Профиль безопасности фторхинолонов в реальной клинической практике: ретроспективный анализ российской базы данных спонтанных сообщений

Введение / Introduction

Исследование безопасности применения антибактериальных препаратов (АБП) в реальной клинической практике остаётся актуальной задачей. Фторхинолоны, обладающие оригинальным механизмом действия, широким спектром антибактериальной активности, благоприятными фармакокинетическими свойствами, относятся к числу наиболее часто назначаемых антибиотиков при инфекциях различной локализации как в мире, так и в Российской Федерации, при этом лидирующие позиции по продажам занимают ципрофлоксацин и левофлоксацин [1–3]. Следует отметить, что, по данным ряда исследований, частота развития нежелательных реакций (НР) при использовании фторхинолонов была выше, чем при применении других групп антибиотиков в тех же условиях [4][5], что требует сегодня более тщательной оценки соотношения польза-риск при назначении фторхинолонов [6].

На начальных этапах клинического применения фторхинолонов безусловным их преимуществом являлась хорошая переносимость. Основная проблема в тот период заключалась в неблагоприятном влиянии фторхинолонов на хрящевую ткань в опорных суставах (установлено в токсикологических исследованиях на неполовозрелых особях некоторых видов животных [7]), что, как считалось, может приводить к развитию артропатий и задержке роста у детей, в связи с чем назначение фторхинолонов было и до настоящего времени остаётся противопоказанным в педиатрической популяции (исключением является ципрофлоксацин по определённым показаниям) и у беременных женщин. Однако, начиная с 2002 года, было выявлено много новых аспектов профиля безопасности препаратов этой группы: разрыв сухожилий (особенно ахиллова сухожилия у пожилых), гепатотоксичность, удлинение интервала QT (сопровождающееся тяжёлыми аритмиями), развитие периферической нейропатии, психических расстройств (депрессии, галлюцинаций, психомоторного возбуждения/ажитации и др.) дисгликемии (гипергликемии, гипогликемии с переходом в гипогликемическую кому), аневризмы и расслоения аорты, отслоения сетчатки [8–14]. Особое беспокойство у экспертов вызывает возможность одновременного развития у одного пациента нескольких необратимых серьёзных нежелательных реакций, которые могут затрагивать сухожилия, мышцы, суставы, периферическую и центральную нервные системы — так называемого синдрома «инвалидизации, ассоциирующейся с применением фторхинолонов» (Fluoroquinolone-Associated Disability; FQAD) [15].

Учитывая важное клиническое значение фторхинолонов в лечении инфекционных заболеваний [16][17], необходимы тщательное мониторирование их безопасности и оценка рисков при применении АБП этой группы в реальной медицинской практике для обеспечения их рационального использования. В настоящее время в пострегистрационном периоде все системы фармаконадзора в мире для изучения безопасности лекарственных препаратов (ЛП) широко используют метод спонтанных сообщений [18][19].

Цель / Objective

Изучить структуру нежелательных реакций, ассоциированных с применением фторхинолонов, на основе ретроспективного анализа национальной базы данных спонтанных сообщений.

Материалы и методы / Materials and Methods

Проведён ретроспективный анализ спонтанных сообщений (СС), поступивших в российскую базу данных о НР: подсистему «Фармаконадзор 2.0» Автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора в период с 01.04.2019 по 28.02.2023 гг.

Критерии включения в исследование: СС, по информации которых НР произошли на территории РФ, в качестве подозреваемого лекарственного препарата указывался антибиотик из группы фторхинолонов (идентификация проводилась по международному непатентованному наименованию — МНН) и была установлена высокая (определённая, вероятная или возможная) причинно-следственная связь «НР-ЛП». Исключали дубликаты и невалидные СС. Валидность СС определяли в соответствии с п. 407 раздела VII Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС [20].

Оценка степени достоверности причинно-следственной связи «НР — ЛП» проводилась с использованием шкалы Наранжо [21].

Анализ информации СС проводили по следующим параметрам: субъект Российской Федерации, из которого поступило СС; гендерные характеристики пациентов; возрастные категории пациентов; этап оказания медицинской помощи (стационарный, амбулаторный, самолечение); серьёзность НР (если указывалось несколько критериев серьёзности в одном случае, то выбирался более серьёзный); исход НР. Следует отметить, что изучались данные как первичных СС, так и при наличии повторных СС, однако последние не учитывались в статистическом анализе.

НР кодировались репортёрами, мы использовали предпочтительные термины и распределяли НР по системно-органным классам согласно Международному медицинскому регуляторному словарю в сфере обращения ЛП (Medical Dictionary Regulatory Activities; MedDRA). Русскоязычная версия MedDRA используется в обновлённой российской базе «Фармаконадзор 2.0» с апреля 2019 года.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2019. Описательная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей; качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) величинами. Методы статистического анализа не использовали для определения достоверности различий полученных результатов, так как метод СС не позволяет оценить величину генеральной совокупности.

Результаты / Results

Общая характеристика спонтанных сообщений о нежелательных реакциях при применении фторхинолонов

Всего за изучаемый период с 01 апреля 2019 года по 28 февраля 2023 года (4 года 11 месяцев) в исследование с учётом критерием включения/невключения вошло 1890 первичных СС, также учитывалась информация в 98 повторных СС. В 950 СС (50,3 % от общего количества первичных СС) в качестве подозреваемого препарата указывался левофлоксацин, в 633 СС (33,5 %) — ципрофлоксацин, в 205 СС (10,8 %) — моксифлоксацин и в 102 СС (5,4 %) — другие/«остальные» фторхинолоны (спарфлоксацин — 52 СС, норфлоксацин — 26 СС, офлоксацин — 22 С и пефлоксацин — 2 СС).

СС о НР получены из 64 субъектов РФ, при этом 64,6 % извещений (n=1221) поступило из 10 регионов: Москва 16,2 % (n=307), Алтайский край 10,7 % (n=202), Амурская область 7,8 % (n=147), Свердловская область 6,1 % (n=116), Воронежская область 5,4 % (n=102), Астраханская область 4,8 % (n=90), Красноярский край 4,4 % (n=83), Оренбургская область 3,5 % (n=67), Забайкальский край 2,9 % (n=55), Республика Саха (Якутия) 2,8 % (n=52). Данные регионы являются в течение многих лет лидерами по количеству репортируемых СС, что свидетельствует о хорошей организации в них службы фармаконадзора.

Распределение СС о НР при применении фторхинолонов в зависимости от пола и по возрастным группам представлены в таблицах 1 и 2 соответственно.

В 57,7 % СС указывался женский пол (преобладал во всех группах), в 42,1 % СС — мужской.

Больше всего СС о НР (40,8 %) при применении фторхинолонов приходилось на молодой возраст; на средний и пожилой — 22,1 и 24,2 % СС, соответственно; возраст пациентов ≥75 лет указывался в 7,7 % СС. Следует отметить, что в 75 случаях (4,0 %) НР развились при назначении фторхинолонов детям, при этом специфические показания для данной группы АБП в педиатрической популяции имеются в инструкции по медицинскому применению (ИМП) только ципрофлоксацина.

Доля СС о развитии НР на стационарном этапе оказания медицинской помощи, составила 83,5 % (n=1577), на амбулаторном — 13,0 % (n=246), при самолечении — 2,9 % (n=55), в 12 случаях информация об этапе оказания медицинской помощи в СС отсутствовала (0,6 %).

Распределение СС по исходам НР для отдельных представителей фторхинолонов представлено в таблице 3.

Большинство случаев, представленных в 1890 СС о НР на фторхинолоны, закончилось выздоровлением пациентов (n=950, 50,3 %) или улучшением состояния (n=708, 37,4 %). Выздоровление с последствиями отмечено в 0,7 % случаев (n=14), отсутствие изменения состояния — в 5,9 % (n=111), в 5,4 % — исход был неизвестен (n=102); в 5 случаях (0,3 %) был зафиксирован летальный исход.

Доля СС с серьёзными НР в общей группе фторхинолонов составила 75,5 % (n=1426), для препаратов левофлоксацина — 76,1 % (n=723), для препаратов ципрофлоксацина — 70,6 % (n=447), для моксифлоксацина — 80,2 % (n=168), а в группе «остальные» фторхинолоны — 86,3 % (n=88).

Распределение СС по критериям серьёзности НР для отдельных представителей фторхинолонов представлено в таблице 4.

Наиболее часто в качестве критерия серьёзности НР при применении фторхинолонов репортёры указывали «клинически значимое событие» (n=1015, 71,2 %), реже — «госпитализацию и/или её продление» (n=303, 21,2 %) и «угрозу жизни» (n=103, 7,2 %); развитие НР привело к летальному исходу, как отмечено ранее, в 5 случаях (критерий — «смерть», 0,4 %). Общая тенденция распределения СС по критериям серьёзности НР сохранялась и для отдельных представителей фторхинолонов. Следует отметить, что только в 12 СС из 103 с критерием серьёзности «угроза жизни» репортёр дополнительно указывал второй критерий — «госпитализацию и/или продление», все случаи касались применения левофлоксацина.

В 5 извещениях (0,4 % от общего количества) НР были указаны как причина смерти пациентов. Применение ципрофлоксацина при COVID-19 привело к развитию анафилактического шока с летальным исходом. В 1 случае назначение левофлоксацина пациентке с лимфомой привело к удлинению интервала QT и развитию фатальных желудочковых нарушений ритма. 2 случая смерти были связаны с моксифлоксацином: в одном случае к летальному исходу привело развитие псевдомембранозного колита, в другом — неэффективность препарата и резистентность возбудителя. При лечении диссеминированного туберкулёза спарфлоксацином наступила смерть пациента от развития острой печёночной недостаточности с печёночной энцефалопатией.

Структура нежелательных реакций при применении фторхинолонов

В одном извещении могла содержаться информация о развитии сразу нескольких НР, поэтому количество проанализированных НР было больше, чем СС. В 950 СС препаратов левофлоксацина содержалось 1367 НР, в 633 СС препаратов ципрофлоксацина — 973 НР, в 205 СС группы моксифлоксацина — 316 НР и в 102 СС препаратов «остальные» фторхинолоны — 135. Общее количество НР составило 2791.

На первом этапе мы распределили все НР по системно-органным классам (System Organ Class; SOC) согласно MedDRA, результаты представлены в таблице 5. Из 27 системно-органных классов репортированные при применении фторхинолонов НР отнесены к 21. Отсутствовали НР, связанные с развитием новообразований, с беременностью и послеродовым периодом, врождёнными и генетическими нарушениями, нарушениями со стороны репродуктивной системы и молочных желёз, хирургическими и медицинскими процедурами, социальными обстоятельствами. По 2 НР отнесены к эндокринным нарушениям и проблемам с продуктом (объединены в подгруппу «другие»). Наиболее часто в общей группе фторхинолонов сообщалось о НР следующих системно-органных классов: нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки (n=1235, 44,3 %), желудочно-кишечные нарушения (n=341, 12,2 %), общие нарушения и реакции в месте введения (n=279, 10,0 %), нарушения со стороны лабораторных и инструментальных данных (n=168, 6,0 %), нарушения со стороны дыхательной системы (n=114, 4,1%), нарушения со стороны нервной системы (n=106, 3,9 %) и нарушения со стороны иммунной системы (n=99, 3,6 %). В целом доля НР этих 7 SOC составила 84,1 % с вариацией значений в подгруппах от 78,2 % у моксифлоксацина до 91,9 % у ципрофлоксацина. При этом для отдельных фторхинолонов вышеописанные классы НР превалировали в разной степени (см. табл. 5); стоит отметить более высокую долю репортируемых нарушений со стороны нервной системы для моксифлоксацина и «остальных» фторхинолонов и небольшое количество случаев лабораторных и инструментальных отклонений для ципрофлоксацина.

Далее в таблице 6 мы представили основные НР выделенных 7 SOC. Указанные НР являются наиболее частыми и известными побочными эффектами фторхинолонов, описаны в их ИМП. С нашей точки зрения, в данном случае следует обратить особое внимание на такие НР как повышение трансаминаз являющееся одним из проявлений гепатотоксичности фторхинолонов, удлинение интервала QT, развитие псевдомембранозного колита и анафилактического шока, анафилактических/анафилактоидных реакций.

Наиболее частым нарушением со стороны лабораторных и инструментальных данных было повышение печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ по раздельности и одновременно; 62,5 %, n=105). Случаи таких отклонений мы дополнили НР, относящимися к классу нарушений со стороны печени. Для левофлоксацина повышение трансаминаз указывалось в 62 случаях, при этом в 2 СС дополнительно отмечена НР — «гепатоцеллюлярное поражение». Ещё в 24-х извещениях сообщалось о нарушениях со стороны печени, таких как: гепатотоксичность, гепатит, токсический гепатит, медикаментозное поражение печени, холестатический гепатит. О повышении трансаминаз при применении ципрофлоксацина было указано в 7 СС (ещё в 11 СС отмечена гепатоксичность, гепатит, медикаментозное поражение печени), при применении моксифлоксацина — в 28 СС (ещё в 7 СС — гепатоксичность, медикаментозное поражение печени), при применении спарфлоксацина — в 8 СС (ещё в 2-х СС — медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, в 1-ом СС — развитие острой печёночной недостаточности и печёночной энцефалопатии, приведших к летальному исходу). Таким образом, в нашем исследовании доля НР, характеризующих гепатотоксичность фторхинолонов, составила 1,8 %, 6,3 %, 11,1 % и 15,9 % для ципрофлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина и спарфлоксацина, соответственно. СС о гепатоксических реакциях при применении норфлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина не было.

Об удлинении интервала QT чаще сообщали при применении левофлоксацина (n=35, при этом в 11 случаях отмечались желудочковые нарушения ритма, включая «желудочковый пируэт» (n=2), в 1 случае желудочковая аритмия привела к летальному исходу у женщины 58 лет с лимфомой), реже — при применении ципрофлоксацина (n=14, в 5 случаях сопровождающееся желудочковой тахикардией) и 1 случай касался спарфлоксацина. Отсутствовали СС об удлинении интервала QT при использовании ципрофлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина.

Одной из наиболее серьёзных НР со стороны желудочнокишечного тракта (ЖКТ), характерных для многих АБП широкого спектра действия при отсутствии эффекта на анаэробные бактерии C. Difficile, является псевдомембранозный колит. За исследуемый период в базу «Фармаконадзор 2.0» поступило 34 сообщения о развитии данной НР при применении фторхинолонов, из них 22 СС — на левофлоксацин, 6 СС — на ципрофлоксацин, 5 СС — на моксифлоксацин и 1 — на офлоксацин. В одном случае при применении моксифлоксацина у женщины 81 года по показанию двусторонняя пневмония развитие псевдомембранозного колита привело к летальному исходу.

Потенциальную угрозу для жизни создают относящиеся к нарушениям со стороны иммунной системы анафилактические шоки, а также анафилактические/анафилактоидные реакции, развитие таких НР нельзя исключать при применении и АБП группы фторхинолонов. В нашем исследовании репортёры указывали анафилактический шок в 30 СС (30,3 % от всех НР данного SOC), в одном из этих случаев при назначении ципрофлоксацина женщине 41 года при COVID-19 развитие анафилактического шока закончилось летальным исходом. Об анафилактических/анафилактоидных реакциях сообщалось в 9 СС (9,1 %).

Другие клинически значимые нежелательные реакции при применении фторхинолонов

Синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН; синоним — синдром Лайелла) — редкие, угрожающие жизни заболевания кожи и слизистых оболочек, причиной развития которых в большинстве случаев является применение ЛП, как правило, у лиц с генетической предрасположенностью. К известным ЛП-триггерами ССД и ТЭН относят АБП, среди которых преобладают бета-лактамы [22]. За изучаемый период в национальную базу поступило 3 СС о развитии ССД: в 1 СС в качестве подозреваемого препарата указывался ципрофлоксацин, в 2-х СС — левофлоксацин; и 3 СС о развитии ТЭН при применении левофлоксацина, ципрофлоксацина и моксифлоксацина (n=1 для каждого АБП). Все случаи закончились выздоровлением.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканей были представлены 75 НР, клинически значимых преобладали артралгии (n=36, 48,0 % от всех НР данного SOC), реже указывались миалгии (n=6, 8,0 %), мышечные спазмы и тендинит/теносиновит (по n=8, 10,7 %), боль в сухожилии (n=4, 5,3 %). В педиатрической популяции сообщалось лишь об 1 случае артралгии при назначении левофлоксацина мальчику 13 лет для лечения туберкулёза. Было 1 сообщение о разрыве сухожилия (без конкретизации) у мужчины 50 лет, принимавшим назначенный врачом левофлоксацин при обострении ХОБЛ.

Психические нарушения представлены всего 11 НР, из них 8 НР развились при применении левофлоксацина (расстройство сна — 3 случая, ажитация, дезориентация, тревога, спутанность сознания, суицидальная попытка — по 1 случаю), 2 НР при применении ципрофлоксацина (суицидальная попытка и плаксивость) и 1 НР при применении моксифлоксацина (галлюцинации).

Мы не обнаружили СС о развитии дисгликемии, аневризмы/расслоения аорты, отслоения сетчатки, а также комплекса НР, которые могли бы указывать на синдром «инвалидизации, ассоциирующейся с применением фторхинолонов».

Обсуждение / Discussions

Наше исследование позволило выделить наиболее часто репортируемые НР при применении фторхинолонов в реальной клинической практике, к которым относятся нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки; желудочно-кишечные нарушения; общие нарушения и реакции в месте введения; нарушения со стороны лабораторных и инструментальных данных; нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения; нарушения со стороны нервной и иммунной системы. Полученные результаты во многом совпадают с данными зарубежных и отечественных работ, особенно полученных с использованием метода СС [8, 23].

Остановимся на наиболее значимых с клинической точки зрения НР при применении фторхинолонов.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. На НР данного класса приходилось наибольшее количество СС как для всей группы АБП фторхинолонов, так и для каждого отдельного представителя. Чаще всего сообщалось о возникновении у пациентов таких НР, как крапивница, зуд, эритема, ангиоотёк, сыпь. Отметим, что СС о возникновении зуда были зарегистрированы для всех исследуемых фторхинолонов, за исключением моксифлоксацина. Согласно ИМП, кожные проявления, связанные с применением фторхинолонов, встречаются нечасто, но они могут включать широкий спектр клинических проявлений, начиная от лёгкой эритемы до тяжёлых лекарственных токсикодермий таких, как буллёзные высыпания, развитие ССД и ТЭН. Наиболее хорошо изучены механизмы фотосенсибилизации и фототоксичности, ассоциированные с применением фторхинолонов [12]. Фторхинолоны специфически взаимодействуют с меланином, вызывая потерю жизнеспособности меланоцитов, и нарушают меланогенез путём снижения активности тирозиназы [24]. Степень фототоксичности фторхинолонов различается и зависит от особенности молекулярной структуры отдельных представителей. Препараты с дополнительным галогеном в качестве заместителя в положении 8 (например, спарфлоксацин) демонстрируют высокий риск, а препараты с метокси-заместителем в положении 8, такие как моксифлоксацин, проявляют очень низкую фототоксичность в терапевтических условиях [12]. По данным нашего исследования о развитии фототоксичности сообщалось в 1 СС на левофлоксацин и 5 СС на спарфлоксацин.

Желудочно-кишечные нарушения. Распространёнными НР при применении фторхинолонов в рамках нашего исследования, являлись нарушения со стороны ЖКТ. По данным ряда авторов [8][12] желудочно-кишечные симптомы, включая диспепсию, тошноту, рвоту или диарею, являются наиболее частыми побочными реакциями фторхинолонов (встречаются примерно у 20 % пациентов). Следует отметить, что тошнота и рвота также могут быть следствием токсического действия фторхинолонов на участок в области IV желудочка мозга — Area postrema. Area postrema не окружена гематоэнцефалическим барьером и поэтому чувствительна к потенциально нейротоксичным соединениям, таким как фторхинолоны; в качестве защитного механизма может развиваться тошнота и рвота [12]. В 34 случаях репортёрами сообщалось о развитии жизнеугрожающего осложнения со стороны органов ЖКТ — псевдомембранозного колита, в 1 случае приведшего к летальному исходу.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Из всех проанализированных нами СС при применении фторхинолонов среди НР, относящихся к данному системно-органному классу, были выделены следующие: эритема, зуд или боль в месте введения, астения. Также репортёрами сообщалось о случаях неэффективности при применении фторхинолонов, причём случаев неэффективности при использовании моксифлоксацина было больше, чем при использовании левофлоксацина и ципрофлоксацина. Среди «остальных» фторхинолонов было зарегистрировано 1 СС о неэффективности норфлоксацина.

Нарушения со стороны лабораторных и инструментальных данных. Чаще всего репортёрами сообщалось о возникновении у пациентов таких НР как удлинение интервала QT на ЭКГ, а также повышение уровня печёночных ферментов: трансаминаз в целом (АЛТ и АСТ) и по отдельности.

Примечательно, что доля НР, ассоциированных с повышением уровня печёночных ферментов: трансаминаз в целом (АЛТ и АСТ) и по отдельности в рамках данного SOC выше, чем для других НР этого класса. По данным Barberán J, et al. [8] из всех фторхинолонов наиболее гепатотоксичным является ципрофлоксацин. В других исследованиях повышенный гепатотоксический риск был выявлен у моксифлоксацина и левофлоксацина [12]. Патофизиология гепатотоксичности фторхинолонов изучена недостаточно. У пациентов, получающих молекулы ЛП, генерирующие реактивные промежуточные соединения (темафлоксацин и тровафлоксацин), наблюдается более высокий уровень поражения печени, и этот механизм может быть значим и для других фторхинолонов. Гепатотоксичность при воздействии фторхинолонов также может быть реакцией гиперчувствительности, поскольку были описаны частые иммунологические проявления и повышенное повреждение при повторном воздействии. Однако вполне вероятно, что токсичность для печени, связанная с фторхинолонами, носит преимущественно идиосинкразический (независимый от дозы и непредсказуемый) характер [25][26].

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей при применении фторхинолонов чаще ассоциируются с повреждениями печени, сопровождающимися только повышением уровня трансаминаз, при этом серьёзные повреждения печени наблюдаются очень редко [8][12]. По данным некоторых исследований у пациентов, подвергшихся воздействию фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина), вероятность развития гепатотоксичности была на 20 % выше, чем у лиц, не подвергавшихся воздействию этих препаратов [26].

В нашей работе СС об удлинение интервала QT на ЭКГ были зарегистрированы для всех исследуемых фторхинолонов, за исключением ципрофлоксацина. Обзор современных научных исследований показал, что существует причинно-следственная связь между применением фторхинолонов и повышенным риском аритмий и сердечно-сосудистой смертности, однако данные о таком риске для отдельных представителей противоречивы. Некоторые исследования показывают, что риск аритмий, связанный с удлинением интервала QT, выше при использовании моксифлоксацина, чем при использовании левофлоксацина и ципрофлоксацина [8][9]. В исследовании других авторов установили, что пируэтная тахикардия развивается в 29 % случаев при введении моксифлоксацина и ципрофлоксацина и в 41 % случаев при применении левофлоксацина [27]. Работа Синопальникова А. И. [28] также подтверждает относительную безопасность моксифлоксацина в рамках развития кардиоваскулярных НР, прежде всего пируэтной тахикардии. По-видимому, в настоящее время нельзя определить самый безопасный фторхинолон с точки зрения риска развития пируэтной тахикардии, что требует проведения более детальных исследований в этой области.

Нарушения со стороны нервной системы. Применение фторхинолонов по сравнению с другими АБП ассоциировано с повышенным риском развития НР, связанных с поражением центральной и периферической нервной системой. По данным Barberán J, et al. [8] нарушения со стороны нервной системы занимают второе место по частоте развития после желудочно-кишечных нарушений Установлено, что респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) имеют повышенную вероятность развития неврологических и психиатрических НР по сравнению с фторхинолонами первого поколения (офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин) [8][29]. Наиболее распространёнными НР со стороны ЦНС являются тревога, беспокойство, нервозность, эйфория, головокружение, их частота составляет до 2 %; а более тяжёлые формы НР, такие как судороги или серьёзные психические расстройства, встречаются редко [12]. По данным нашего исследования чаще всего сообщалось о возникновении у пациентов таких НР, как головокружение, головная боль, потеря сознания, причём СС о развитии синкопе отсутствовали при применении моксифлоксацина.

В настоящее время установлена связь фторхинолонов с развитием таких НР как дисгликемия, аневризма/расслоение аорты, отслоение сетчатки, а также комплекса НР, которые могли бы указывать на синдром «инвалидизации, ассоциирующейся с применением фторхинолонов». За изучаемый период в российскую базу данных СС извещений о таких НР не поступало, что может свидетельствовать о недостаточной осведомлённости специалистов практического здравоохранения о современных аспектах безопасности при применении фторхинолонов.

Заключение / Conclusions

Ретроспективный анализ спонтанных сообщений, поступивших в базу данных «Фармаконадзор 2.0» АИС Росздравнадзора в период с 01.04.2019 по 28.02.2023 гг., позволил выделить наиболее часто репортируемые НР при применении фторхинолонов в реальной клинической практике (сообщения получены из 64 субъектов РФ). Данный анализ показал, что при назначении фторхинолонов чаще всего сообщались НР со стороны кожи и подкожной клетчатки; желудочно-кишечные нарушения; общие нарушения и реакции в месте введения; нарушения со стороны лабораторных и инструментальных данных; нарушения со стороны дыхательной, нервной и иммунной систем. В целом, зарегистрированные НР соответствовали общему спектру НР, характерных для отдельных представителей фторхинолонов, и были отражены в их ИМП.

75,5 % поступивших сообщений содержали информацию о серьёзных НР, более 80 % НР развились на стационарном этапе оказания медицинской помощи, в 2,9 % случаев выявлено самолечение.

Больше всего сообщений о НР (40,8 %) при применении фторхинолонов приходилось на молодой возраст; возраст пациентов ≥75 лет указывался в 7,7 % сообщениях; в 75 случаях (4,0 %) фторхинолоны назначались детям до 18 лет. В дальнейшем мы планируем провести дополнительный анализ НР в разных возрастных группах, с акцентом на педиатрическую и старческую популяции.

Первоочередная задача рационального использования фторхинолонов, по нашему мнению, заключается в разработке комплекса мер по повышению общего уровня знаний врачей практического здравоохранения о всём спектре НР, ассоциируемых сегодня с этой группой. Решение данной задачи позволит в целом повысить безопасность антибактериальной терапии, замедлить появление новых антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Практикующим врачам, а также врачам — клиническим фармакологам необходимо на ранних этапах выявлять не только распространённые НР, связанных с применением фторхинолонов, но и более редкие, такие как дисгликемия, аневризма аорты и расслоение аорты, отслоение сетчатки, и своевременно направлять информацию в Росздравнадзор.

Для предотвращения развития большинства НР необходимо при выборе конкретного препарата из группы фторхинолонов руководствоваться информацией в официальной ИМП и в утверждённых Минздравом России клинических рекомендациях по соответствующим нозологиям, тщательно оценивать соотношение польза-риск и соблюдать принцип разделения АБП на препараты первого выбора, альтернативные и резервные.