Влияние рационального назначения инновационных схем фармакотерапии неходжкинских лимфом на достижение ключевых показателей национальных проектов

Введение

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) являются значимой проблемой современной системы здравоохранения. По данным Международного агентства исследования рака Всемирной организации здравоохранения НХЛ по состоянию на 2022 г. занимали 9‑е место среди всех злокачественных новообразований по заболеваемости и 11‑е место по смертности [1]. При этом, согласно прогнозам, заболеваемость в ближайшие годы будет возрастать [2]. В 2024 году в России на каждые 100 тысяч человек приходилось 7,83 нового случая заболевания неходжкинскими лимфомами, что составляло 17 тысяч новых пациентов. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) составляет 30–40% НХЛ; фолликулярная лимфома (ФЛ) — 20–30% [3, 4]. Средний возраст постановки диагноза составляет 58–59 лет. Таким образом, значительная часть пациентов с неходжкинскими лимфомами при выявлении заболевания пребывают ещё в трудоспособном возрасте, и увеличение продолжительности и качества их жизни будет влиять не только на социальные, но и на экономические показатели.

Функционирование онкологической медицинской помощи в РФ осуществляется в рамках Федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями» [5], реализуемого в составе Национального проекта «Продолжительная и активная жизнь» [6]. Целью национального проекта заявлено «увеличение ожидаемой продолжительности жизни до 78 лет к 2030 году и до 81 года к 2036 году, в том числе опережающий рост показателей ожидаемой продолжительности здоровой жизни» [6]. Всего за счёт мероприятий проекта ожидается увеличение средней продолжительности жизни на 2,38 года, из которых 0,17 года должна обеспечить борьба с онкологическими заболеваниями. К другим ключевым показателям эффективности Федеральной программы можно отнести достижение показателя «Доли лиц, живущих 5 и более лет с момента установления диагноза злокачественного новообразования» равного 67% к 2030 г. [5]. То есть увеличение продолжительности жизни населения является одним из ключевых требований к системе здравоохранения в целом. Это в полной мере относится и к онкологической службе, для которой увеличение общей выживаемости пациентов — ключевая задача.

Анализ факторов, повлиявших на увеличение продолжительности жизни в США за 25-летний период (с 1990 по 2015 гг.) показал, что как минимум 35% прироста было обеспечено внедрением в широкую медицинскую практику биофармацевтических препаратов [7]. Наиболее распространёнными представителями этой группы лекарственных средств в онкогематологии являются моноклональные антитела и созданные на их основе препараты. Так, ключевую роль в своё время сыграло добавление к химиотерапии НХЛ иммунобиологического препарата ритуксимаб, представляющего собой моноклональное антитело к CD20 [8]. В то же время в целом ряде работ описана низкая эффективность ритуксимаб-содержащих режимов терапии при различных НХЛ, в том числе ДВКЛ и ФЛ, в отдельных группах пациентов высокого риска прогрессирования или в случае наступления рецидива/рефрактерности к проводимой терапии [9, 10, 11]. Таким образом, возникает необходимость постоянного расширения спектра применяемых режимов терапии за счёт инновационных лекарственных средств, позволяющих значимо увеличить эффективность терапии. В последние годы перечень таких препаратов, доступных для применения в Российской Федерации, значительно расширился. В частности, в РФ зарегистрированы и включены в перечень ЖНВЛП препараты полатузумаб ведотин [16], применяемый в первой [12] и последующих [13] линиях терапии ДВКЛ, и препарат обинутузумаб, применяемый при лечении ФЛ [14, 15, 17] как в первой, так и на более поздних линиях.

В случае рецидива НХЛ при применении иммунобиологических препаратов в первой-второй линии для пациентов в третьей и последующих линиях при текущей терапевтической практике остаются доступны только препараты для химиотерапии, имеющие недостаточно высокую эффективность и плохую переносимость. В этой ситуации помимо рутинного чередования различных схем химиотерапии, низкоэффективных на поздних стадиях НХЛ, в последние годы всё более широкое распространение получают препараты бифункциональных (биспецифических) антител [18]. Например, глофитамаб, применяемый при лечении ДВКЛ [19], и мосунетузумаб, назначаемый при фолликулярной лимфоме [20].

Оба препарата представляют собой биспецифические моноклональные антитела, связывающие гликопротеин CD20 на поверхности В-клеток и гликопротеин CD3 в составе Т-клеточного рецепторного комплекса на поверхности Т-лимфоцитов [18]. За счёт одновременного связывания с CD20 на поверхности В-клеток и с CD3 на поверхности Т-клеток эти препараты способствуют формированию иммунологического синапса с последующей мощной активацией и пролиферацией Т-клеток, секрецией цитокинов и высвобождением цитолитических белков, в результате чего происходит лизис В-клеток, экспрессирующих CD20 [18].

Поскольку стоимость инновационных препаратов превышает стоимость рутинной иммунохимиотерапии, в реальной практике пациента зачастую начинают лечить доступной и менее затратной терапией, а инновационные препараты смещаются в более поздние линии терапии. Это не позволяет в полной мере реализовать потенциал инновационной терапии по сохранению жизни пациентов. Исходя из этого представляется актуальным оценить влияние рационального наиболее раннего назначения инновационных препаратов, дополненного применением в третьей линии препаратов биспецифических антител, на общую выживаемость пациентов и, соответственно, на достижение целевых значений критериев эффективности национального проекта «Продолжительная и активная жизнь».

Материалы и методы

Выполнено марковское моделирование выживаемости без прогрессии и общей выживаемости для трёх линий терапии. Горизонт моделирования составил 25 лет, длительность цикла — 1 месяц. Данные о клинической эффективности взяты из опубликованных рандомизированных клинических исследований. Для каждой схемы терапии проведена оцифровка кривых Kaplan‑Meier общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования с использованием специализированного программного обеспечения WebPlotDigitizer ver. 5.2. В результате был получен двумерный массив «время от начала наблюдения в исследовании» — «доля пациентов без события». Затем проводилось восстановление индивидуальных данных о статусе пациента в исследовании (создание псевдо-набора данных) с применением методологии Guyot P. et al. [26]. Этот метод был рекомендован NICE DSU [27] для создания моделей разделённой выживаемости в случае отсутствия доступа к первичным данным клинических испытаний. Создание псевдо-набора данных выполняли в программной среде для статистических вычислений R (версия 4.4.2) в программной оболочке R‑Studio (версия 2024.12.1–563) с использованием подключаемой библиотеки IPDfromKM [28].

Далее было реализовано раздельное параметрическое моделирование выживаемости без прогрессирования для каждого вмешательства с помощью подключаемой библиотеки SurvHE. Для параметрического моделирования использовался метод оценки максимального правдоподобия (maximum likelihood estimation; MLE). Результаты моделирования оценивались с помощью информационных критериев Акаике (Akaike information criteria; AIC) и Байеса (Bayes information criteria; BIC), а также выполнялась визуальная инспекция полученных кривых параметрических моделей. Для параметрических моделей использовались следующие распределения: экспоненциальное, Вейбулла, Гомперца, лог-логистическое, логнормальное и генерализованное гамма. Наиболее подходящие распределения использовали для моделирования пребывания пациентов в состоянии «выживание» в рамках горизонта анализа, составившего 25 лет.

При проведении анализа для оценки распределения пациентов по линиям терапии проводили марковское моделирование (рис. 1). Длительность цикла Маркова составила 1 мес. В рамках моделирования определяли вероятность пребывания пациента в состояниях:

• выживаемость без прогрессии (после 3 линий — общая выживаемость);

• прогрессия и переход на следующую линию;

• смерть.

Проводили оценку общей выживаемости пациентов с неходжкинскими лимфомами, получивших 3 линии терапии при использовании различных комбинаций схем терапии. Для сравнения были выбраны по 2 комбинации схем терапии для фолликулярной лимфомы и диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы. В первом случае использовали схемы с ранним назначением инновационной терапии в первой линии и применением в 3-й линии инновационных препаратов бифункциональных антител. Для сравнения использовали схемы с неоптимальным назначением инновационной терапии — во второй линии и не предусматривающие применения препаратов бифункциональных антител. В этом случае в первой и третьей линиях назначали режимы терапии на основе ритуксимаба (табл. 1).

После 1–3 линий прогрессия означает переход пациента на следующую линию терапии. После 3 линий учитывалась общая выживаемость пациентов после прогрессии на 3 линиях. Таким образом, пребывание пациента на 1–3 линиях терапии обусловлено продолжительностью жизни без прогрессии. Терминальным состоянием в модели является смерть.

Данные о выживаемости без прогрессии оценивали по результатам проведённых рандомизированных клинических исследований для каждой комбинации схем. Ссылки на публикации для извлечения значений общей и выживаемости без прогрессии приведены в табл. 1.

Таблица 1. Схемы чередования режимов терапии по линиям, учтённые в анализе

Рис. 1. Модель Маркова для оценки вероятности пребывания пациента в различных состояниях

Общую выживаемость рассчитывали как отношение суммы доли выживших пациентов на каждом марковском цикле к числу марковских циклов в году. Пятилетнюю выживаемость определяли как максимальное число живых пациентов суммарно по всем линиям терапии через 5 лет от начала анализа.

Результаты

Как описано в материалах и методах, было проведено моделирование при распределении по комбинациям схем:

• Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома:

  1. Pola+R-CHP → R-GemOx → Glofi

  2. R-CHOP → Pola-BR → R-GemOx

• Фолликулярная лимфома:
  3. G-CHOP/Benda/CVP → R2 → Mosun
  4. R-CHOP/Benda/CVP → GB → R-DHAP

Как для ДВКЛ, так и для ФЛ проведено сравнение двух комбинаций схем. В первом варианте (оптимальная тактика) в первой линии назначали схему, содержащую инновационный препарат (полатузумаб ведотин при ДВКЛ и обинутузумаб при ФЛ), во второй линии — ритуксимаб-содержащую терапию и в третьей линии — препараты биспецифических антител (глофитамаб и мосунетузумаб соответственно). Альтернативный вариант (неоптимальный) включал назначение в первой линии ритуксимаб-содержащей терапии, во второй линии — схемы с инновационным препаратом (полатузумаб ведотин и обинутузумаб соответственно) и в третьей линии — не использованной ранее ритуксимаб-содержащей схемы.

Результат расчёта общей выживаемости для заявленных комбинаций схем представлен на рис. 2 и 3. Как видно из результатов расчётов, назначение инновационной терапии полатузумабом ведотином в первой линии терапии ДВКЛ с последующим применением биспецифического антитела глофитамаб позволяло увеличить общую выживаемость до 13,9 лет. Это на 4 года или 40,4% больше средневзвешенной выживаемости при неоптимальной комбинации схем, которая составляет 9,9 года. Пятилетняя выживаемость (табл. 2) при этом также увеличивается на 5,6% — с 68,0% при неоптимальной схеме до 73,6% при раннем назначении инновационной терапии.

При лечении фолликулярной лимфомы неоптимальная комбинация схем терапии позволяет обеспечить средневзвешенную выживаемость пациентов 17,0 лет. При этом назначение обинутузумаба в первой линии и мосунетузумаба в третьей увеличивает этот показатель на 5,2 года (30,8%) до 22,3 лет. Обращает на себя внимание длительное выживание пациентов (3,3 года), получивших в третьей линии мосунетузумаб, на этапе после завершения 3 линий терапии. Пятилетняя выживаемость для рассматриваемых комбинаций схем составит 91,2 и 97,3% соответственно (см. табл. 2). Рациональное назначение инновационной терапии добавляет 6,1% к этому показателю.

Таблица 2. Доля лиц, живущих 5 и более лет с момента установления диагноза злокачественного новообразования, %

Рис. 2. Средневзвешенная выживаемость пациентов с В-клеточной крупноклеточной лимфомой, получивших 3 линии терапии при сравнении различных комбинаций схем терапии

Подписи к столбцам (в годах):
Оптимальная схема (Pola-R-CHP/R-GemOx/Glofi):

• 1 линия: 11,69

• 2 линия: 0,62

• 3 линия: 0,84

• После прогрессии на линии 3: 0,73
  Итого: 13,9 лет.

Неоптимальная схема (R-CHOP/Pola-BR/R-GemOx):

• 1 линия: 5,96

• 2 линия: 1,94

• 3 линия: 0,73

• После прогрессии на линии 3: 1,76
  Итого: 9,9 лет.

Рис. 3. Средневзвешенная выживаемость пациентов с фолликулярной лимфомой, получивших 3 линии терапии при сравнении различных комбинаций схем терапии

Подписи к столбцам (в годах):
Оптимальная схема (G-CHOP/Benda/CVP → R2 → Mosun):

• 1 линия: 12,75

• 2 линия: 3,67

• 3 линия: 2,56

• После прогрессии на линии 3: 3,29
  Итого: 22,3 года.

Неоптимальная схема (R-CHOP/Benda/CVP → GB → R-DHAP):

• 1 линия: 10,55

• 2 линия: 3,89

• 3 линия: 2,48

• После прогрессии на линии 3: 0,00? (по рисунку видно, что после прогрессии нет добавки)
  Итого: 17,0 лет.

Рис. 4. Средневзвешенная продолжительность жизни пациентов с В-клеточной крупноклеточной лимфомой и фолликулярной лимфомой, получивших 3 линии терапии при постановке диагноза в возрасте 59 лет

Подписи:

• База 2023: 73,4 года

• Цель 2026: 75,16 года

• Цель 2030: 78,0 года

• Инновационный препарат во 2-й линии: 71,9 лет

• Инновационные препараты в 1-й и 3-й линиях: 76,4 лет

• Начало терапии: 59,0 лет.

Полученные значения общей выживаемости позволяют оценить влияние применения оптимальной комбинации схем на общую продолжительность жизни пациента. При среднем возрасте постановки диагноза 59 лет и доле ДВКЛ и ФЛ в общей структуре НХЛ 35% и 25% соответственно была рассчитана средневзвешенная продолжительность жизни пациентов с ДВКЛ и ФЛ. В случае несвоевременного назначения инновационных схем терапии можно ожидать, что продолжительность жизни пациента может достигать 71,9 лет, что на 1,5 года ниже средней продолжительности жизни на 2023 г. В то же время максимально раннее назначение инновационных препаратов и применение в третьей линии препаратов бифункциональных антител позволяет повысить ожидаемую продолжительность жизни на 4,5 года до 76,4 лет. Этот показатель превышает целевое значение продолжительности жизни по России в целом из расчёта на 2026 г. и всего на 1,6 года ниже целевой продолжительности жизни на 2030 г.

Обсуждение

Увеличение общей продолжительности жизни и 5‑летней выживаемости с момента постановки диагноза являются ключевыми показателями эффективности Национального проекта «Продолжительная и активная жизнь» и реализуемого в его рамках Федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями». Проведённый анализ показал, что рациональное назначение инновационной терапии оказывает значимое влияние на эти показатели. К сожалению, в текущих социально-экономических реалиях пациенты с онкологическим заболеванием в первых линиях зачастую получают не самую эффективную, а самую доступную терапию, а назначение высокоэффективных схем откладывается на более поздние линии. При этом нужно учитывать, что чем позже мы назначаем терапию инновационным препаратом, тем ниже её вклад в общую выживаемость. Так, по результатам проведённого анализа видно, что при применении препарата полатузумаб ведотин в первой линии терапии ДВКЛ он обеспечивает средневзвешенную выживаемость без прогрессии 11,7 лет, или 82,5% общей выживаемости. В случае, когда этот же препарат назначают во второй линии после ритуксимаб-содержащего режима, расчётная средневзвешенная выживаемость без прогрессии на фоне его приёма составляет 1,9 года, или 19,6% от общей выживаемости. Таким образом, отложенное назначение инновационной терапии не позволяет в полной мере реализовать её терапевтический потенциал.

Второй фактор, повлиявший на достижение заявленных критериев эффективности — эффективная терапия в 3‑й линии. Так, препарат мосунетузумаб применяется фиксированным курсом и, соответственно, имеет фиксированные затраты, но при этом оказывает существенное влияние на выживаемость пациентов после завершения 3 линии терапии. В проведённом анализе суммарная расчётная выживаемость после 2 линий терапии (3 линия и период общего выживания после получения 3 линий) у пациентов, получивших мосунетузумаб, составила 5,9 лет и была в 2,3 раза выше аналогичного показателя при применении в 3 линии ритуксимаб-содержащей терапии (2,6 лет).

Оценка общей продолжительности жизни показала, что назначение инновационной терапии в первой линии сразу после постановки диагноза, а также применение на поздних линиях биспецифических антител потенциально позволяет продлить жизнь пациента с НХЛ до уровня средней продолжительности жизни в РФ, рассчитанной для всего населения. Таким образом, рациональное назначение инновационной терапии фактически позволяет пациенту с онкогематологическим заболеванием сохранить продолжительность жизни, сопоставимую со средней по стране.

Заключение

Таким образом, проведённый анализ показывает, что применение принципов рациональной фармакотерапии при выборе схем лечения пациентов с НХЛ оказывает значимое влияние на достижение показателей эффективности государственных программ в сфере здравоохранения. Внедрение инновационной терапии и максимально раннее назначение высокоэффективных схем позволяет увеличить пятилетнюю выживаемость пациентов с ДВКЛ с 68,0 до 73,6%. Общая выживаемость при этом увеличится на 4 года или 40,4% — с 9,9 лет до 13,9 лет. У пациентов с ФЛ пятилетняя выживаемость увеличится с 91,2 до 97,3%, а общая выживаемость возрастёт на 5,2 года или на 30,8% — с 17,0 до 22,3 лет. При среднем возрасте постановки диагноза 59 лет применение оптимальной комбинации схем терапии обеспечит пациентам с неходжкинскими лимфомами продолжительность жизни, сопоставимую с целевыми значениями, заявленными в рамках национального проекта «Продолжительная и активная жизнь».