Паллиативная помощь пациентам с первичными и метастатическими опухолями головного мозга

Введение / Introduction

На долю опухолей мозга приходится около 6 % всех злокачественных новообразований (ЗНО). Ежегодно в мире выявляется до 250 тысяч новых случаев ЗНО головного мозга. В России в 2023 г. насчитывалось 8790 случаев (8924 в 2018 г.). На протяжении многих лет регистрировалось ежегодно около 9000 случаев смерти от ЗНО головного мозга (8120 в 2018 г.) с некоторым снижением абсолютного числа в 2023 г. (7519) [1–3].

У пациентов, страдающих злокачественными опухолями головного мозга и метастазами в головной мозг (ЗОГМ), уже с момента установления диагноза имеются различные тяжёлые проявления болезни. Кроме того, трудно переоценить степень психологического стресса, который испытывает сам пациент и его близкие. Неблагоприятный прогноз в отношении жизни и наличие специфических симптомов, вызванных самой опухолью или её лечением, требуют постоянной оценки состояния пациента и грамотного проведения симптоматического лечения. Таким образом, целью лечения является не только продление жизни, но и повышение / поддержание её качества на протяжении всей болезни, в том числе и на финальном этапе.

Целью паллиативной помощи (ПП) является заблаговременная оценка и облегчение симптомов, а также улучшение функционального состояния организма и других аспектов, определяющих качество жизни (КЖ) пациента. В круг задач ПП входит облегчение физических тягостных симптомов, психологическая и духовная поддержка, помощь в решении социальных проблем пациентов и их родственников. В отличие от хосписной помощи, ПП не ограничивается только оказанием помощи на завершающем этапе жизни, а должна быть доступна любому пациенту с фатальным заболеванием, и может осуществляться одновременно с любым специальным и продлевающим жизнь лечением на любой стадии болезни [4].

В России, к сожалению, отсутствует организация поддерживающей помощи онкологическим больным. Пациенты с побочными явлениями и осложнениями радикальной противоопухолевой терапии, порой очень тяжёлыми, отправляются к терапевту или неврологу по месту жительства. Терапевты не готовы оказывать помощь больным такого профиля. Поэтому эту задачу выполняют (и должны выполнять!) действующие подразделения паллиативной специализированной медицинской помощи, развёрнутые во всех регионах.

При оказании ПП используется многопрофильный командный подход, что обеспечивает уникальные возможности для решения многочисленных и меняющихся со временем проблем пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход, на протяжении всей болезни.

Результаты проведённых исследований показали, что онкологические пациенты нуждаются в оказании ПП уже на стадии прохождения специального лечения, что значительно улучшает качество их жизни [5].

В частности, у пациентов с раком лёгких, получающих ПП, наблюдается меньший уровень депрессии и тревоги, лучшее КЖ, увеличение сроков выживаемости. К сожалению, отсутствует доказательная база относительно того, как более раннее начало ПП может повлиять на КЖ пациентов со ЗОГМ [6].

В настоящее время в России ещё не разработаны клинические рекомендации или руководства по оказанию ПП пациентам со ЗОГМ. В данной статье проводится обзор мероприятий при оказании ПП, в том числе на завершающем этапе жизни / в конце жизни / пациентам со ЗОГМ на основе Руководства Европейской ассоциации нейроонкологии по ПП взрослым с глиомами (EANO, 2017 г.), а также анализ современной литературы по данному вопросу. Обсуждаются четыре основные темы: симптоматическая терапия, потребности лиц, осуществляющих уход, оказание ПП на ранних этапах заболевания и оказание ПП в конце жизни.

Симптоматическая терапия / Symptomatic therapy

Нейрокогнитивные нарушения / Neurocognitive impairment. Нарушение нейрокогнитивных функций вносит большие и порой драматические изменения в жизнь пациентов с опухолями мозга и их близких. Причиной этих изменений является нарушение психических процессов, которые лежат в основе получения и обработки информации. Чаще всего нейрокогнитивные расстройства у пациентов со ЗОГМ проявляются в виде нарушения внимания, исполнительных функций, речи и ухудшения памяти. На момент постановки диагноза уже ~90 % пациентов со ЗОГМ имеют нейрокогнитивный дефицит, по крайней мере, в одном домене, что, бесспорно, оказывает влияние на повседневную жизнь [7][8].

Причиной появления нейрокогнитивного дефицита у пациентов с ЗОГМ может быть сама опухоль, противоопухолевое лечение (например, радиотерапия) или поддерживающее лечение (например, противосудорожные препараты), но, чаще всего, это связано с комбинацией нескольких факторов [9].

Так, Ng JCH и соавт. показали, что у пациентов в послеоперационном периоде и в течение 6-месяцев после резекции опухоли улучшаются внимание, речь, процесс обучения и память, но ухудшаются исполнительские функции. Кроме того, операции, проведённые «в состоянии бодрствования» оказывают положительное влияние на нейрокогнитивные функции [10].

Brown PD и соавт. отмечают, что когнитивные функции пациентов через 6 месяцев после стереотаксической радиохирургической операции лучше, чем после облучения всего мозга, в то время как общая выживаемость в обоих случаях сравнима [11]. Таким образом, хирургическая резекция опухоли, по-видимому, оказывает благоприятное воздействие на нейрокогнитивное функционирование. Стереотаксическая радиохирургия, а также исключение области гиппокампа во время радиотерапии всего мозга у пациентов с метастазами в головной мозг (МГМ) приводит к снижению риска развития нейрокогнитивного дефицита [11–14]. Исключение области гиппокампа у пациентов со ЗОГМ без метастазов в области гиппокампа при проведении лучевой терапии всего мозга, считается новым стандартом лечения.

Результаты проведённых исследований показали, что ни один фармакологический препарат не способен предотвратить появление нейрокогнитивного дефицита или уменьшить его проявления. Фармакологические методы лечения и профилактики обычно не рекомендуются, но улучшить когнитивные процессы может нейрокогнитивная реабилитация (у молодых пациентов с относительно благоприятным прогнозом) [15–17].

Судорожный синдром / Convulsive syndrome. Судороги являются одним из клинических проявлений ЗОГМ, частота их возникновения в основном варьирует в зависимости от вида опухоли и составляет от ~15 до 30 % при МГМ и до ~80 % у пациентов с глиомой 2-й степени злокачественности [18, 19]. Судорожный синдром чаще развивается у пациентов с опухолями с медленным ростом и низкой степенью злокачественности по сравнению с быстрорастущими опухолями с высокой степенью злокачественности [20–22].

Приступы чаще развиваются при опухолях, расположенных в сером веществе головного мозга — лобной, височной, теменной долях и островке. При опухолях средней лобной извилины и задней части левой нижней лобной извилины больше риск появления простых парциальных приступов (или фокальных приступов без нарушения сознания). При опухолях правой височно-островковой области возникают, как правило, фокальные приступы с нарушением сознания. Для опухолей левой премоторной области характерны приступы с тонико-клоническими судорогами [20, 23–25].

Специалистами не рекомендуется назначать противосудорожные препараты (ПСП) пациентам, у которых ранее не было приступов, то есть с профилактической целью [26]. После дебюта у пациента судорожного синдрома настоятельно рекомендуется использовать ПСП, ингибирующие микросомальные ферменты печени, из-за отсутствия или их ограниченного взаимодействия с другими препаратами, включая кортикостероиды и системную химиотерапию [27]. Способность ПСП (фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин, фенобарбитал, примидон) стимулировать ферментную систему цитохрома P450 приводит к заметному ускорению метаболизма широкого спектра химиотерапевтических агентов и глюкокортикостероидов. С другой стороны, глюкокортикостероиды и многие химиотерапевтические средства изменяют метаболизм ПСП и таким образом влияют на их концентрацию в крови. Потенциальным нежелательным эффектом ПСП является угнетение иммунитета [20].

Предпочтение отдаётся леветирацетаму как препарату первой линии у пациентов со ЗОГМ. de Bruin M. E. и соавт. провели оценку эффективности ПСП у пациентов с глиомой с судорожным синдромом. Наивысшую эффективность в качестве монотерапии продемонстрировали фенитоин¹, прегабалин и леветирацетам², причём последний — наибольшую эффективность по сравнению с другими изученными средствами [28–29]. Кроме того, леветирацетам продемонстрировал значительно большую эффективность, чем вальпроевая кислота при сходном уровне токсичности. Почти половина побочных эффектов леветирацетама у пациентов с глиомой связаны с нарушением психики [30].

Так, распространённость когнитивных побочных реакций при использовании ПСП в шесть раз выше по сравнению с побочными эффектами лучевой терапии. Кроме того, при назначении таких ПСП, как фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин и фенобарбитал, существует риск появления ПСП-индуцированных кожных проявлений, вплоть до развития синдрома Стивенса-Джонсона [20]. Поэтому леветирацетам не рекомендуется назначать пациентам с психическими расстройствами в анамнезе, такими как тревожность или депрессия [31].

Бриварацетам³ в меньшей степени влияет на психику, хорошо переносится и снижает частоту приступов по сравнению с леветирацетамом [32][33]. Около трети пациентов с судорожным синдромом нуждаются более чем в одном ПСП из-за недостаточной эффективности монотерапии. На основании опыта рекомендуется назначение нескольких ПСП с различными механизмами действия [34–36].

Оценка использования лакосамида или перампанела в качестве дополнительных средств при неконтролируемых приступах у пациентов с опухолями головного мозга показала их хорошую эффективность и переносимость [37][38].

В целом леветирацетам является терапией первой линии. При недостаточной активности могут быть добавлены лакосамид или вальпроевая кислота. Комбинирование двух препаратов в случае неэффективности монотерапии даёт результат у 60 % больных. Если же эта комбинация неэффективна или слишком токсична, хорошей альтернативой являются ламотриджин, перампанел, зонисамид или клобазам.

По мере прогрессирования заболевания, в конце жизни, приступы становятся более распространёнными, что требует продолжить приём противосудорожных препаратов. У пациентов с нарушением глотания можно рассмотреть возможность перорального применения раствора или подкожного введения леветирацетама, применения клоназепама защёчно или интраназально, или подкожного введения мидазолама⁴.

Слабость и быстрая утомляемость / Weakness and fatigue. Слабость является одним из наиболее распространённых симптомов и отмечается у ~90 % пациентов со ЗОГМ [39]. Этот синдром, вероятно, имеет различные причины, включая наличие самой опухоли, проведение противоопухолевого лечения (например, лучевой терапии), а также и побочные эффекты симптоматического лечения (например, применение ПСП). Результаты проведённого в 2016 году Кокрановского систематического обзора показали, что ни фармакологические, ни любые другие вмешательства не могут уменьшить слабость у пациентов со ЗОГМ [40]. Проводилась оценка различных терапевтических мер. В пилотном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) пациенты с глиомой, получавшие три раза в неделю на дому дистанционно контролируемую аэробную тренировку продолжительностью 20–45 минут, испытывали меньшую слабость по сравнению с пациентами контрольной группы [17]. Хорошие результаты у пациентов с глиомой были получены при проведении когнитивно-поведенческой реабилитации в течение 3 месяцев совместно с качественным сестринским уходом [41].

Не привели к значимому снижению утомляемости у пациентов с ЗОГМ ни занятия йогой, ни образовательные программы, ни онлайн-курс поведенческой терапии (неинтенсивная форма когнитивно-поведенческой терапии) [42–44].

Головные и другие виды боли / Headaches and other types of pain. Головные боли встречаются у 4–62 % пациентов с ЗОГМ [45]. В ряде случаев они являются результатом повышения внутричерепного давления как следствия масс-эффекта или развития перифокального отёка. Отёк мозга встречается часто у пациентов с ЗОГМ и проявляется такими симптомами, как очаговый неврологический дефицит, судороги, тошнота, рвота и головные боли. Чаще всего для лечения отёка мозга используются кортикостероиды. Дексаметазон стал кортикостероидом выбора в нейроонкологии благодаря его высокой активности, длительному периоду полувыведения и минимальному минералокортикоидному эффекту. Но следует помнить, что при длительном приёме он может вызывать серьёзные побочные эффекты, такие как надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, подавление иммунитета и как следствие появление оппортунистических инфекций и миопатии, а также психиатрических симптомов. Поэтому применение дексаметазона следует максимально ограничить [46].

Бевацизумаб может быть вариантом лечения в качестве альтернативы дексаметазону для уменьшения отёка мозга, связанного с лучевой терапией [47].

Помимо головных болей около 13–25 % пациентов с ЗОГМ страдают от других видов боли. Её лечение является мультимодальным, а применяемый подход аналогичен лечению боли у пациентов с другими онкологическими заболеваниями, в том числе с использованием трёхступенчатой анальгетической лестницы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [45].

Однако не всё так просто, что касается препаратов 2 и 3 ступеней лестницы ВОЗ. Так, здесь следует отметить, что у пациентов с ЗОГМ крайне осторожно следует применять с целью купирования боли трамадол⁵ и тапентадол, так как оба препарата могут способствовать появлению или нарастанию судорожного синдрома. Следует помнить, что наркотические анальгетики, чистые агонисты µ-опиоидных рецепторов, обладают способностью повышать внутричерепное давление, что может привести к появлению или усугублению неврологической или когнитивной симптоматики. Так, наличие внутричерепной гипертензии является противопоказанием к применению морфина и фентанила, просидола и других аналогичных препаратов. Поэтому крайне важно постоянно проводить тщательную комплексную оценку, как отдельных симптомов, так и состояния пациента в целом, оценивать и анализировать имеющиеся болевые синдромы, а также прогноз в отношении жизни и взаимодействие лекарственных средств, которые назначаются. Только при таком подходе мы сможем правильно и эффективно провести обезболивающую терапию.

Нарушения психики / Mental disorders

У пациентов с ЗОГМ часто встречаются нарушения психики. Так, распространённость депрессии составляет ~15 % у пациентов с глиомой, тревожности ~25 % [31]. Zwinkels H и соавт. сообщают, что распространённость изменений личности и/или поведения у пациентов с глиомой значительно отличается в разных исследованиях и варьирует от 8 до 67 % [48]. Развитие психозов у пациентов со ЗОГМ изучалось мало, и их распространённость в настоящее время неизвестна [49].

В РКИ 115 пациентов с глиомой неинтенсивная форма когнитивно-поведенческой онлайн-терапии не привела к уменьшению депрессии [42]. Однако в РКИ с участием 150 пациентов с глиомой, получивших терапию воспоминаниями (т. е. обсуждение прошлых действий, событий и опыта), выраженность депрессии и тревоги была меньше, чем у пациентов контрольной группы [50]. Более эффективна в плане уменьшения проявлений депрессии и тревоги у пациентов с глиомой комплексная программа сестринского ухода [41].

Не рекомендуется проведение каких-либо специ-
фических (не) фармакологических вмешательств с целью смягчения психических нарушений. Необходимо контролировать применение лекарственных средств, которые могут спровоцировать появление психических симптомов (например, стероиды, леветирацетам).

Потребности лиц, осуществляющих уход /
Needs of caregivers

Члены семьи не только обеспечивают уход, но их поддержка повышает КЖ пациентов. Однако уход за близким человеком со ЗОГМ травмирует психику и изменяет жизнь родственников, в том числе из-за неадекватного поведения пациента и изменения его личности. Это приводит к тому, что у лиц, осуществляющих уход, часто возникают «противоречивые чувства» — всё ли сделано правильно, чувство вины, надежды и отчаяния одновременно, истощаются силы. Поскольку осуществление качественного ухода очень тяжёлый разноплановый процесс, у лиц, осуществляющих уход за больными данной категории, возникает множество личных проблем [51].

Основными проблемами лиц, осуществляющих уход, являются: (1) страх рецидива ЗОГМ у близкого человека и его смерти, что подчёркивает необходимость оказания им психотерапевтической поддержки по мере необходимости, (2) недостаток психологической поддержки во время болезни и после смерти близкого человека, помощи в уходе за пациентом в конце жизни, (3) высокий уровень стресса, тревоги и депрессии, (4) низкий уровень КЖ и (5) отсутствие необходимой информации [52–58].

Качественное исследование с участием небольших когорт лиц, осуществляющих уход (в Соединенных Штатах Америки и Нидерландах), показало, что проблемы лиц, осуществляющих уход, одинаковы в разных странах и культурах. Чаще всего трудности с уходом возникали на ранних этапах болезни, что вызывало большую потребность в поддержке [59]. Сообщалось о положительном влиянии на КЖ мероприятий, осуществляемых сотрудниками отделений ПП, медсестрой или координатором по уходу за онкологическими больными с целью поддержки лиц, осуществляющих уход, на протяжении всей траектории болезни [60][61]. В ряде стран было предложено создание отдельной службы ПП для поддержки пациентов с глиомой и лиц, осуществляющих уход, в соответствии с их потребностями в трудные моменты жизни, включая период утраты [62].

Ранняя интеграция паллиативной помощи в систему оказания медицинской помощи пациентам со злокачественными опухолями головного мозга и метастазами в головной мозг / Early integration of palliative care into the healthcare delivery system for patients with malignant brain tumors and brain metastases

Перспективное планирование оказания помощи (ППП) может способствовать своевременному удовлетворению потребностей пациента и лиц, осуществляющих уход, на разных этапах заболевания. Европейская ассоциация паллиативной помощи определяет ППП как: «предоставление возможности людям определять цели и предпочтения относительно предстоящего лечения и ухода, обсуждать эти цели и предпочтения с членами семьи и представителями медицинских организаций, а также при необходимости документировать и пересматривать эти предпочтения» [63].

ППП имеет особое значение для пациентов со ЗОГМ, поскольку заболевание может привести в любой момент к снижению нейрокогнитивного функционирования, появлению трудностей в общении, потере сознания и другим неврологическим и психиатрическим симптомам, затрудняющим способность пациентов принимать решения.

В нескольких исследованиях сообщается, что большинство пациентов со ЗОГМ и их родственников имеют недостаточно информации о прогнозе и целях проводимого лечения [64]. Поэтому общение с пациентами со ЗОГМ и их близкими должно проводиться с учётом когнитивного дефицита пациентов, чтобы своевременно организовать их участие в принятии решений и знать их предпочтения относительно целей и выбора лечения на перспективу. Это достаточно трудный процесс для врача, но он имеет важное значение для всего процесса оказания помощи, принятия решений относительно тактики лечения в конце жизни. Для пациентов с глиобластомой в Нидерландах была разработана и внедряется в практику адаптированная программа ППП, состоящая из различных тем для обсуждения, включая текущее состояние пациента (проблемы со здоровьем), наличие беспокойства и страхов (например, опасения относительно способности выполнять домашнюю работу), поддерживающее лечение (например, отмена и приостановка лечения), а также предпочтительное место оказания помощи и ухода из жизни [65].

Американское общество клинической онкологии (ASCO) разработало практические рекомендации по интеграции ПП в стандартную систему оказания онкологической помощи для всех пациентов с диагнозом ЗНО. Одной из этих рекомендаций является ранняя интеграция ПП в систему оказания медицинской помощи — в течение 8 недель после постановки диагноза у пациентов с запущенным ЗНО [66].

Потребности пациентов и оказание помощи в терминальной фазе болезни / Patient needs and care in the terminal phase of illness

Пациенты со ЗОГМ по мере приближения к концу жизни часто не получают необходимой медицинской помощи и должного ухода. До сих пор очень мало информации о завершающем этапе жизни пациентов данной группы. Так, по результатам голландского исследования, наиболее часто встречающимися симптомами на завершающем этапе жизни были сонливость/оглушение (87 %), дисфагия (71 %), прогрессирующий неврологический дефицит (51 %), судороги (45 %), недержание мочи (40 %), прогрессирующий когнитивный дефицит (33 %) и головные боли (33 %). Сонливость/оглушение и дисфагия, по-видимому, чаще всего возникали в течение недели перед смертью [67].

Кроме того, пациенты находятся в состоянии психологического и экзистенциального стресса. Важно отметить, что потребности пациентов со ЗОГМ в уходе в конце жизни уникальны, поскольку симптомы, которые чаще всего они испытывают, в значительной степени связаны с неврологическим и когнитивным дефицитом, отличаются от симптомов, наблюдаемых у пациентов со ЗНО другой локализации [68–71]. Это подчёркивает необходимость использования специфических подходов к организации медицинской помощи и ухода в конце жизни пациентам со ЗОГМ.

В разных странах сохраняются значительные различия в стандартах оценки качества ухода за пациентами в конце жизни. Но врачи в целом считают, что интенсивная терапия в конце жизни, включая стационарное лечение, в том числе в отделениях интенсивной терапии и реанимации (ОРИТ), а также назначение химиотерапии и лучевой терапии в последние недели жизни, значительно ухудшают КЖ и не приносят никакой пользы [72][73].

Несмотря на это, показатели госпитализации в ОРИТ пациентов со ЗОГМ в конце жизни остаются высокими. Более трети пациентов с глиобластомой госпитализируются в последний месяц жизни, когда в интенсивной терапии часто нет никакой необходимости [72][74].

В связи с этим необходимо отметить, что в мае 2022 года Американское общество радиационной онкологии (ASTRO) опубликовало новые клинические рекомендации по ведению пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Пациентам с неблагоприятным прогнозом рекомендовано раннее начало симптоматического и паллиативного лечения для контроля неврологических симптомов [75].

На сегодняшний день в нашей стране, с учётом всего сказанного выше (наличие у пациентов выраженных двигательных расстройств и потери способности к самообслуживанию, когнитивных и тяжёлых поведенческих нарушений, тяжёлых психологических и экзистенциальных проблем при отсутствии эффективных фармакологических методов для борьбы с этими симптомами), оказание ПП в конце жизни, должно осуществляться на дому, прежде всего, родными и близкими, с непременным участием подразделений паллиативной медицинской помощи и социальной службы. Практически каждому больному в конце жизни необходим «индивидуальной пост», постоянное наблюдение, чем в настоящее время невозможно обеспечить пациента в стационарах системы здравоохранения.

Заключение / Conclusion

Пациенты со ЗОГМ страдают от тяжёлых симптомов уже на ранних стадиях заболевания, что требует особого внимания и организации помощи для обеспечения насколько возможно лучшего КЖ и их благополучия. Раннее привлечение к оказанию помощи служб ПП и реализация программы ППП имеют важное значение для определения целей лечения и своевременного облегчения симптомов до того, как пациенты потеряют способность принимать решения из-за трудностей, вызванных прогрессирующим нейрокогнитивным дефицитом. Разработка и внедрение программ ППП может помочь обеспечить целенаправленную помощь в соответствии с потребностями пациентов и лиц, осуществляющих уход, что, в свою очередь, может сократить объём госпитализации и избежать ненужной агрессивной терапии на завершающем этапе жизни. Необходима интеграция ПП в систему оказания медицинской помощи пациентам со ЗОГМ и целенаправленное обучение специалистов, врачей первичного звена и паллиативной помощи, по работе с данной группой пациентов, а также разработка практических рекомендаций по оказанию медицинской / паллиативной помощи больным со ЗОГМ, в том числе на завершающем этапе жизни.