Описание серии клинических случаев совместного применения вальпроевой кислоты и меропенема у детей

Введение

Вальпроевая кислота (ВК) является наиболее часто используемым противоэпилептическим препаратом у детей, но её основным недостатком является множественное фармакологическое взаимодействие. Применение терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) в практике педиатра в условиях лечения коморбидных пациентов позволяет корректировать фармакотерапию в соответствии с рекомендованными целевыми значениями концентрации препарата в крови. Случаи снижения уровня концентрации ВК в крови во взрослой практике описаны. При ретроспективном анализе данных госпитализированных взрослых пациентов отделения неврологии, получавших совместно ВК и меропенем (Гуанчжоу, Китай) в период с июня 2010 по январь 2019 года [1], снижение концентрации ВК в плазме крови, вызванное одновременным применением меропенема, не повлияло на её противоэпилептическую эффективность. Однако концентрация ВК в плазме крови значительно снижалась при одновременном применении (24,6±4,3 мкг/мл) по сравнению с таковой до одновременного применения (88,8±13,6 мкг/мл, p <0,0001) и частично восстанавливалась после прекращения совместного применения (39,8±13,2 мкг/мл, p =0,163) с меропенемом.

Литературных данных, обобщающих применение одновременное меропенема с ВК, в педиатрической практике ограниченное количество. Так, по запросу «meropenem and valproic acid» в PubMed с фильтром по возрасту от рождения до 18 лет на 20.01.2026 г. найдено всего 13 публикаций, из них 12 датируемых с 2004 по 2017 гг. и 1 публикация за последние 8 лет в 2025 году [2].

При изучении взаимодействия карбапенемов с вальпроатами в педиатрической популяции в ряде работ было указано на потерю контроля над приступами во время совместного применения. Также даются рекомендации, по возможности, избегать одновременного применения обоих препаратов. В противном случае следует контролировать уровень ВК [3].

В одной из публикаций описано, что взаимодействие ВК с карбапенемами приводило к снижению концентрации ВК в сыворотке крови; степень этого снижения была больше у пациентов, получавших меропенем, чем у пациентов, получавших имипенем или эртапенем. Авторы сделали вывод о том, что поскольку терапевтический эффект ВК зависит от её концентрации в сыворотке крови, следует учитывать, что при одновременном применении ВК с карбапенемовыми антибиотиками у пациентов может наблюдаться потеря контроля над приступами [4]. Описаны клинические случаи взаимодействия меропенема с ВК у 2 детей в возрасте 1 года и 5 лет в Чили [5]. Авторы отметили медленное восстановление целевых значений ВК в крови (лишь спустя 48 дней после отмены меропенема после 21-дневного его введения без повышения дозы ВК в одном из случаев и восстановление целевых значений уровня ВК спустя 7 дней после отмены меропенема на фоне повышения суточной дозы ВК).

Снижение концентраций вальпроата при введении меропенема хорошо описано в медицинской литературе и сопряжено с существенным риском терапевтической неэффективности [6, 7]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) впервые предупредило об этом взаимодействии в феврале 2001 года, и опубликованные случаи доказывают, что оно является окончательным и клинически значимым.

В исследовании Spriet et al. (2007 г.) изучили у 39 пациентов (включая детей в возрасте 5 лет и старше и взрослых) взаимодействие меропенема и ВК [7]. У всех пациентов отмечалось клинически значимое снижение уровня ВК в крови. Среднее снижение концентрации ВК в плазме крови составило 66%. Авторы сделали выводы о том, что одновременное применение меропенема с ВК может привести к ухудшению контроля над эпилепсией, и его следует избегать.

Цель работы: изучить одновременный приём у детей меропенема и ВК с учётом терапевтического лекарственного мониторинга и динамики клинических симптомов.

Методы

Для изучения времени начала и клинических проявлений снижения концентрации ВК у педиатрических пациентов с одновременным приёмом антибиотиков из группы карбапенемов или без них был проведён ретроспективный анализ данных ТЛМ. Были рассмотрены два случая обращения за консультацией к клиническому фармакологу врачей педиатрического стационара по поводу коррекции терапии, в которых было отмечено снижение концентрации ВК в сыворотке крови после одновременного применения меропенема с ВК. Отдельно по записям в медицинской карте больных оценивалась динамика количества эпилептических приступов за сутки.

Описание клинического случая 1 

Ребёнок 5 лет, мальчик, поступил в стационар 09.12.2021 г. с диагнозом: детский церебральный паралич, спастическая форма, GMFCS (Gross Motor Function Classification System) III уровень. Сопутствующий диагноз: эпилепсия предположительно структурная с мультифокальным началом с моторными билатеральными тонико-клоническими приступами с нарушением сознания. Явление продолженной пик-волновой активности медленно-волнового сна (паттерн CSWS (continuous spikes and waves during slow sleep), ESES (electrical status epilepticus during sleep — электрический статус медленноволнового сна). Сходящееся содружественное косоглазие. Астигматизм.

С 1 года получал комбинированную противосудорожную терапию. Подбор терапии включал препараты: ВК, леветирацетам, этосуксимид, клоназепам. Этосуксимид был отменён из-за головных болей и диспепсических явлений, которые связывали с приёмом этосуксимида. В анамнезе также отмечалась умеренная тромбоцитопения (160 × 10⁹/л), связанная, вероятно, с приёмом вальпроевой кислоты. На момент поступления в стационар получал ВК в форме гранул с пролонгированным высвобождением 250 мг утром, 500 мг вечером, клоназепам 0,5 мг 2 раза в сутки. На фоне фармакотерапии приступы эпилепсии сохранялись (билатеральный тонико-клонический или правосторонние моторные клонические с адверсией глаз вправо), в связи с чем поступил в стационар для подбора противоэпилептической терапии.

В стационаре на период обследования продолжена терапия вальпроевой кислотой (750 мг в сутки), клоназепамом (1 мг/сут). С 5-го дня пребывания в стационаре была скорректирована противоэпилептическая терапия: с 13.12.2021 добавлен ламотриджин (12,5 мг в сутки с постепенным повышением дозы до 25 мг/сут), с 19.12.2021 снижена доза клоназепама с 0,5 мг 2 раза в сутки до 0,25 мг 2 раза в сутки. На 15-е сутки пребывания (с 23.12.2021) в стационаре ребёнок был переведён в инфекционно-боксированное отделение в связи с подъёмом температуры тела до 40 °С, сыпью папуло-везикулёзного характера на коже голеней, передней брюшной стенке, рук. В мазке эпителиальных клеток ротоглотки и носоглотки методом полимеразной цепной реакции был обнаружен риновирус, новая коронавирусная инфекция не была обнаружена. С учётом появившейся сыпи было решено отменить приём ламотриджина. В литературных данных показано, что одновременное применение ламотриджина с вальпроевой кислотой значительно повышает его концентрацию в плазме крови и риск возникновения потенциально серьёзной и опасной для жизни сыпи, вызванной ламотриджином, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз [8]. Механизм взаимодействия двух препаратов заключается в том, что ВК ингибирует глюкуронизацию ламотриджина. Фармакокинетические данные показывают, что ВК может более чем в два раза увеличить период полувыведения ламотриджина, независимо от того, назначается ли он с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, такими как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, или без них [9].

На 21-й день пребывания в стационаре (29.12.2021) отмечалось уменьшение и видоизменение сыпи, однако сохранялись вялость, отказ от еды и потребления жидкости, признаки гиповолемии. В связи с повторными тоническими судорогами с эпизодом апноэ, сопровождающимся падением сатурации, из инфекционно-боксированного отделения больной был переведён в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). На 22-й день (30.12.2021) отмечались тонические судороги продолжительностью до 2 минут, все самокупированы, наблюдались на фоне лихорадки от 37,2 до 38,4 °С. Сыпь практически полностью редуцировала. В ОРИТ проводилась инфузионная, антигистаминная, посиндромная терапия. С целью исключения нейроинфекции 30.12.2021 была проведена люмбальная пункция и исследование ликвора — данных за нейроинфекцию не получено. 30.12.2021 при рентгенографии органов грудной клетки была выявлена правосторонняя верхнедолевая аспирационная пневмония с ателектатическим компонентом. Эмпирически была назначена антибактериальная терапия: меропенем 400 мг 3 раза в сутки внутривенно, которую получал с 31.12.2021 по 12.01.2022. За время нахождения в ОРИТ трижды проводилась санационная бронхоскопия.

При проведении ТЛМ концентрации ВК в крови 12.01.2022 значения оказались крайне низкими (рис. 1). Исходные значения концентрации ВК в плазме крови были в пределах рекомендованных величин (выше 40 мкг/мл). На фоне совместной терапии меропенемом и ВК концентрация ВК в плазме крови снизилась ниже рекомендованного порогового значения, увеличилось и количество эпилептических приступов за сутки максимально до 6 за сутки (см. рис. 2), предположительно как в связи с ухудшением соматического статуса больного, так и со снижением концентрации вальпроата натрия в крови.

Доза меропенема и ВК за время нахождения в стационаре не менялась. После консультации клинического фармаколога 12.01.2022 меропенем был отменён. С 13.01.2022 на протяжении 9 последующих дней в неврологическом статусе отмечалось улучшение состояния: сокращение количества судорожных приступов до 3 в течение суток, а затем и полное прекращение приступов к моменту выписки из стационара (24.03.2022). Скорректированная противоэпилептическая терапия на момент выписки из стационара включала в себя клоназепам по 0,25 мг × 3 раза в день, вальпроевую кислоту 250 мг утром, 500 мг вечером, фенобарбитал 25 мг × 2 раза в день.

Рис. 1. Динамика изменения концентрации вальпроевой кислоты в венозной крови (в мкг/мл)

Примечание: дата отмены меропенема 12.01.2022 отмечена стрелкой.

Рис. 2. Динамика количества приступов эпилепсии

Примечание: пунктирной линией отмечено количество эпилептических приступов за сутки на фоне приёма меропенема.

Описание клинического случая 2

Ребёнок 13 лет женского пола поступил в педиатрический стационар 04.10.2022 г. для проведения родственной трансплантации почки. Диагноз при поступлении: хроническая болезнь почек V стадии в исходе быстропрогрессирующего гломерулонефрита смешанной формы (нефротический синдром с гематурией, артериальной гипертензией). Программный гемодиализ.

Осложнения основного заболевания: окклюзивный тромбоз левой плечеголовной вены. Реканализированный тромб левой подключичной вены. Вторичная артериальная гипертония. НК 0. Вторичный гиперпаратиреоз. Нефрогенная анемия. Сопутствующие заболевания: состояние после острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в бассейнах средней мозговой артерии (СМА) с обеих сторон. Нижний смешанный парапарез. Структурная эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими приступами. Перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия. Умеренное расширение боковых и третьего желудочков. Арахноидальная киста в области вырезки мозжечкового намёта справа. Носительство генов тромбофилии:

1. Гетерозиготное состояние GT полиморфизма G>T Val34Leu коагуляционного фактора XIII.

2. Гетерозиготное состояние GA полиморфизма G455A-фибриногена.

3. Гетерозиготное состояние CT полиморфизма 807 C>T Phe224Phe интегрина-альфа.
   Гетерозиготное носительство генов нарушения фолатного цикла:

4. Гетерозиготное состояние AC полиморфизма 1298 A>C метилентетрагидрофолатредуктазы.

5. Гетерозиготное состояние AG полиморфизма 2756 A>G метионин-синтетазы-редуктазы.
   Хронический поверхностный гастрит, ремиссия. Состояние после нефроуретерэктомии слева.

Из анамнеза: больна с 7 лет (с июля 2016 года), когда перенесла острый пиелонефрит. С февраля 2017 года установлен диагноз нефротический синдром. Перенесла дважды ОНМК в бассейне СМА с обеих сторон (май 2017 г., повторное ОНМК в июне 2017 года). Судорожные приступы впервые возникли в начале 2018 г. По этому поводу получала ВК 350 мг 2 раза в сутки под контролем концентрации вальпроата натрия в крови, с эффектом. В августе 2022 года возобновились эпилептические приступы. При проведении фармакомониторинга до проведения сеанса почечно-заместительной терапии (ПЗТ) уровень вальпроата натрия в крови 45,39 мкг/мл, после сеанса ПЗТ 48 мкг/мл, в день пропуска сеанса ПЗТ до приёма препарата 36,14 мкг/мл, после приёма 80,46 мкг/мл. В связи с предстоящей плановой трансплантацией почки противосудорожная терапия вальпроатом натрия была скорректирована, доза повышена до 1500 мг/сут (по 750 мг 2 р/сут) с 24.08.2022.

На момент поступления в стационар вес ребёнка 28,6 кг, рост 133 см, индекс массы тела 16,17. Фармакотерапия при поступлении: получала ВК в форме таблеток пролонгированного действия в дозе 750 мг 2 раза в сутки (1500 мг в сутки), амлодипин 10 мг 2 раза в сутки перорально, лозартан 25 мг 1 раз в сутки перорально, эзомепразол 20 мг 1 раз в сутки перорально, далтепарин натрия 1500 ед. 1 раз в день, валганцикловир 450 мг 2 раза в неделю перорально (для профилактики цитомегаловирусной инфекции у пациента с иммуносупрессией после неоднократных сеансов плазмафереза), микофеноловую кислоту 180 мг 3 раза в сутки перорально, такролимус 1,5 мг 2 раза в сутки перорально, сульфаметоксазол + триметоприм 480 мг 1 раз в сутки перорально.

На 3-й день пребывания в стационаре (06.10.2022) была проведена операция: аллотрансплантация родственной почки, нефроуретерэктомия. Послеоперационный период осложнился кровотечением, которое было купировано неоднократными трансфузиями крови.

На 13-й день пребывания в стационаре у ребёнка поднялась температура до 38 °С, на фоне которой появились эпилептические приступы в виде замираний продолжительностью до 1–2 минут, купирующиеся самостоятельно. На 14-й день пребывания в стационаре в связи с инфекцией мочевыводящих путей (выделена E. coli 10⁵ КОЕ/мл при микробиологическом исследовании мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы) согласно антибиотикограмме был назначен меропенем в дозе 1000 мг 2 раза в день внутривенно (с 17.10.2022 по 25.10.2022). Как видно из рис. 3, на фоне назначения меропенема концентрация ВК снизилась с 81,09 мкг/мл (1-й день инфузии меропенема) до 12,49 мкг/мл (3-й день применения меропенема).

19.10.2022 результаты видео-ЭЭГ-мониторинга дневного сна: эпилептических приступов, иктальных ЭЭГ-паттернов не регистрировалось.

В качестве базисной иммуносупрессивной терапии при трансплантации пациентка получала такролимус. На рис. 4 представлена динамика концентрации такролимуса в крови, которая оставалась стабильной на фоне совместного применения с меропенемом и ВК.

Рис. 3. Динамика концентрации вальпроевой кислоты в венозной крови (в мкг/мл)

Примечания: столбики серого цвета указывают на уровень вальпроевой кислоты на фоне приёма меропенема; столбики синего цвета — на уровень вальпроевой кислоты после отмены меропенема; дата отмены меропенема 24.10.2022 отмечена стрелкой.

Рис. 4. Динамика концентрации такролимуса в крови (в нг/мл)

В двух рассматриваемых случаях на фоне совместного применения ВК и меропенема отмечалось снижение концентрации ВК в крови относительно исходного уровня. В обоих случаях при сочетании ВК с меропенемом концентрация ВК была ниже рекомендованных целевых значений, что сопровождалось в первом случае увеличением количества эпилептических приступов за сутки, а во втором случае появлением эпизода миоклоний. Отмена меропенема в первом случае с последующей коррекцией противоэпилептической терапии (добавление феназепама) сопровождалась постепенным улучшением клинической симптоматики эпилепсии в течение 9 дней. Во втором случае коррекция противоэпилептической терапии (добавление клоназепама) с последующей отменой меропенема сопровождалась как улучшением клинической симптоматики эпилепсии, так и достижением целевых значений концентрации ВК в крови на протяжении последующих 4 недель.

Таким образом, представленные случаи демонстрируют, что у педиатрических пациентов с эпилепсией и сопутствующей бактериальной инфекцией, требующей применения меропенема, получающих одновременно препараты вальпроевой кислоты, при проведении ТЛМ концентрация ВК в сыворотке крови снижается. Снижение уровня ВК в крови ниже рекомендованного диапазона концентраций может привести к повышению количества судорожных приступов за сутки, что создаёт необходимость либо отмены меропенема, либо коррекции фармакотерапии эпилепсии. При выборе антибактериального препарата у пациентов, получающих ВК в качестве противоэпилептической терапии, необходимо избегать назначения карбапенемов, вступающих в фармакокинетическое взаимодействие с ВК. А в случае сочетанного применения препаратов необходимо осуществлять ТЛМ для своевременной коррекции эпилепсии.