Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма»

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14

Полный текст:

Аннотация

До получения клинических исследований эффективности и безопасности рутинное применение барицитиниба у пациентов с COVID-19 не может быть рекомендовано.

Для цитирования:


Отделенов В.А., Цветов В.М., Сычёв Д.А. Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма». Качественная клиническая практика. 2020;(4S):11-14. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14

For citation:


Otdelenov V.A., Tsvetov V.M., Sychev D.A. Possibility to use barycytinib in patients with COVID-19, including for treatment of «cytokine storm». Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):11-14. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14

Введение

Барицитиниб (торговое наименование Олумиант) — селективный иммунодепрессант, обратимый ингибитор Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2) [1]. Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортёры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.

Показание к медицинскому применению барицитиниба, согласно инструкции по медицинскому применению: лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжёлой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

С учётом влияния барицитиниба на иммунный ответ путём нарушения трансдукции внутриклеточных сигналов от клеточных рецепторов ряда цитокинов (ИЛ-6) и факторов роста обсуждается предположительная эффективность барицитиниба при «цитокиновом шторме», наблюдающемся при тяжёлом течении COVID-19.

Цитокиновый шторм — каскадное неконтролируемое увеличение уровня цитокинов в крови, которое может привести к избыточному иммунному ответу, повреждению органов и тканей [2]. Установлено, что при COVID-19 также происходит лимфогистиоцитолиз, что ведёт к цитокиному шторму, впоследствии — к полиорганной недостаточности [3]. В 50 % случаев при этом развивается острый респираторный дистресс-синдром [3].

Анализ клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

Согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6 (08.04.2020 г.), в качестве патогенетического лечения при среднетяжёлых формах пневмоний с целью подавления гипервоспаления и развития серьёзных поражений лёгких и других органов, обусловленных COVID-19, можно рассматривать назначение таблетированного препарата барицитиниб (относится к группе ингибиторов янус-киназ) в качестве дополнительной терапии (рекомендуемая доза: 4 мг один раз в сутки в течение 7—14 дней). Барицитиниб включён в схемы лечения среднетяжёлых форм COVID-19 (пневмония без дыхательной недостаточности) у пациентов старше 60 лет или пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями:

  • Схема 1: Гидроксихлорохин + азитромицин +/- барицитиниб;
  • Схема 2: Мефлохин + азитромицин +/- барицитиниб;
  • Схема 3: Лопинавир/ритонавир + рекомбинантный интерферон бета-1b +/- барицитиниб.

Барицитиниб не упоминается в протоколе лечения пациентов с COVID-19, представленном Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтонского университета [16].

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19 Yale New Haven Health System [17] барицитиниб включён в список лекарственных препаратов, не рекомендованных в качестве терапии первой линии для лечения COVID-19 (но может быть рассмотрен в некоторых клинических случаях после обсуждения с клиническими фармакологами и специалистами по лечению инфекционных заболеваний). Кроме того, отмечается риск развития тяжёлых инфекций на фоне применения барицитиниба.

Анализ завершённых и запланированных клинических исследований

В настоящий момент на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано 5 клинических исследований барицитиниба при лечении COVID-19 [4]: 1 завершено (NCT04358614), 4 запланировано (NCT04340232, NCT04320277, NCT04346147, NCT04362943).

В завершённом исследовании NCT04358614 [5] изучалось применение барицитиниба совместно со стандартной терапией. Исследование не рандомизированное, последовательное. Исследователи оценивали безопасность терапии барицитинибом в сочетании с лопинавиром—ритонавиром при вирусной пневмонии среднетяжёлого течения у пациентов с COVID-19. В исследование включено 12 человек, которым назначался барицитиниб. В контрольную группу включены 12 пациентов с COVID-19, пневмонией среднетяжёлого течения, получавшие стандартную терапию (лопинавир+ритонавир 250 мг 2 раза в день в сочетании с гидроксихлорохином 400 мг/день перорально в течение 2 нед.) и госпитализированные в период непосредственно до первого пациента, которому назначался барицитиниб. Барицитиниб применялся в дозе 4 мг/день. Лечение барицитинибом хорошо переносилось, без серьёзных побочных эффектов. Лихорадка, показатели SpO2, PaO2/ FiO2, СРБ и результаты шкалы MEWS значительно улучшились в группе, получавшей барицитиниб, по сравнению с контрольной группой (p<0,05 во всех сравнениях). Перевод в ОРИТ наблюдался у 33 % (4/12) контрольных пациентов и ни у одного из пациентов, получавших барицитиниб (р=0,093). На 2-й неделе лечения были выписаны 58 % (7/12) пациентов, получавших барицитиниб и только 8 % (1/12) контрольной группы (р=0,027). Основными ограничениями данного пилотного исследования было отсутствие ослепления, отсутствие рандомизации и малое количество включённых в исследование пациентов — требуется проведение дополнительных исследований для оценки эффективности барицитиниба у пациентов с COVID-19.

В запланированном исследовании NCT04340232 планируется оценить эффективность и безопасность применения барицитиниба в дозе 2 мг 1 раз в день в течение 14 дней у 80 пациентов с COVID-19 [6].

Исследование Covid-19HUF (NCT04346147) запланировано с целью оценки эффективности 3 схем лечения пневмонии при COVID-19:

1) гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день перорально + лопинавир/ритонавир (200/50 мг 2 раза в день перорально);

2) гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день перорально + иматиниб 400 мг ежедневно перорально;

3) гидроксихлорохин 200 мг 2 раза в день перорально + барицитиниб 4 мг ежедневно перорально [7].

В исследовании BARI-COVID (NCT04320277) [8] планируется оценить эффективность применения барицитиниба 4 мг в день перорально в сочетании с противовирусной терапией лопинавиром/ритонавиром у пациентов с лёгким и среднетяжёлым течением COVID-19. Эффективность планируется оценить по доле пациентов, которые потребуют перевода в ОРИТ в процессе лечения.

В ходе ретроспективного клинико-эпидемиологического исследования COVID-AGE (NCT04362943), проводимого на пожилых пациентах старше 70 лет, госпитализированных в больницу Perpetuo Socorro (Альбасете, Испания) с 09.03.2020 по 20.04.2020 планируется провести анализ клинико-эпидемиологических характеристик пациентов с COVID-19, получавших лечение барицитинибом или анакинрой с оценкой их эффективности [9].

По данным сайта регистрации клинических исследований в Европейском Союзе (https://www.clinicaltrialsregister.eu), запланировано 3 исследования барицитиниба у пациентов с COVID-19.

В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования 2020- 001367-88 [10] планируется оценить эффективность и безопасность применения плазмы реконвалесцентов (анти-SARS-CoV-2), гидроксихлорохина, сарилумаба и барицитиниба по сравнению с плацебо в сочетании со стандартом медицинской помощи для лечения пациентов с COVID-19 с пневмонией средней и тяжёлой степени тяжести. Комбинированная конечная точка данного исследования: смертность от всех причин или необходимость инвазивной искусственной вентиляции лёгких, зарегистрированные в течение 28 дней. Исследуемые дозы барицитиниба: 4 и 2 мг в день перорально.

Исследование 2020-001321-31 соответствует ранее вышеописанному NCT04346147.

Когортное рандомизированное контролируемое исследование 2020-001246-18 запланировано с целью выявления иммуномодулирующих препаратов, обладающих наилучшим соотношением польза/риск у пациентов с COVID-19 [11]. В исследование включены следующие лекарственные препараты: сарилумаб (200 мг подкожно), тоцилизумаб (400 мг в/в), анакинра (100 мг / 0,67 мл в/в), гидроксихлорохин (200 мг перорально), азитромицин (250 мг перорально), экулизумаб (300 мг в/в), барицитиниб (2 мг перорально), секукинумаб (150 мг), бевацизумаб (дозировка 25 мг/мл, применяемая доза не сообщается).

Анализ других публикаций

Stebbing J и соавт. [13] рассмотрели зарегистрированные лекарственные препараты с позиций потенциального применения при COVID-19 и ингибирования клатрин-зависимого эндоцитоза и тем самым ингибирования вирусного инфицирования клеток, прогнозируемого искусственным интеллектом in silico. Мишенями для препаратов являются члены семейства нечувствительных киназ (NAK), включая AAK1 и GAK, ингибирование которых, как было показано, снижает вирусную инфекцию in vitro [14][15]. Барицитиниб был идентифицирован как ингибитор NAK с особенно высоким сродством к AAK1, основному регулятору клатрин-зависимого эндоцитоза. Авторы предположили, что этот препарат может быть полезен для противодействия инфекциям SARS-CoV-2, при условии проведения соответствующих клинических испытаний. Далее авторы выделили и сравнили 3 препарата: барицитиниб, руксолитиниб и федратиниб. После сравнения, авторы заключают, что, хотя три кандидата имеют сходные потенции ингибитора JAK (Янус-киназы), высокое сродство к AAK1 позволяет предположить, что барицитиниб является лучшим в группе, особенно с учётом его перорального приёма один раз в день и приемлемого профиля безопасности.

Заключение

  1. До получения клинических исследований эффективности и безопасности рутинное применение барицитиниба у пациентов с COVID-19 не может быть рекомендовано.
  2. Применение барицитиниба может рассматриваться в качестве дополнительной терапии при среднетяжёлых формах пневмоний у пациентов старше 60 лет или пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями с целью подавления гипервоспаления и развития серьёзных поражений лёгких и других органов, обусловленных COVID-19. Режим дозирования барицитиниба: 4 мг один раз в сутки внутрь в течение 7—14 дней (согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19, версия 6 от 08.04.2020).

Материал подготовлен: 01.05.2020 г.

Список литературы

1. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению Олумианта. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6e78e3ed51b3-415a-a79c-3b06b503555f&t= (дата обращения: 01.05.2020)

2. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):517-528. doi:10.1007/s00281-017-0639-8

3. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):10331034. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0

4. URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Baricitinib+COVID19&term=&cntry=&state=&city=&dist= (дата обращения: 01.05.2020)

5. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect. 2020 Apr 22. pii: S0163- 4453(20)30228-0. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.04.017

6. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04340232 (дата обращения: 01.05.2020)

7. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346147 (дата обращения: 01.05.2020)

8. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320277 (дата обращения: 01.05.2020)

9. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362943 (дата обращения: 01.05.2020)

10. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020001367-88/DK (дата обращения: 01.05.2020)

11. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020001246-18/FR (дата обращения: 01.05.2020)

12. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (08.04.2020). URL: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf (дата обращения: 01.05.2020)

13. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D, Richardson P. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):400-402. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30132-8

14. Pu SY, Xiao F, Schor S, et al. Feasibility and biological rationale of repurposing sunitinib and erlotinib for dengue treatment. Antiviral Res. 2018 Jul;155:67-75. DOI: 10.1016/j.antiviral.2018.05.001

15. Bekerman E, Neveu G, Shulla A et al. Anticancer kinase inhibitors impair intracellular viral trafficking and exert broad-spectrum antiviral effects. J Clin Invest. 2017 Apr 3;127(4):1338-1352. DOI: 10.1172/JCI89857

16. UW Medicine Interim Treatment Guidelines for SARS-CoV-2 Infection/COVID-19. URL: https://covid-19.uwmedicine.org/Pages/default.aspx (дата обращения: 02.05.2020)

17. Yale School Of Medicine. COVID-19 Treatment Algorithm. URL: https://files-profile.medicine.yale.edu/documents/e91b4e5c-ae56-4bf1-8d5fe674b6450847 (дата обращения: 02.05.2020)


Об авторах

В. А. Отделенов
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Отделенов Виталий Александрович – доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8357-5770

Москва



В. М. Цветов
ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России
Россия

Цветов Виталий Михайлович – к. м. н., врач — клинический фармаколог. SPIN-код: 3202-7659

Челябинск



Д. А. Сычёв
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Сычёв Дмитрий Алексеевич – д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва



Для цитирования:


Отделенов В.А., Цветов В.М., Сычёв Д.А. Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма». Качественная клиническая практика. 2020;(4S):11-14. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14

For citation:


Otdelenov V.A., Tsvetov V.M., Sychev D.A. Possibility to use barycytinib in patients with COVID-19, including for treatment of «cytokine storm». Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):11-14. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14

Просмотров: 281


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)