Оборот маркированных лекарственных препаратов в клинических исследованиях с использованием цифровых инструментов

Актуальность

Современная практика клинических исследований (КИ) претерпевает значительные изменения под влиянием цифровизации и внедрения информационных технологий [1]. В медицинском сообществе России, странах-участницах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) и других странах обсуждаются использование данных реальной клинической практики для повышения качества и достоверности результатов [2, 3].

Правовое регулирование развивается параллельно с техническими преобразованиями [4]. В связи с этим цифровые инструменты в КИ становятся неотъемлемой частью процессов сбора, управления и анализа статистических данных, в части отражения движения, учёта и контроля исследуемых лекарственных препаратов (ЛП). Традиционные методы сбора данных на бумажных носителях заменяются на цифровые, что оптимизирует процессы [5].

Особенно важным является цифровизация при ускоренном формате регистрации ЛП и внесении изменений в регистрационное досье для анализа преимуществ и рисков данных процедур, указывая на необходимость усиленного последующего контроля и сбора результатов реальной клинической практики [6, 7]. Также для зарегистрированных ЛП значима оценка данных пострегистрационного мониторинга, в том числе информация о результатах любого применения исследуемого ЛП [8–10].

Одним из таких инструментов является цифровая маркировка ЛП, которая обеспечивает прозрачность и прослеживаемость движения ЛП, минимизируя риски ошибок при учёте, а также повышает точность контроля за исследуемыми ЛП [4].

Цель

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования — выявить особенности оборота маркированных ЛП в клинических исследованиях на примере гидроксиникотиноилглутамата кальция.

Методология

Методология исследования включала системный подход к изучению нормативно-правового поля проведения клинических исследований, анализу научных публикаций по вопросам организации лекарственного обеспечения клинических исследований, бизнес-процессов оборота лекарственных препаратов в клинических исследованиях, а также электронных документов (ЭДО). Применялись методы контент-анализа, математико-статистические, сравнения парных выборок с t-критерием Вилкоксона.

Материалами для проведения исследования послужили нормативно-правовые акты сферы охраны здоровья граждан РФ и ЕАЭС, данные официальных сайтов Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС), Единого реестра зарегистрированных лекарственных препаратов ЕАЭС, данные ЭДО товарно-учётных систем медицинской организации, договор со спонсором, протокол исследования. Выбор исследуемого ЛП, категории добровольцев и место проведения КИ определены Спонсором и закреплены договором [11].

Объектом исследования — оборот лекарственных препаратов при проведении клинических исследований в медицинской организации (исследователь).

Предметом исследования явились особенности организации бизнес-процессов оборота исследуемых лекарственных препаратов в клинических исследованиях с использованием цифровых инструментов.

Результаты

Правовое поле проведения КИ закреплено как в России, так и в рамках ЕАЭС. Показано, что КИ проводятся в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики ЕАЭС [9]. По законодательству РФ под пострегистрационным клиническим исследованием ЛП для медицинского применения понимается — клиническое исследование, которое проводится производителем лекарственного средства, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации или регистрации, для дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, а также расширения показаний к применению этого ЛП и выявления нежелательных реакций пациентов на его действие [4, 12].

Следовательно, после регистрации лекарственного препарата начинается IV фаза разработки в целях оптимизации применения ЛП. Такие исследования научно обосновывают изучение дополнительных лекарственных взаимодействий и проводятся в следующих целях:

1. установления безопасности ЛП для здоровых добровольцев и (или) переносимости их здоровыми добровольцами, за исключением таких исследований ЛП, произведённых за пределами РФ;

2. подбора оптимальных дозировок ЛП и курса лечения для пациентов с определённым заболеванием, оптимальных доз и схем вакцинации иммунобиологическими ЛП здоровых добровольцев;

3. установления безопасности ЛП и его эффективности для пациентов с определённым заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических ЛП для здоровых добровольцев;

4. изучения возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных ЛП [4].

Клинические исследования, в том числе пострегистрационные, в Ярославской области (ЯО) проводятся в нескольких крупных медицинских организациях и медицинских центрах, которые обладают необходимым оборудованием и квалифицированным персоналом для проведения. Общая схема представлена на рисунке.

Необходимо отметить, что исследуемые ЛП изучаются в государственных или частных медицинских организациях и могут быть внесены в систему цифровой маркировки РФ или отсутствовать [13].

В Правилах надлежащей клинической практики прописаны организационные меры при проведении КИ [9, 14].

Организатор КИ предоставляет медицинской организации протокол КИ и брошюру в текущей редакции до подписания с медицинской организацией договора на проведение КИ и определяет время для ознакомления с предоставленной информацией. Далее передаёт исследуемые ЛП, препараты сравнения и плацебо, имеющие соответствующие показатели качества и, при необходимости, закодированные в целях обеспечения маскировки. Также на первичную и вторичную упаковку ЛП, предназначенных для КИ, может наноситься надпись: «Для клинических исследований».

В свою очередь, медицинская организация отвечает за учёт поступивших исследуемых ЛП, их применение, а также возврат организатору. С этой целью медицинской организацией назначается ответственный исследователь, аптечный работник, провизор или иной работник медицинской организации.

Рис. Медицинские организации, участвующие в клинических исследованиях

Деятельность аптеки медицинской организации в рамках клинических исследований должна быть направлена на сохранность в надлежащих условиях исследуемого ЛП в соответствии с инструкциями спонсора. Аптечный работник (провизор) производит учёт поставок ЛП в исследовательский центр, их фактического количества в центре, использования каждым субъектом, а также возврата спонсору или иного распоряжения неиспользованными исследуемыми ЛП. Записи по учёту должны включать в себя даты, количество, номера партий (серий), сроки годности (где применимо) и уникальные коды исследуемых ЛП и субъектов исследования.

Представитель медицинской организации, осуществляющий КИ, обязан вести документацию по исследованию, а также записи, подтверждающие получение исследуемых ЛП в дозах, предусмотренных протоколом и договором.

В марте 2025 года на территории ГБУЗ ЯО «Клиническая больница № 2» проведено открытое двухэтапное сравнительное исследование. Для изучения фармакокинетики, безопасности и переносимости у здоровых добровольцев, а следовательно, и бизнес-процессов оборота ЛП в КИ был предоставлен раствор гидроксиникотиноилглутамата кальция 5 мг/мл.

Проведён анализ официальных сайтов по регистрации ЛП в РФ и ЕАЭС, сводные данные об исследуемом ЛП представлены в таблице.

Установлено, что исследуемый ЛП с МНН гидроксиникотиноилглутамат кальция на сегодняшний день прошёл государственную регистрацию как в РФ, так и на территории ЕАЭС с одним торговым наименованием и не включён в перечень ЖНВЛП.

Заведующий аптекой медицинской организации при получении исследуемого ЛП, внесённого в систему цифровой маркировки РФ (МДЛП), выполнил все процессы оборота ЛП. Точность доставки и подтверждение получения с датой, подписью и её расшифровкой в документации продублированы на бумажном носителе (копия документов хранится в Файле Исследователя). Хранение и отпуск исследуемого ЛП исследователю производился в соответствии с действующей нормативной документацией и локальными актами медицинской организации.

Далее, в ходе исследования изучены фармакокинетические характеристики ЛП гидроксиникотиноилглутамата кальция при внутримышечном и внутривенном введении у здоровых добровольцев [15–31]. Непараметрическое сравнение выявило статистически значимые различия (p <0,05 по критерию Вилкоксона для парных выборок) для всех фармакокинетических параметров, кроме AUC0‑t и AUC0‑∞. Для этих показателей дополнительно был применён параметрический метод (t-тест для зависимых выборок после логарифмической трансформации данных), который не выявил значимых различий. Таким образом, ЛП гидроксиникотиноилглутамат кальция демонстрирует близкие значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» при обоих способах введения.

Биодоступность гидроксиникотиноилглутамата кальция при внутримышечном введении, рассчитанная на основании AUC, статистически не отличается от биодоступности при внутривенном введении. Исследование подтвердило сопоставимость фармакокинетических показателей при внутримышечном и внутривенном введении препарата, что указывает на эквивалентность этих способов введения.

В рамках IV фазы КИ проведена оценка фармакокинетики гидроксиникотиноилглутамата кальция при внутримышечном и внутривенном введении у здоровых добровольцев. Непараметрический анализ выявил значимые различия в большинстве параметров (p <0,05), кроме AUC0‑t и AUC0‑∞, для которых использован t-тест после логарифмической трансформации. Результаты показали стабильность AUC при обоих способах введения, подтверждая эквивалентность методов. Анализ уровня серотонина в крови показал значимое повышение: от 125,31 до 138,88 нг/мл (+10,8%) через 24 часа. У 15% участников с низким уровнем серотонина показатели нормализовались, а у всех испытуемых уровень серотонина достиг физиологической нормы (70–170 нг/мл). Внутривенное введение препарата продемонстрировало благоприятный эффект на серотонинергическую систему, что важно при нарушениях метаболизма серотонина.

Исследователь был ответственен за обеспечение отчётности по исследуемому препарату (ИП), в том числе за приход и расход исследуемого ЛП, а также за ведение учётной документации в соответствии с действующим законодательством и утверждёнными стандартными операционными процедурами, проводившимися в структурном подразделении медицинской организации.

Выдача исследуемого ЛП на медицинский пост строго структурного подразделения фиксировалась в формах отчётности исследования:
• подтверждение доставки исследуемого ЛП в исследовательский центр (медицинскую организацию);
• учёт использования каждой дозы исследуемого ЛП.

Неиспользованный исследуемый ЛП не подлежал утилизации, не использовался для других целей, отличных от данного исследования, и по его завершении весь неиспользованный исследуемый ЛП возвращён Спонсору по документам на возврат.

Заключение

Применение цифровых бизнес-процессов товарно-учётных систем медицинской организации с использованием ЭДО позволяет сократить сроки приёма, отпуска, что необходимо для соблюдения правил и сроков КИ.

Цифровая маркировка позволяет делать отбор упаковок исследуемых ЛП без дополнительных надписей, поскольку в ЭДО исследования внесены уникальные цифровые коды, обозначенные «Для клинических исследований» в ФГИС МДЛП. В свою очередь, это даёт возможность фиксации определённой упаковки исследуемого ЛП за определённым добровольцем, что удобно при расследовании возникших нежелательных реакций, занимая краткий промежуток времени.

Поскольку исследуемый ЛП с МНН гидроксиникотиноилглутамат кальция успешно прошёл доклинические и клинические испытания I, II, III и IV (пострегистрационная) фазы, в ходе которых были продемонстрированы и доказаны его эффективность и безопасность при внутривенном и внутримышечном путях введения, это позволяет данному ЛП находиться в гражданском обороте.

Однако, несмотря на преимущества цифровых технологий, вопросы организации оборота исследуемых ЛП в медицинских организациях при КИ мало изучены. Существуют сложности в интеграции цифровых решений традиционных бизнес-процессов, а также нормативные и технические барьеры, которые требуют системного анализа и оптимизации.

Таблица. Сводные данные об исследуемом лекарственном препарате