Социально-экономическое бремя хронической реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной пересадки костного мозга

Введение / Introduction

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является эффективным, а зачастую и единственным методом лечения пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями [1]. Достижения в области аллогенной ТГСК (алло-ТГСК), при которой пациентам вводят стволовые клетки от неродственного донора, привели к значительному увеличению количества выполняемых трансплантаций: в настоящее время ежегодно в ЕС проводят порядка 20 000 процедур и около 600 в РФ [2–4]. Несмотря на совершенствование методологии проведения алло-ТГСК, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) остаётся наиболее частым и потенциально смертельным осложнением [5, 6]. Отдельно выделяют хроническую РТПХ (хрРТПХ), которая ассоциирована с мультиорганным поражением, приводящим к развитию фиброзных изменений в суставах, фасциях, лёгких, печени, коже, следствием чего является снижение качества жизни пациентов, утрата трудоспособности и способности к самообслуживанию [7][8]. С проведением длительной системной иммуносупрессивной терапии связаны дополнительные риски развития тяжёлых инфекций, приводящих к повторным госпитализациям и смерти пациентов [9–11]. Безрецидивная летальность у пациентов с хрРТПХ через 5 лет после проведённой алло-ТГСК составляет 22 %, а через 12 лет — 40 % [6].

Анализ стоимости болезни (бремени) — метод клинико-экономического исследования, позволяющий изучить экономическое бремя определённого заболевания или состояния здоровья для общества через идентификацию, измерение и оценку прямых и косвенных затрат [12]. На сегодняшний день социально-экономическое бремя хрРТПХ после проведения алло-ТГСК в РФ не изучено, в то время как его результаты могут быть использованы для принятия решений о возмещении системой здравоохранения наиболее клинически и экономически эффективных в профилактике и лечении этой патологии медицинских технологий.

Цель исследования / The purpose of the study: оценка социально-экономического бремени хрРТПХ в Российской Федерации с позиции государства.

Материалы и методы / Materials and methods

Расчёт бремени хрРТПХ был проведён с позиций плательщика «государство» с учётом заболеваемости, т. е. для всей популяции пациентов с впервые выявленным хрРТПХ после алло-ТГСК. Расчёт проводили в 2023 г. в 5-летней перспективе [11]. Было построено две модели. Первая модель — бремя хрРТПХ у детей 12–18 лет, перенёсших алло-ТГСК по поводу острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или апластической анемии. Вторая модель — бремя хрРТПХ у пациентов старше 18 лет, перенёсших алло-ТГСК по поводу ОЛЛ, ОМЛ или миелодисплатического синдрома (МДС).

Учтены прямые медицинские затраты: затраты на лекарственную терапию хрРТПХ; стоимость профилактики осложнений терапии хрРТПХ и их лечения в случае возникновения; обращения за медицинской помощью в связи с хрРТПХ (дневной и круглосуточный стационар). При расчёте прямых медицинских затрат учитывали тарифы на оказание медицинской помощи [13].

Расчёт затрат на каждый случай госпитализации был произведён по формуле:

Стоимость госпитализации = НФЗ*КД*КБС* (КЗ*КС+КСЛП), где

НФЗ — норматив финансовых затрат;

КБС — коэффициент приведения среднего НФЗ на единицу объёма медицинской помощи, к базовой ставке: 0,36 — для круглосуточного стационара и 0,32 — для дневного стационара;

КЗ — коэффициент затратоёмкости;

КД — коэффициент дифференцировки (при расчётах принят равным 1);

КС — коэффициент специфики (при расчётах принят равным 1);

КСЛП — коэффициент сложности (у пациентов старше 18 лет принят равным 1; при предоставлении спального места и питания законному представителю несовершеннолетних (в том числе детей старше 4-х лет при наличии медицинских показаний, детей-инвалидов в возрасте до 18 лет), получающих медицинскую помощь по профилю «гематология», равен 0,6, по другим профилям — 0,2, у взрослых — 0).

В нашем исследовании в расчётах учтены следующие НФЗ: для оказания медицинской помощи в дневном стационаре — 47 678,6 руб.; в круглосуточном — 72 505,4 руб. [3]. При расчёте затрат на лекарственные средства (ЛС), входящие в Перечень ЖНВЛП, учтены их зарегистрированные цены с 10 % НДС [14]. При наличии нескольких зарегистрированных цен — средневзвешенные цены [15]. ЛС, не включённые в Перечень ЖНВЛП, а также технические средства реабилитации, приобретаемые пациентами, в расчёт не принимались [16].

В части прямых немедицинских затрат учтены выплаты пенсий по инвалидности, а также социальное обеспечение инвалидов. Косвенные затраты включали недополученный внутренний валовый продукт (ВВП) из-за стойкой утраты трудоспособности и смерти лиц экономически активного возраста, а также вынужденной нетрудоспособности одного из родителей по уходу за больным ребёнком. При расчёте прямых немедицинских и косвенных расходов учтены сведения о средних пенсиях по инвалидности, а также производстве ВВП на душу населения в РФ за 2023 г. Ежегодное дисконтирование затрат — 3 %.

Модель пациента / Patient Model

Определение размеров популяции пациентов. По данным Европейского Общества по трансплантации костного мозга (англ. European Society for Blood and Marrow Transplantation; EBMT) общее количество ТГСК в РФ в 2021 году составило 1503 случаев [4]. При этом алло-ТГСК выполнена у 600 чел. (или 37,9 % от всех случаев проведения ТГСК), из которых 249 пациентов были в возрасте старше 18 лет, и 351 — младше 18 лет [4]. По экспертным оценкам, пациенты в возрасте от 12 до 18 лет составляют ¹/₃ от общей популяции детей, получивших алло-ТГСК, или около 117 пациентов ежегодно [17].

В РФ данные по эпидемиологии хрРТПХ недостаточно точны. Учитывая данные EBMT и принимая во внимание, что хрРТПХ развивается у 30–70 % всех взрослых реципиентов алло-ТГСК и 6–33 % детей, расчётная первичная заболеваемость хрРТПХ в РФ в 2022 г. может быть оценена от 76 до 174 случаев у взрослых и от 35 до 82 случаев у детей в возрасте 12–18 лет [4][18][19].

Определение горизонта моделирования. Количество наблюдательных исследований хрРТПХ ограничено, а длительность большинства из них не превышает 5 лет [11][20][21]. В расчётах этот период был выбран в качестве горизонта моделирования.

Тактика лекарственной терапии. Согласно консенсусу по профилактике и лечению хрРТПХ EBMT (2024) тактика лекарственной терапии предполагает [22]:

• пациентам с умеренной и тяжёлой формой хрРТПХ в первой линии назначаются системные глюкокортикостероиды (ГКС) (преднизолон в дозе 1 мг/кг перорально);
• назначение схемы FAM (ингаляционный флутиказон по 440 мкг два раза в день, азитромицин 250 мг три раза в неделю и монтелукаст по 10 мг ежедневно) в сочетании с ГКС в качестве начального режима терапии синдрома облитерирующего бронхиолита;
• время, необходимое для предварительной оценки эффективности первой линии терапии хрРТПХ, составляет не менее одного месяца; взрослым с резистентной к стероидам хрРТПХ назначение руксолитиниба, потенциально эффективен и ибрутиниб.

Пациенты с лёгкими формами заболевания получают местную терапию ГКС (мази, кремы с ГКС; при вовлечении кишечника — будесонид 3 мг 3 раза/сут внутрь) до разрешения симптомов [23].

При построении модели учтены данные наблюдательного исследования Im A с соавт. (2024 г.), включавшего 382 пациента с хрРТПХ, о вовлечённости отдельных систем и органов и тяжести симптомов заболевания [11]. Произведено научно обоснованное допущение, что пациент в первые 0,5 года применения 1 линии терапии пребывает в следующих возможных состояниях:

• полный или частичный ответ (рассматриваются как стероид-чувствительность);
• стабилизация состояния;
• прогрессирование заболевания (рассматривается как стероид-резистентность), смерть, рецидив основного заболевания [19][23].

Затем в каждый из последующих периодов (1–5 год) пациент находится в одном из 4 состояний: смерть, стабилизация (расценивалось как отсутствие прогрессирования симптомов заболевания), прогрессирование (ухудшение течения болезни), рецидив основного заболевания (рис. 1, табл. 1, 2). Вероятность нахождения в одном из состояний в каждый период времени рассчитана на основании кривых Каплана-Майера по общей и безрецидивной выживаемости [11]. Сделано допущение, что в течение 1 года состояние пациента остаётся неизменным.

В общем виде за деревом решений первого полугодия терапии следуют марковские циклы, состоящие из 4-х состояний: стабилизация, прогрессирование, рецидив основного заболевания, смерть (рис. 1). Вероятность пребывания в каждом из состояний лечения представлена в табл. 1.

Расчёт затрат

Прямые медицинские затраты

Лекарственная терапия хрРТПХ. Принято в расчёт, что масса тела взрослого пациента составляет 70 кг (площадь поверхности тела 1,85 м²), ребёнка в возрасте 12–18 лет — 50 кг. В наблюдательном исследовании Schleicher О. с соавт. (2022 г.) продемонстрировано, что отдельные симптомы хрРТПХ у пациентов, перенёсших алло-ТГСК в детстве, сохранялись и через 19 лет [20]. Ввиду чего было сделано научное допущение, что все пациенты с лёгким течением заболевания получают топическую терапию на весь период моделирования. Затраты на системную терапию хрРТПХ 1 и 2 линии терапии приведены в табл. 2.

Ввиду отсутствия консенсуса по подходам к выбору режима 3-й линии терапии хрРТПХ в случае неэффективности 2-х предыдущих из всех применяемых в реальной клинической практике режимов терапии выбраны два: наиболее (инфликсимаб, 10 мг/кг/нед) и наименее (метотрексат, 5 мг/м²/сут) затратный. Было учтено, что пациенты с неэффективностью предыдущих 2-х линий терапии получают эти режимы весь последующий моделируемый период (табл. 3).

Стоимость профилактики осложнений терапии хрРТПХ и их лечения в случае возникновения. Частота госпитализаций вследствие инфекционных осложнений при лекарственной терапии у пациентов с РТПХ изучена в исследовании реальной клинической практики, включавшем 3 610 пациентов (из них 408 — с хрРТПХ), с максимальным сроком наблюдения 96 мес. (8 лет) [25]. Учитывали, что пациенты с хрРТПХ имеют высокие риски лекарственной устойчивости возбудителей неспецифических инфекций, а также развития инвазивных микозов, поэтому при расчётах ввиду необходимости использования лекарственного средства резерва учитывали соответствующий повышающий коэффициент. Затраты в связи с профилактикой и лечением неинфекционных осложнений терапии ГКС рассчитаны исходя из сведений о частоте встречаемости отдельных видов осложнений [26–32].

Обращения за медицинской помощью в связи с симптомами хрРТПХ. При расчёте прямых затрат учитывали, что все пациенты при назначении нового режима терапии госпитализируются в круглосуточный стационар. Основной риск летальности при терапии стероид-рефрактерной хрРТПХ отмечен в первые три месяца терапии, поэтому в этот период требуется наблюдение в трансплантационной клинике [33]. Принято в расчёт: после первичной госпитализации, во время которой назначается новый режим терапии, больные наблюдаются в дневном или круглосуточном стационаре 2–4 раза в год, что учтено в анализе чувствительности при определении наибольших и наименьших затрат.

Прямые немедицинские затраты

В расчётах учитывали, что пациенты с лёгким течением заболевания трудоспособны, но имеют ограничения физической активности лёгкой степени (инвалидность 3 группы). В случае среднетяжёлого и тяжёлого течения хрРТПХ определяется стойкая утрата трудоспособности (инвалидность 2 и 1 группы, соответственно) [34]. Детям до 18 лет со среднетяжёлым и тяжёлым хрРТПХ присваивается статус «ребёнок-инвалид». После достижения 18-летнего возраста — «инвалид с детства». При этом все эти категории граждан получают «набор социальных услуг» за счёт средств бюджета субъекта Российской Федерации» [36]. Учтены тарифы на социальные услуги, предоставляемые поставщиками социальных услуг в городе Санкт-Петербурге на 2024 г. [37].

Непрямые (косвенные) расходы

С учётом данных Росстата об уровне безработицы в РФ в 2023 г. (3,2–3,5 %) расчёт косвенных расходов осуществлён с помощью метода человеческого капитала [38]. Учитывали, что сам пациент или 1 из родителей ребёнка-инвалида до достижения им 18-летнего возраста нетрудоспособен и выбывает из производства ВВП на весь период нетрудоспособности. Весь этот период место остаётся вакантным. Исходя из демографических характеристик пациентов с хрРТПХ после алло-ТГСК (медиана возраста 50–52 года), учитывали, что все взрослые находятся в трудоспособном возрасте весь период моделирования.

Размер ВВП в 2023 г. определён в 171 трлн руб. [39]. Численность населения РФ на 1 января 2023 г. составила 146 447 424 человек [40]. Итого расчётный ВВП на душу населения в 2023 году составил 1,167 млн руб.

Сведения о восстановлении трудоспособности у пациентов с хрРТПХ, пребывающих в состоянии «стабилизация» заболевания отсутствуют, ввиду чего влияние доли трудоспособных пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением РТПХ на общее бремя заболевания было учтено в анализе чувствительности.

Анализ чувствительности. Анализ чувствительности результатов исследования социально-экономического бремени хрРТПХ проведён по следующим параметрам: изменение целевой группы; оказание медицинской помощи пациентам с хрРТПХ в условиях дневного или круглосуточного стационара; применение в качестве 3 линии терапии наименее (метотрексат) и наиболее затратного (инфликсимаб) режима терапии; доля трудоспособных пациентов через 2 года иммуносупрессивной терапии (25–50 % пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением хрРТПХ в статусе «стабилизация»).

Результаты / Results

Детская популяция. Суммарные затраты на популяцию пациентов с хрРТПХ в возрасте 12–18 лет составляют от 498,12 млн руб. до 1,487 млрд руб. в зависимости от моделируемого размера популяции и выбора режима 3-ей линии терапии (рис. 2–3).

Как видно из рис. 2–3, при расчёте бремени хрРТПХ с учётом минимальной первичной заболеваемости (35 человек в год) при выборе наименее затратного режима терапии прямые медицинские затраты оставили 37 % от общего экономического бремени. При этом большая их часть — 43 % (или 15,9 % от общих затрат) — приходилась на расходы по профилактике и лечению. Несколько меньшими были затраты на наблюдение за пациентами: 28 % от прямых медицинских затрат (или 10,4 % от общих затрат). Доля затрат на лекарственную терапию хрРТПХ, составляла 21 % от прямых медицинских затрат (или 7,9 % от общего бремени). Доля прямых немедицинских затрат составила 17 % от общих затрат. При этом основной вклад вносили затраты на выплаты по инвалидности — 53,39 млн руб. (64 % от прямых немедицинских затрат, или 10,7 % от общих затрат). На непрямые затраты в данной группе пациентов, выраженные в потерях ВВП, приходилось 46 % от суммарных затрат (229,35 млн руб. за пять лет).

При увеличении популяции до 82 человек и рассмотрении максимальной стоимости терапии 3-й линии структура затрат несколько менялась. Доля прямых медицинских затрат увеличивалась до 51 % от общего экономического бремени. При этом большая их часть — 55 % (или 27,9 % от общих затрат) — приходилась на стоимость лекарственной терапии хрРТПХ. Расходы на профилактику и лечение осложнений составили 25 % от прямых медицинских затрат (или 12,4 % от общих затрат). Доля прямых немедицинских затрат в данном случае составила 13 % от общих затрат. При этом основной вклад в данную категорию продолжали вносить выплаты по инвалидности — 125,34 млн руб. (64 % от прямых немедицинских затрат, или 8,4 % от общих затрат). Непрямые затраты в данной группе пациентов, выраженные в потерях ВВП, снижались до 36 % от суммарных затрат (537,088 млн руб. за пять лет).

Взрослая популяция. На рис. 4–5 представлены полученные результаты.

Таким образом, общий размер социально-экономического бремени хрРТПХ во взрослой популяции пациентов составляет от 969,019 млн руб. до 3,29 млрд руб. в пятилетней перспективе.

Исходя из представленных на рис. 4–5 данных, прямые медицинские затраты при рассмотрении взрослой популяции в 76 пациентов и минимальной стоимости терапии 3-й линии составили 42 % от общего экономического бремени. При этом большая их часть — 41 % (или 16,9 % от общих затрат) — приходилась на расходы, связанные со стоимостью профилактики и лечения осложнений. Далее следовали затраты, связанные со стоимостью наблюдения за пациентами: затраты на данную категорию составили 29 % от прямых медицинских затрат (или 12,1 % от общих затрат). Доля затрат, связанных с лекарственной терапией хрРТПХ, составляла 21 % от прямых медицинских затрат (или 8,8 % от общего бремени).

Доля прямых немедицинских затрат составила 7 % от общих затрат. При этом основной вклад в данную категорию вносили затраты на выплаты по инвалидности — 35,05 млн руб. за 5 лет (51 % от прямых немедицинских затрат, или 3,6 % от общих затрат). Сходная сумма — 33,52 млн руб. расходовалась на социальное обеспечение (49 % прямых немедицинских затрат). На непрямые затраты в данной группе пациентов, выраженные в потерях ВВП, приходился 51 % от суммарных затрат (497,896 млн руб. за пять лет).

При увеличении популяции до 174 человек и рассмотрении максимальной стоимости терапии 3-й линии структура затрат несколько менялась. Доля прямых медицинских затрат увеличивалась до 60 % от общего экономического бремени. При этом большая их часть — 64 % (или 38,6 % от общих затрат) — приходилась на стоимость лекарственной терапии хрРТПХ — 1,269 млрд руб. Расходы, связанные с профилактикой и лечением осложнений, составляли 19 % от прямых медицинских затрат (или 11,4 % от общих затрат). Доля прямых немедицинских затрат в данном случае составила 5 % от общих затрат. При этом основной вклад в данную категорию продолжали вносить выплаты по инвалидности — 80,5 млн руб. за 5 лет (51 % от прямых немедицинских затрат, или 2,4 % от общих затрат). Непрямые затраты в данной группе пациентов, выраженные в потерях ВВП, снижались до 35 % от суммарных затрат (1,139 млрд руб. за пять лет).

Проведённый анализ чувствительности к изменению ключевых параметров модели как во взрослой, так и в детской популяции показал, что прямые немедицинские затраты менялись незначительно. Основные изменения в размере общего экономического бремени наблюдались в случае изменения размера целевой популяции, а также в стоимости терапии.

Выводы и рекомендации / Conclusions and recommendations

Результаты проведённого исследования продемонстрировали, что бремя хрРТПХ в РФ в 5-летней перспективе в детской и взрослых популяциях несколько различаются. Так, в детской популяции пациентов бремя составляет от 475 млн до 1,48 млрд руб., а во взрослой — от 903 млн руб. до 3,3 млрд руб. Совокупное бремя хрРТПХ в РФ в 5-летней перспективе составляет от 1,4 до 4,8 млрд руб. Значимый разброс затрат связан с дефицитом данных, касающихся реальной клинической практики оказания медицинской помощи указанной группе пациентов в различных регионах РФ. При этом анализ чувствительности продемонстрировал, что максимальное влияние на точность результата оказывают данные о количестве пролеченных пациентов, минимальное — сведения о форме оказания медицинской помощи (дневной — круглосуточный стационар).

Анализ структуры затрат показал, что основные затраты как в детской, так и во взрослой популяциях связаны с потерями ВВП вследствие нетрудоспособности лиц экономически активного возраста (пациенты или их родители). Среди затрат системы здравоохранения — как у детей, так и у взрослых основные затраты связаны с профилактикой и лечением осложнений лекарственной терапии хрРТПХ.

Таким образом, проведённый клинико-экономический анализ продемонстрировал, что с хрРТПХ после аллогенной трансплантации костного мозга ассоциированы значительные потери как системы здравоохранения, так и государства в целом, что требует разработки новых стратегий профилактики хрРТПХ, которые позволят обеспечить лучшие как гуманитарные, так и экономические результаты.

Ограничения исследования / Limitations of the study: отсутствие данных о выживаемости пациентов более, чем в 5-летней перспективе не позволяет делать прогноз затрат при большем горизонте моделирования.