Риски лекарственных взаимодействий антибактериальных препаратов, используемых при лечении нозокомиальной пневмонии на фоне коронавирусной инфекции

Введение / Introduction

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), глобальная смертность от коронавирусной инфекции (COVID-19) в период с марта 2020 года по январь 2025 года характеризовалась несколькими выраженными эпидемиологическими пиками:

1. Январь 2021 года — 101 000 летальных исходов;
2. Апрель 2021 года — 96 000 летальных исходов;
3. Август 2021 года — 71 000 летальных исходов;
4. Февраль 2022 года — 76 000 летальных исходов;
5. Февраль 2023 года — 70 000 летальных исходов.

В последующий период наблюдается устойчивая тенденция к снижению смертности (по состоянию на январь 2025 года — 158 случаев), однако спорадические случаи заболевания и летальные исходы регистрируются до настоящего времени [1].

Пациенты с тяжёлым течением COVID-19 часто госпитализируются с признаками вирусной пневмонии. Однако на фоне длительной госпитализации, необходимости применения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), наличия сопутствующих заболеваний, возрастных факторов и других отягощающих состояний у них нередко развивается нозокомиальная пневмония (НП). Данное осложнение имеет ряд ключевых особенностей: манифестирует спустя 48 часов и более после госпитализации, ассоциирована с полирезистентными штаммами микроорганизмов, характеризуется высоким риском летальности [2][3].

Типичный летальный случай COVID-19 с сопутствующей НП чаще всего соответствует профилю человека пожилого возраста с мультиморбидным статусом (артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность и др.) [4]. Указанная категория пациентов, как правило, получает политерапию (в среднем ≥5 препаратов), что соответствует критериям полипрагмазии [5]. Это явление представляет собой значимую проблему современного здравоохранения, которая обусловлена демографическим старением населения, ростом распространённости мультиморбидности, неоправданным применением витаминно-минеральных комплексов и биологически активных добавок и т. д. [6][7].

В свою очередь полипрагмазия повышает риск лекарственных взаимодействий (ЛВ), которые могут модулировать эффективность терапии (снижение или усиление) и/или увеличивать частоту и тяжесть нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [8].

Таким образом, пациенты с COVID-19 и нозокомиальной пневмонией в большинстве случаев представляют собой пожилых лиц с множественными коморбидными состояниями, получающие политерапию, включающую антибактериальные препараты. Это создаёт предпосылки для развития лекарственных взаимодействий, что требует особого внимания при разработке тактики лечения.

Цель исследования / Objective

Провести ретроспективный фармакотерапевтический анализ лекарственной терапии у пожилого пациента с COVID-19 и НП с целью:

1. количественной и качественной оценки назначаемых лекарственных средств (ЛС);
2. выявления потенциально значимых ЛВ с акцентом на антибактериальные препараты;
3. оценки клинических рисков, связанных с выявленными ЛВ, на основании международных систем классификации.

Материалы и методы / Materials and methods

Ретроспективный анализ медицинской документации (истории болезни) пациента с применением методов клинической фармакологии и доказательной медицины.

Для выявления и ранжирования ЛВ использовались две авторитетные базы данных:

1. Drugs.com — международная система, классифицирующая ЛВ по степени клинической значимости:

• Major (критически значимые) — комбинации ЛС с высоким риском тяжёлых НЛР, требующие избегания или строгого мониторинга.
• Moderate(умеренно значимые) — взаимодействия, требующие коррекции доз или дополнительного контроля.
• Minor(минимально значимые) — комбинации с низкой клинической релевантностью [9][10].

2. MedBaseGeotar — российская база данных (в стадии бета-тестирования), содержащая >200 000 пар ЛВ и разработанная на основе официальных инструкций и зарубежных клинических рекомендаций.

Ранжирование ЛВ проводится по аналогичной трёхуровневой системе:

• существенные (аналогичноMajor);
• умеренные(Moderate);
• минимальные(Minor) [11].

В исследовании рассматривались только клинически значимые ЛВ (Major / существенные), касающиеся антибактериальных препаратов, и обладающие высокой степенью достоверности, доказанным влиянием на эффективность и безопасность терапии и потенциально тяжёлыми последствиями для пациента. Учитывались только ЛВ с участием антибактериальных препаратов, принимаемые в один промежуток времени.

Результаты / Results

Проведён ретроспективный анализ медицинской документации пациентки М., 81 года, госпитализированной в ММКЦ «Коммунарка» с диагнозом COVID-19, осложнённого НП (возбудитель — Klebsiella pneumoniae). В анамнезе отмечались многочисленные коморбидные состояния: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, кардиосклероз, гипотиреоз, ожирение и полиостеоартроз. Период госпитализации составил с конца сентября по конец ноября 2021 года (летальный исход).

Фармакотерапевтический анализ выявил назначение 30 ЛС для лечения основного и сопутствующих заболеваний, включая:

• антикоагулянты (эноксапарин натрия, ривароксабан);
• глюкокортикоиды (дексаметазон);
• антигипертензивные средства (лозартан, индапамид);
• противовирусные препараты (фавипиравир, ремдесивир);
• антибактериальные средства (меропенем, полимиксин В, линезолид, цефтазидим + авибактам, азтреонам, колистиметат натрия, ванкомицин, фосфомицин);
• симптоматическую терапию

Следует отметить, что при анализе лекарственных взаимодействий (ЛВ) каждый компонент комбинированных препаратов учитывался отдельно (общее количество анализируемых ЛС — 36).

Международная система Drugs.com не выявила клинически значимых ЛВ среди антибактериальных препаратов. Ограничением метода явилось отсутствие в базе данных информации по некоторым ЛС (амброксол, яблочная кислота, левилимаб, фавипиравир).

Отечественная система MedBaseGeotar обнаружила три существенных ЛВ (см. таблицу).

Обсуждение / Discussion

Несмотря на выявленные потенциально опасные комбинации ЛС, клинические проявления НЛР были зафиксированы не для всех ЛВ:

1. Лабораторные исследования не подтвердили наличие токсинов Clostridiumdifficile.
2. Оценка возможного серотонинового синдрома была затруднена в связи с тяжестью состояния пациентки.
3. В ходе исследования установлено, что комбинированное применение полимиксина В и меропенема ассоциировано с повышением сывороточного уровня креатинина выше физиологических референсных значений уже в первые дни терапии. Полученные данные позволяют предположить синергидное усиление нефротоксичности, обусловленное межлекарственным взаимодействием указанных антимикробных агентов.

Выводы / Conclusion

Несмотря на выраженную полипрагмазию (36 ЛС), количество выявленных клинически значимых ЛВ оказалось относительно небольшим (3 случая).

Сравнительный анализ систем выявления ЛВ показал, что международная база Drugs.com не предоставила релевантных результатов для данного клинического случая, в то время как отечественная система MedBaseGeotar продемонстрировала более высокую информативность.

Потенциальные НЛР ЛВ не всегда проявляются клинически, однако при наличии потенциально опасных комбинаций ЛС требует дальнейшего изучения на расширенной выборке пациентов с COVID-19 и нозокомиальной пневмонией.

Полученные результаты подчеркивают необходимость тщательного мониторинга пациентов с полипрагмазией, использования нескольких систем для выявления ЛВ, а также дальнейшего совершенствования отечественных баз данных лекарственных взаимодействий.

Перспективы исследования включают расширение выборки для оценки частоты клинических проявлений потенциальных лекарственных взаимодействий у пациентов с COVID-19 и НП.