Клинико-экономическая оценка потенциального вклада эвоглиптина в достижение целевых показателей  Федерального проекта «Борьба с сахарным диабетом»  и снижение смертности населения

Введение / Introduction

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой нарушение углеводного обмена, обусловленное преимущественно инсулинорезистентностью и относительной недостаточностью инсулина, либо нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без неё [1]. СД2 относится к заболеваниям с неуклонно растущей распространённостью и представляет серьёзную угрозу вследствие ранней инвалидизации и высокой смертности от сосудистых катастроф [2].

По состоянию на 2023 год в России на диспансерном учёте состояло 4,8 млн пациентов с СД2 [3], что соответствует распространённости 3 284,8 случаев на 100 тыс. населения; при этом с 2010 года этот показатель увеличился почти в 1,6 раза. В том же году, согласно данным Федерального регистра сахарного диабета, зарегистрировано 113 373 случая смерти пациентов с СД2 [3].

С 2023 года в России реализуется Федеральный проект (ФП) «Борьба с сахарным диабетом», одной из основных целей которого является увеличение до 42,39 % доли пациентов с уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) менее или равным 7 % среди охваченных исследованием [4]. Несмотря на достигнутый прогресс в лекарственном обеспечении пациентов с СД2, у части больных терапия с применением метформина (МЕТ), сульфонилмочевины (СМ), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) или их комбинаций не позволяет достичь целевого уровня HbA_1c. В таких случаях возможно назначение препаратов класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), обладающих иным механизмом действия.

В свою очередь, контроль уровня HbA_1c способен внести значительный вклад в снижение смертности, поскольку имеются данные о повышении риска смерти от всех причин при повышенных уровнях гликированного гемоглобина у пациентов с СД2.

Целью настоящего исследования является оценка вклада расширения практики применения препаратов класса иДПП-4 на примере эвоглиптина в достижение целевых показателей ФП «Борьба с сахарным диабетом» и снижение смертности населения, а также анализ влияния подобной политики на бюджет.

Материал и методы / Materials and methods

Определение характеристик и численности целевой популяции исследования / Determining the characteristics and size of the target research population

Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению СД2, одобренным Научно-практическим Советом Минздрава РФ, для большинства пациентов целевым является уровень HbA_1c менее 7,0 %, хотя у некоторых пациентов пожилого возраста в качестве целевого может быть рассмотрен уровень менее 8,0 % [5]. По данным регистра пациентов с сахарным диабетом, не у всех пациентов наблюдается достижение целевого уровня HbA_1c. У таких пациентов, получающих в текущей практике препараты СМ, МЕТ, или препараты класса иНГЛТ-2 или их комбинации, возможно рассмотреть дополнительное назначение препаратов класса иДПП-4 для лучшего контроля гликемии.

Поскольку при очень высоких уровнях HbA_1c целесообразно рассмотреть возможность назначения инсулинотерапии, в целевой популяции данного исследования рассматривались пациенты с уровнем HbA_1c от 7,1 до 9,0 %.

Кроме того, в ходе разработки дизайна исследования нами было принято решение не учитывать в целевой популяции пациентов, которые получают МЕТ, СМ или МЕТ + СМ и у которых развились значимые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, инфаркт миокарда) и диабетическая нефропатия, поскольку таким пациентам рекомендовано рассмотреть назначение препаратов группы иНГЛТ-2 [5]. Однако среди пациентов, уже получающих иНГЛТ-2 в комбинации с МЕТ, также встречаются случаи недостаточного ответа на терапию по критерию уровня HbA_1c, поэтому для таких пациентов рекомендовано добавление препаратов группы иДПП-4, например, эвоглиптина, в качестве эффективной комбинации с целью контроля гликемии [6].

В итоге целевая популяция исследования была определена следующим образом: взрослые пациенты с СД2, у которых уровень HbA_1c находится в диапазоне от 7,1 до 9,0 % на фоне сахароснижающей терапии:

1. метформином, сульфонилмочевиной или их комбинациями, при отсутствии значимых сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, инфаркт миокарда, диабетическая нефропатия);
2. комбинацией метформина и иНГЛТ-2.

Согласно данным Федерального регистра сахарного диабета на 2023 год [3], численность пациентов, получающих терапию МЕТ, СМ, МЕТ + СМ и МЕТ + иНГЛТ-2 составляла 2 845 310 человек. Учитывая общую долю пациентов младше 18 лет среди пациентов с СД2 (менее 0,03 %), а также в отсутствии данных о возрастном распределении данных пациентов и с учётом того, рассматриваемые лекарственные препараты либо не показаны детям согласно инструкциям по медицинскому применению (СМ, иНГЛТ-2, иДПП-4), либо показаны при дополнительных условиях (МЕТ), предполагалось, что все вышеуказанные пациенты являются взрослыми. Далее, в соответствии с данными регистра предполагалось, что у 50,1 % пациентов не достигнут целевой уровень HbA_1c. Кроме того, у 36,0 % пациентов в регистре имелись значимые сердечно-сосудистые заболевания или диабетическая нефропатия. В итоге численность целевой популяции пациентов оценивалась в 937 225 пациента (см. табл. 1).

Определение вариантов сравнения / Defining comparison options

Для определения оптимальной терапевтической стратегии для пациентов из целевой популяции были проведены консультации со специалистами-эндокринологами в России, обладающими опытом ведения пациентов с СД2. После обработки полученных ответов (удаления редких случаев, с частотой ниже 6 %, и усреднения полученных ответов) были получены рекомендуемые стратегии перевода пациентов с текущей терапии на режимы с применением иДПП-4 (табл. 2).

Клиническая эффективность препаратов класса иДПП-4 по критерию снижения уровня HbA_1c / Clinical efficacy of iDPP-4 on the criterion of reducing HbA_1c levels

При построении математической модели использовались литературные данные о клинической эффективности препаратов класса иДПП-4 по критерию снижения уровня HbA_1c, определённые в ходе систематического поиска. Для проведения литературного поиска были выбраны крупнейшие хранилища биомедицинских публикаций:

• PubMed [7];
• Кокрейновская библиотека [8].

В ходе поиска отбирались исследования, отвечающие следующим требованиям:

• целевая популяция: взрослые пациенты с СД2 обоих полов, у которых не наблюдается контроля уровня HbA_1cна фоне сахароснижающей терапии (первой или второй и последующих линий);
• вмешательство: иДПП-4 (алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, эвоглиптин), метформин, препараты сульфонилмочевины, иНГЛТ-2;
• компаратор: любая сахароснижающая терапия или плацебо;
• исходы: изменение уровня HbA_1c(среднее изменение от базового значения за период получения терапии);
• тип исследования: рандомизированные клинические исследования, наблюдательные или ретроспективные исследования, метаанализы и систематические обзоры.

Кроме того, в ходе фильтрации результатов применялось дополнительное ограничение: наличие статистически значимого отличия между рассматриваемыми вариантами терапии по критерию снижения уровня HbA_1c.

Результаты клинических исследований применения иДПП-4, использованные в математической модели исследования, представлены в табл. 3.

В ходе исследования предполагалось, что эффективность всех рассматриваемых препаратов класса одинакова по критерию снижения уровня HbA_1c у целевой популяции пациентов (как было продемонстрировано по данным метаанализа [11]). Кроме того, мы исходили из допущения, что пациенты продолжают приём сахароснижающей терапии на всём горизонте исследования (5 лет), что позволяет сохранить эффект на уровень HbA_1c.

Далее в исследовании под режимами терапии препаратами иДПП-4 рассматривался эвоглиптин. Предполагалась равная эффективность всех иДПП-4 по критерию снижения уровня HbA_1c в соответствии с опубликованными данными [11].

Прогнозирование распределения пациентов по уровням HbA_1c / Predicting the distribution of patients by HbA_1c levels

В Федеральном регистре сахарного диабета [3] представлено распределение пациентов с СД2 по уровням HbA_1c на конец 2023 года среди пациентов, прошедших исследование (2 208 754 человека из общего числа в 4 805 659 человек). Предполагалось, что эти данные достоверно отражают распределение всех пациентов в регистре по уровням HbA_1c и поэтому могут быть применены для оценки доли всех пациентов с СД2 в Российской Федерации с уровнем HbA_1c <7,0 % (табл. 4). Следует отметить, что, согласно данным регистра, распределение пациентов по уровням HbA_1c остаётся примерно одинаковым вне зависимости от получаемой терапии. В связи с этим в рамках исследования было принято предположение, что наблюдаемое в регистре общее распределение пациентов по уровням HbA_1c может быть экстраполировано на каждую из субпопуляций, получающих различные виды сахароснижающей терапии.

Поскольку целевой показатель, определённый ФП «Борьба с сахарным диабетом», касается как популяции пациентов с СД2, так и СД1, на финальном этапе анализа для расчёта доли пациентов с уровнем HbA_1c ниже 7,0 % численность пациентов с СД2 в предполагаемой практике в разрезе уровней HbA_1c складывалась с аналогичной оценкой распределения пациентов с СД1 по состоянию на 2023 год, рассчитанной, по данным регистра пациентов (табл. 5).

В связи с отсутствием более детальных исходных данных, мы исходили из того, что пациенты равномерно распределены внутри каждого диапазона значений HbA_1c. В ходе моделирования предполагалось, что переход на терапевтический режим с использованием эвоглиптина на горизонте не более 1 года приведёт к снижению уровня HbA_1c у всех пациентов, переведённых на данный режим, на величину Х, которая была определена на основе данных соответствующих рандомизированных клинических исследований, определённых в ходе литературного поиска (см. табл. 3). В результате пациенты могли переместиться на один или более уровней ниже в пределах рассматриваемых диапазонов HbA_1c (перемещение более чем на 1 уровень возможно при условии, что Х превышает разницу между нижней границей предыдущего диапазона и текущим значением HbA_1c у пациента). Концепция данного расчёта была проиллюстрирована на рис. 1.

Прогнозирование смертности пациентов с СД2 / Predicting mortality in patients with type 2 diabetes

Для прогнозирования смертности пациентов с СД2 в зависимости от уровня HbA_1c использовались данные регистра пациентов за 2023 год по общему числу смертей больных с СД2, а также метаанализ обсервационных исследований взаимосвязи уровня HbA_1c со смертностью от всех причин. Согласно представленным в публикации Arnold LW et al 2014 [12] данным, взаимосвязь между уровнем HbA_1c и смертностью от всех причин у пациентов с СД2 имеет форму J-кривой (рис. 2). Необходимо также отметить, что согласно представленным в публикации данным, наблюдаемые различия являются статистически значимыми на 5 % уровне значимости (p <0,001) [12].

На первом шаге моделирования на основании приведённого в публикации уравнения регрессии, отражающего взаимосвязь показателей (HR = 4,55018 − 1,53970 × HbA_1c + 0,53225 (HbA_1c × ln(HbA_1c)), где HR — отношение угроз смерти от всех причин, HbA_1c — наблюдаемый уровень HbA_1c), были рассчитаны отношения угроз для рассматриваемых в модели уровней HbA_1c (табл. 6).

Далее, на втором шаге, учитывая данные по смертности пациентов с СД2 в 2023 году (113 373 случая), а также общее число пациентов с СД2, их распределение по уровням HbA_1c (табл. 5) и определённую на шаге 1 взаимосвязь, был подобран базовый коэффициент смертности при отношении угроз (ОУ) равном 1,00, таким образом, чтобы общее число смертей в модели соответствовало наблюдаемому фактически. Значение коэффициента составило 0,01618, которое может быть интерпретировано как 1,61 %¹ вероятность умереть в течение года для «среднего» человека из общей популяции в возрасте 67 лет. Коэффициенты смертности для соответствующих групп HbA_1c были определены с учётом ОУ смерти, вычисленных на первом шаге, и представлены в табл. 6.

В связи со старением когорты пациентов базовый коэффициент смертности ежегодно корректировался в соответствии с ростом коэффициента смертности населения РФ в возрасте от 67 лет до 71 года в 2023 году.

Анализ влияния на бюджет / Budget impact analysis

В ходе анализа влияния на бюджет оценивалось изменение расходов бюджета при расширении практики терапии с использованием эвоглиптина. В ходе анализа учитывались только расходы на сахароснижающую терапию вариантами сравнения. Режимы приёма лекарственных препаратов, типичные для целевой группы пациентов (взрослые с СД2, у которых уровень HbA_1c находится в диапазоне 7,1–9,0 % и не достигает контролируемых значений), и средневзвешенные цены на лекарственные препараты, рассчитанные на основе данных о государственных закупках за 2023 год, представлены в табл. 7. Для определения годовой потребности в действующем веществе было принято, что год состоит из 365,25 дней.

Под влиянием на бюджет понималась разница в расходах бюджета для обеспечения сахароснижающей терапией когорты пациентов из целевой популяции исследования. Показатель рассчитывался за каждый из пяти лет на горизонте анализа, а также в среднем за пять лет.

Кроме того, был проведён расчёт стоимости сохраненной жизни: частное от деления влияния на бюджет на количество предотвращённых смертей.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis. Для оценки устойчивости полученных результатов был проведён односторонний анализ чувствительности результатов анализа по критериям среднегодового влияния на бюджет (в млн руб.), количества предотвращённых смертей на горизонте анализа и доли пациентов с уровнем HbA_1c ниже 7,0 %. Параметры, изменение которых изучалось в ходе анализа чувствительности, приведены в табл. 8.

Результаты / Results

Численность пациентов, которые могут получить варианты сравнения / Number of patients who can receive comparison options

Численность пациентов в разрезе получаемой ими терапии по вариантам анализа представлена в табл. 9. Общая численность пациентов в целевой популяции составила 937 225 человека. Из них в текущей практике около половины (47,4 % или 444 275 человек) получают монотерапию метформином, примерно треть пациентов (32,1 % или 301 261 человека) получают комбинацию МЕТ + СМ, около 13 % (122 174 человека) — препараты сульфонилмочевины и 7,4 % (69 512 человек) — комбинацию МЕТ + иНГЛТ-2. В предполагаемой практике терапии все пациенты получали комбинации с участием эвоглиптина: около половины пациентов (51,9 % или 489 464 человек) — МЕТ + ЭВО, около 40 % (372 138 пациент) комбинацию МЕТ + СМ + ЭВО, около 7 % (69 515 чел.) — комбинацию МЕТ + иНГЛТ-2 + ЭВО и незначительная часть (0,7 % или 6 109 человек) — комбинацию СМ + ЭВО.

Вклад в увеличение доли пациентов с уровнем HbA_1c ниже 7,0 % / Contribution to increasing the proportion of patients with HbA_1c levels below 7.0 %

Распределение пациентов по уровням HbA_1c в текущей и предполагаемой практиках представлено на рис. 3 и в табл. 10.

В текущей практике доля пациентов с уровнем HbA_1c ниже 7,0 % по данным Федерального регистра СД оценивается в 41,13 %. При переходе целевой популяции к предполагаемой практике сахароснижающей терапии с применением эвоглиптина доля пациентов с уровнем HbA_1c ниже 7,0 % может вырасти до 52 %. Учитывая, что целевой показатель, определённый в ФП «Борьба с сахарным диабетом», составляет 42,39 % от числа пациентов, охваченных исследованием, расширение практики применения эвоглиптина позволит в кратчайший срок достигнуть и даже превысить значение целевого показателя.

Вклад в снижение смертности / Contribution to mortality reduction

Результаты моделирования по критерию вклада в снижение смертности от всех причин при расширении практики применения эвоглиптина представлены в табл. 11. В первый год ожидается снижение смертности от СД2 с 113 373 человек до 112 522 человека (предотвращённая смертность составит 851 случай). При продолжении терапии и поддержании достигнутого уровня HbA_1c, снижение смертности будет сохраняться на протяжении всего периода исследования, в результате чего общее количество предотвращенных смертей за пять лет достигнет 4 275 случаев.

Анализ влияния на бюджет / Budget impact analysis

Результаты анализа влияния на бюджет представлены в табл. 12. В текущей практике за первый год затраты бюджета РФ на терапию целевой популяции пациентов оцениваются в 3,2 млрд руб. При изменении терапевтических подходов и расширении практики применения эвоглиптина ожидается рост затрат до 15,4 млрд руб. Поскольку предпосылки анализа предполагали продолжение начатой терапии на всём горизонте анализа, ежегодные затраты в предполагаемой практике терапии останутся на примерно таком же уровне (с учётом снижения затрат вследствие смертности пациентов) — 3,0 млрд руб. в среднем, а в предполагаемой практике — 14,7 млрд руб. в год в среднем. Таким образом, среднегодовое влияние на бюджет при переходе к предполагаемой практике терапии СД2 оценивается в 11,7 млрд руб. в год.

С учётом того, что применение эвоглиптина у целевой популяции пациентов позволяет снизить смертность (см. табл. 11), на основе проведённого анализа влияния на бюджет возможно оценить стоимость одной сохранённой жизни (одной предотвращённой смерти), которая в среднем на горизонте анализа оценивается в 13,7 млн руб. (табл. 13).

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Результаты анализа чувствительности по критерию среднегодового влияния на бюджет (в млн руб.) представлены на рис. 4. Согласно полученным результатам, наибольшее влияние на результат оказывают предпосылки относительно численности целевой популяции пациентов и цены на эвоглиптин.

Результаты анализа чувствительности по критерию числа предотвращённых смертей представлены на рис. 5. Согласно полученным результатам, наибольшее влияние на результат оказывают предпосылки относительно взаимосвязи уровня HbA_1c со смертностью, а также эффективности эвоглиптина по критерию снижения уровня HbA_1c.

Результаты анализа чувствительности по критерию доли пациентов с уровнем HbA_1c ниже 7,0 % представлены на рис. 6. Во всех рассмотренных сценариях доля пациентов с уровнем HbA_1c ниже 7,0 % остаётся выше, чем целевой показатель Федеральный проект «Борьба с сахарным диабетом» (42,39 %), что демонстрирует высокую устойчивость полученных результатов.

Источник: расчёты авторов.

Source: authors' calculations.

Обсуждение / Discussion

Полученные нами результаты исследования подчёркивают значительный вклад эвоглиптина в снижение смертности пациентов с СД2. Расширение практики применения эвоглиптина у пациентов, получающих МЕТ, СМ, МЕТ + СМ или иНГЛТ-2 + МЕТ, у которых не наблюдается достижения целевого уровня HbA_1c, способно на горизонте пяти лет сохранить до 4 275 жизней пациентов с СД2, а также в течение одного года позволит не только достичь, но и перевыполнить цель Федерального проекта «Борьба с сахарным диабетом» по доле пациентов с СД, у которых уровень гликированного гемоглобина составляет 7 % и менее, повысив показатель до 52 % (при целевом значении в 42,39 %).

В ходе исследования использовалась математическая модель, основанная на данных о смертности пациентов с СД2 за 2023 год. Важно отметить, что полученные результаты вклада в снижение смертности могут быть недооценены. Структура смертности среди пациентов с СД2 показывает, что диабетические причины составляют относительно малую долю, в то время как основными причинами являются заболевания системы кровообращения. Пандемия COVID-19 могла существенно исказить показатели смертности, как в период пандемии, так и после её завершения. Данные Федерального регистра пациентов с СД2 за 2018–2019 годы показывают стабильный уровень смертности в размере 146 тыс. человек [13]. В 2020–2021 годах зафиксирован рост числа смертей до 183 301 и 206 793 случая соответственно [13]. Однако в 2022 и 2023 годах количество смертей снизилось до уровня даже ниже допандемийных значений: 124 826 и 113 373 случая соответственно [13]. Это снижение может быть связано с увеличенной смертностью в период пандемии из-за COVID-19. Со временем показатели смертности могут вернуться к уровням, характерным до начала пандемии вируса SARS-CoV-2. Если учесть среднее количество смертей за период с 2018 по 2023 годы (153 589 случаев), прогнозируемое количество предотвращённых смертей составило бы около 1 000 в год, что в сумме за пять лет составит 5 160 случаев. Для достижения такого результата ежегодно потребуется около 11,7 млрд рублей дополнительного финансирования на закупку эвоглиптина, что сопоставимо с текущим финансированием в рамках Федеральной программы «Борьба с сахарным диабетом».

Ограничения / Limitations

При интерпретации полученных результатов необходимо учитывать ограничения предложенного в настоящем исследовании подхода.

В первую очередь, для целей моделирования использовались данные зарубежных клинических исследований по эффективности иДПП-4 в части снижения уровня HbA_1c и взаимосвязи повышенных уровней HbA_1c со смертностью. В контексте российской системы здравоохранения результаты, полученные на основе международных данных, могут не всегда адекватно отражать реальную клиническую практику из-за различий в исходных характеристиках пациентов и стратегиях их лечения. Кроме того, мы предполагали, что эффект на уровень показателя сохраняется на всём горизонте исследования (при условии продолжения терапии). В ходе анализа было продемонстрировано, что направленность результатов выводов не меняется даже при изменении предпосылок относительно эффективности терапии в рамках ±25 % от базового уровня.

Во-вторых, в нашем анализе не были учтены дополнительные прямые медицинские расходы, ассоциированные с применением рассмотренных терапевтических подходов (например, меры по устранению побочных эффектов) из-за отсутствия конкретных данных о таких различиях при анализе сравниваемых методов. В реальной клинической практике разница в затратах на пациента может отличаться от представленных результатов.

В-третьих, в 2024 году у препарата эвоглиптин было зарегистрировано показание в комбинации с МЕТ + иНГЛТ-2, однако недостаточный опыт применения данной комбинации в реальной клинической практике не позволил добавить учёт данной субпопуляции в исследовании. Исключение данных пациентов из анализа также объясняется отсутствием прямых клинических исследований эффективности применения комбинации МЕТ + иНГЛТ-2 + иДПП-4 против МЕТ, СМ или МЕТ + СМ.

Кроме того, стоит отметить, что в ходе клинических исследований было продемонстрированно снижение уровня HbA_1c без повышения риска гипогликемии при применении комбинации иДПП-4 и базального инсулина у пациентов с существенным превышением целевого уровня HbA_1c на фоне приёма двойных и тройных комбинаций сахароснижающих препаратов [13]. Однако ограниченный опыт применения комбинации эвоглиптина и базального инсулина также не позволил добавить данную субпопуляцию пациентов в исследование. Учёт обоих клинических ситуаций позволил бы продемонстрировать больший вклад в снижение смертности, но также и привёл бы к дополнительным затратам бюджета.

В-четвёртых, при моделировании численности пациентов мы рассматривали только когорту пациентов доступных к лечению по данным 2023 года, с учётом выбытия пациентов в связи со смертью, но без учёта появления новых пациентов. Таким образом, новая заболеваемость СД2, которая каждый год увеличивала бы численность целевой популяции, а также её вклад в изучаемые показатели и влияние на бюджет, не включались в анализ. В ходе анализа чувствительности мы изучали влияние численности целевой популяции на результаты анализа.

Заключение / Conclusion

По состоянию на 2023 год до 937 225 пациентов с СД2, получающих МЕТ, СМ, иНГЛТ-2 или их комбинации, у которых не достигнут контроль уровня HbA_1c, могут приступить к терапии с использованием эвоглиптина — для целей лучшего гликемического контроля.

Применение эвоглиптина у всех пациентов из целевой популяции позволит в первый год с момента начала терапии достигнуть целевого показателя ФП «Борьба с сахарным диабетом» по доле пациентов с уровнем HbA_1c ниже 7,0 %. При этом значение показателя составит 52,0 %, что на 9,61 процентных пункта выше, чем целевое значение (42,39 %).

В случае, если все пациенты из целевой популяции будут получать режимы терапии с эвоглиптином, количество предотвращённых смертей за первый год оценивается в 851 случай, за пять лет — в 4 275 случаев.

Если все пациенты из целевой популяции приступят к терапии с использованием эвоглиптина, дополнительные затраты бюджетной системы РФ по сравнению с текущей практикой составят 11,7 млрд руб. в год, в результате чего стоимость одной сохранённой жизни при расширении практики использования эвоглиптина составит 13,7 млн руб.