Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является эффективным, а зачастую и единственным методом лечения пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями [1]. Достижения в области аллогенной ТГСК (алло-ТГСК), при которой пациентам вводят стволовые клетки от неродственного донора, привели к значительному увеличению количества выполняемых трансплантаций: в настоящее время ежегодно в ЕС проводят порядка 20 000 процедур и около 600 в РФ [2–4]. Несмотря на совершенствование методологии проведения алло-ТГСК, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) остаётся наиболее частым и потенциально смертельным осложнением [5, 6]. Отдельно выделяют хроническую РТПХ (хрРТПХ), которая ассоциирована с мультиорганным поражением, приводящим к развитию фиброзных изменений в суставах, фасциях, лёгких, печени, коже, следствием чего является снижение качества жизни пациентов, утрата трудоспособности и способности к самообслуживанию [7][8]. С проведением длительной системной иммуносупрессивной терапии связаны дополнительные риски развития тяжёлых инфекций, приводящих к повторным госпитализациям и смерти пациентов [9–11]. Безрецидивная летальность у пациентов с хрРТПХ через 5 лет после проведённой алло-ТГСК составляет 22 %, а через 12 лет — 40 % [6].

Анализ стоимости болезни (бремени) — метод клинико-экономического исследования, позволяющий изучить экономическое бремя определённого заболевания или состояния здоровья для общества через идентификацию, измерение и оценку прямых и косвенных затрат [12]. На сегодняшний день социально-экономическое бремя хрРТПХ после проведения алло-ТГСК в РФ не изучено, в то время как его результаты могут быть использованы для принятия решений о возмещении системой здравоохранения наиболее клинически и экономически эффективных в профилактике и лечении этой патологии медицинских технологий.

Цель исследования / The purpose of the study: оценка социально-экономического бремени хрРТПХ в Российской Федерации с позиции государства.

Расчёт бремени хрРТПХ был проведён с позиций плательщика «государство» с учётом заболеваемости, т. е. для всей популяции пациентов с впервые выявленным хрРТПХ после алло-ТГСК. Расчёт проводили в 2023 г. в 5-летней перспективе [11]. Было построено две модели. Первая модель — бремя хрРТПХ у детей 12–18 лет, перенёсших алло-ТГСК по поводу острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или апластической анемии. Вторая модель — бремя хрРТПХ у пациентов старше 18 лет, перенёсших алло-ТГСК по поводу ОЛЛ, ОМЛ или миелодисплатического синдрома (МДС).

Учтены прямые медицинские затраты: затраты на лекарственную терапию хрРТПХ; стоимость профилактики осложнений терапии хрРТПХ и их лечения в случае возникновения; обращения за медицинской помощью в связи с хрРТПХ (дневной и круглосуточный стационар). При расчёте прямых медицинских затрат учитывали тарифы на оказание медицинской помощи [13].

Расчёт затрат на каждый случай госпитализации был произведён по формуле:

Стоимость госпитализации = НФЗ*КД*КБС* (КЗ*КС+КСЛП), где

НФЗ — норматив финансовых затрат;

КБС — коэффициент приведения среднего НФЗ на единицу объёма медицинской помощи, к базовой ставке: 0,36 — для круглосуточного стационара и 0,32 — для дневного стационара;

КЗ — коэффициент затратоёмкости;

КД — коэффициент дифференцировки (при расчётах принят равным 1);

КС — коэффициент специфики (при расчётах принят равным 1);

КСЛП — коэффициент сложности (у пациентов старше 18 лет принят равным 1; при предоставлении спального места и питания законному представителю несовершеннолетних (в том числе детей старше 4-х лет при наличии медицинских показаний, детей-инвалидов в возрасте до 18 лет), получающих медицинскую помощь по профилю «гематология», равен 0,6, по другим профилям — 0,2, у взрослых — 0).

В нашем исследовании в расчётах учтены следующие НФЗ: для оказания медицинской помощи в дневном стационаре — 47 678,6 руб.; в круглосуточном — 72 505,4 руб. [3]. При расчёте затрат на лекарственные средства (ЛС), входящие в Перечень ЖНВЛП, учтены их зарегистрированные цены с 10 % НДС [14]. При наличии нескольких зарегистрированных цен — средневзвешенные цены [15]. ЛС, не включённые в Перечень ЖНВЛП, а также технические средства реабилитации, приобретаемые пациентами, в расчёт не принимались [16].

В части прямых немедицинских затрат учтены выплаты пенсий по инвалидности, а также социальное обеспечение инвалидов. Косвенные затраты включали недополученный внутренний валовый продукт (ВВП) из-за стойкой утраты трудоспособности и смерти лиц экономически активного возраста, а также вынужденной нетрудоспособности одного из родителей по уходу за больным ребёнком. При расчёте прямых немедицинских и косвенных расходов учтены сведения о средних пенсиях по инвалидности, а также производстве ВВП на душу населения в РФ за 2023 г. Ежегодное дисконтирование затрат — 3 %.

Определение размеров популяции пациентов. По данным Европейского Общества по трансплантации костного мозга (англ. European Society for Blood and Marrow Transplantation; EBMT) общее количество ТГСК в РФ в 2021 году составило 1503 случаев [4]. При этом алло-ТГСК выполнена у 600 чел. (или 37,9 % от всех случаев проведения ТГСК), из которых 249 пациентов были в возрасте старше 18 лет, и 351 — младше 18 лет [4]. По экспертным оценкам, пациенты в возрасте от 12 до 18 лет составляют 1/3 от общей популяции детей, получивших алло-ТГСК, или около 117 пациентов ежегодно [17].

В РФ данные по эпидемиологии хрРТПХ недостаточно точны. Учитывая данные EBMT и принимая во внимание, что хрРТПХ развивается у 30–70 % всех взрослых реципиентов алло-ТГСК и 6–33 % детей, расчётная первичная заболеваемость хрРТПХ в РФ в 2022 г. может быть оценена от 76 до 174 случаев у взрослых и от 35 до 82 случаев у детей в возрасте 12–18 лет [4][18][19].

Определение горизонта моделирования. Количество наблюдательных исследований хрРТПХ ограничено, а длительность большинства из них не превышает 5 лет [11][20][21]. В расчётах этот период был выбран в качестве горизонта моделирования.

Тактика лекарственной терапии. Согласно консенсусу по профилактике и лечению хрРТПХ EBMT (2024) тактика лекарственной терапии предполагает [22]:

Пациенты с лёгкими формами заболевания получают местную терапию ГКС (мази, кремы с ГКС; при вовлечении кишечника — будесонид 3 мг 3 раза/сут внутрь) до разрешения симптомов [23].

При построении модели учтены данные наблюдательного исследования Im A с соавт. (2024 г.), включавшего 382 пациента с хрРТПХ, о вовлечённости отдельных систем и органов и тяжести симптомов заболевания [11]. Произведено научно обоснованное допущение, что пациент в первые 0,5 года применения 1 линии терапии пребывает в следующих возможных состояниях:

Затем в каждый из последующих периодов (1–5 год) пациент находится в одном из 4 состояний: смерть, стабилизация (расценивалось как отсутствие прогрессирования симптомов заболевания), прогрессирование (ухудшение течения болезни), рецидив основного заболевания (рис. 1, табл. 1, 2). Вероятность нахождения в одном из состояний в каждый период времени рассчитана на основании кривых Каплана-Майера по общей и безрецидивной выживаемости [11]. Сделано допущение, что в течение 1 года состояние пациента остаётся неизменным.

В общем виде за деревом решений первого полугодия терапии следуют марковские циклы, состоящие из 4-х состояний: стабилизация, прогрессирование, рецидив основного заболевания, смерть (рис. 1). Вероятность пребывания в каждом из состояний лечения представлена в табл. 1.

Прямые медицинские затраты

Лекарственная терапия хрРТПХ. Принято в расчёт, что масса тела взрослого пациента составляет 70 кг (площадь поверхности тела 1,85 м2), ребёнка в возрасте 12–18 лет — 50 кг. В наблюдательном исследовании Schleicher О. с соавт. (2022 г.) продемонстрировано, что отдельные симптомы хрРТПХ у пациентов, перенёсших алло-ТГСК в детстве, сохранялись и через 19 лет [20]. Ввиду чего было сделано научное допущение, что все пациенты с лёгким течением заболевания получают топическую терапию на весь период моделирования. Затраты на системную терапию хрРТПХ 1 и 2 линии терапии приведены в табл. 2.

Ввиду отсутствия консенсуса по подходам к выбору режима 3-й линии терапии хрРТПХ в случае неэффективности 2-х предыдущих из всех применяемых в реальной клинической практике режимов терапии выбраны два: наиболее (инфликсимаб, 10 мг/кг/нед) и наименее (метотрексат, 5 мг/м2/сут) затратный. Было учтено, что пациенты с неэффективностью предыдущих 2-х линий терапии получают эти режимы весь последующий моделируемый период (табл. 3).

Стоимость профилактики осложнений терапии хрРТПХ и их лечения в случае возникновения. Частота госпитализаций вследствие инфекционных осложнений при лекарственной терапии у пациентов с РТПХ изучена в исследовании реальной клинической практики, включавшем 3 610 пациентов (из них 408 — с хрРТПХ), с максимальным сроком наблюдения 96 мес. (8 лет) [25]. Учитывали, что пациенты с хрРТПХ имеют высокие риски лекарственной устойчивости возбудителей неспецифических инфекций, а также развития инвазивных микозов, поэтому при расчётах ввиду необходимости использования лекарственного средства резерва учитывали соответствующий повышающий коэффициент. Затраты в связи с профилактикой и лечением неинфекционных осложнений терапии ГКС рассчитаны исходя из сведений о частоте встречаемости отдельных видов осложнений [26–32].

Обращения за медицинской помощью в связи с симптомами хрРТПХ. При расчёте прямых затрат учитывали, что все пациенты при назначении нового режима терапии госпитализируются в круглосуточный стационар. Основной риск летальности при терапии стероид-рефрактерной хрРТПХ отмечен в первые три месяца терапии, поэтому в этот период требуется наблюдение в трансплантационной клинике [33]. Принято в расчёт: после первичной госпитализации, во время которой назначается новый режим терапии, больные наблюдаются в дневном или круглосуточном стационаре 2–4 раза в год, что учтено в анализе чувствительности при определении наибольших и наименьших затрат.

Прямые немедицинские затраты

В расчётах учитывали, что пациенты с лёгким течением заболевания трудоспособны, но имеют ограничения физической активности лёгкой степени (инвалидность 3 группы). В случае среднетяжёлого и тяжёлого течения хрРТПХ определяется стойкая утрата трудоспособности (инвалидность 2 и 1 группы, соответственно) [34]. Детям до 18 лет со среднетяжёлым и тяжёлым хрРТПХ присваивается статус «ребёнок-инвалид». После достижения 18-летнего возраста — «инвалид с детства». При этом все эти категории граждан получают «набор социальных услуг» за счёт средств бюджета субъекта Российской Федерации» [36]. Учтены тарифы на социальные услуги, предоставляемые поставщиками социальных услуг в городе Санкт-Петербурге на 2024 г. [37].

Непрямые (косвенные) расходы

С учётом данных Росстата об уровне безработицы в РФ в 2023 г. (3,2–3,5 %) расчёт косвенных расходов осуществлён с помощью метода человеческого капитала [38]. Учитывали, что сам пациент или 1 из родителей ребёнка-инвалида до достижения им 18-летнего возраста нетрудоспособен и выбывает из производства ВВП на весь период нетрудоспособности. Весь этот период место остаётся вакантным. Исходя из демографических характеристик пациентов с хрРТПХ после алло-ТГСК (медиана возраста 50–52 года), учитывали, что все взрослые находятся в трудоспособном возрасте весь период моделирования.

Размер ВВП в 2023 г. определён в 171 трлн руб. [39]. Численность населения РФ на 1 января 2023 г. составила 146 447 424 человек [40]. Итого расчётный ВВП на душу населения в 2023 году составил 1,167 млн руб.

Сведения о восстановлении трудоспособности у пациентов с хрРТПХ, пребывающих в состоянии «стабилизация» заболевания отсутствуют, ввиду чего влияние доли трудоспособных пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением РТПХ на общее бремя заболевания было учтено в анализе чувствительности.

Анализ чувствительности. Анализ чувствительности результатов исследования социально-экономического бремени хрРТПХ проведён по следующим параметрам: изменение целевой группы; оказание медицинской помощи пациентам с хрРТПХ в условиях дневного или круглосуточного стационара; применение в качестве 3 линии терапии наименее (метотрексат) и наиболее затратного (инфликсимаб) режима терапии; доля трудоспособных пациентов через 2 года иммуносупрессивной терапии (25–50 % пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением хрРТПХ в статусе «стабилизация»).

Детская популяция. Суммарные затраты на популяцию пациентов с хрРТПХ в возрасте 12–18 лет составляют от 498,12 млн руб. до 1,487 млрд руб. в зависимости от моделируемого размера популяции и выбора режима 3-ей линии терапии (рис. 2–3).

Как видно из рис. 2–3, при расчёте бремени хрРТПХ с учётом минимальной первичной заболеваемости (35 человек в год) при выборе наименее затратного режима терапии прямые медицинские затраты оставили 37 % от общего экономического бремени. При этом большая их часть — 43 % (или 15,9 % от общих затрат) — приходилась на расходы по профилактике и лечению. Несколько меньшими были затраты на наблюдение за пациентами: 28 % от прямых медицинских затрат (или 10,4 % от общих затрат). Доля затрат на лекарственную терапию хрРТПХ, составляла 21 % от прямых медицинских затрат (или 7,9 % от общего бремени). Доля прямых немедицинских затрат составила 17 % от общих затрат. При этом основной вклад вносили затраты на выплаты по инвалидности — 53,39 млн руб. (64 % от прямых немедицинских затрат, или 10,7 % от общих затрат). На непрямые затраты в данной группе пациентов, выраженные в потерях ВВП, приходилось 46 % от суммарных затрат (229,35 млн руб. за пять лет).

При увеличении популяции до 82 человек и рассмотрении максимальной стоимости терапии 3-й линии структура затрат несколько менялась. Доля прямых медицинских затрат увеличивалась до 51 % от общего экономического бремени. При этом большая их часть — 55 % (или 27,9 % от общих затрат) — приходилась на стоимость лекарственной терапии хрРТПХ. Расходы на профилактику и лечение осложнений составили 25 % от прямых медицинских затрат (или 12,4 % от общих затрат). Доля прямых немедицинских затрат в данном случае составила 13 % от общих затрат. При этом основной вклад в данную категорию продолжали вносить выплаты по инвалидности — 125,34 млн руб. (64 % от прямых немедицинских затрат, или 8,4 % от общих затрат). Непрямые затраты в данной группе пациентов, выраженные в потерях ВВП, снижались до 36 % от суммарных затрат (537,088 млн руб. за пять лет).

Взрослая популяция. На рис. 4–5 представлены полученные результаты.

Таким образом, общий размер социально-экономического бремени хрРТПХ во взрослой популяции пациентов составляет от 969,019 млн руб. до 3,29 млрд руб. в пятилетней перспективе.

Исходя из представленных на рис. 4–5 данных, прямые медицинские затраты при рассмотрении взрослой популяции в 76 пациентов и минимальной стоимости терапии 3-й линии составили 42 % от общего экономического бремени. При этом большая их часть — 41 % (или 16,9 % от общих затрат) — приходилась на расходы, связанные со стоимостью профилактики и лечения осложнений. Далее следовали затраты, связанные со стоимостью наблюдения за пациентами: затраты на данную категорию составили 29 % от прямых медицинских затрат (или 12,1 % от общих затрат). Доля затрат, связанных с лекарственной терапией хрРТПХ, составляла 21 % от прямых медицинских затрат (или 8,8 % от общего бремени).

Доля прямых немедицинских затрат составила 7 % от общих затрат. При этом основной вклад в данную категорию вносили затраты на выплаты по инвалидности — 35,05 млн руб. за 5 лет (51 % от прямых немедицинских затрат, или 3,6 % от общих затрат). Сходная сумма — 33,52 млн руб. расходовалась на социальное обеспечение (49 % прямых немедицинских затрат). На непрямые затраты в данной группе пациентов, выраженные в потерях ВВП, приходился 51 % от суммарных затрат (497,896 млн руб. за пять лет).

При увеличении популяции до 174 человек и рассмотрении максимальной стоимости терапии 3-й линии структура затрат несколько менялась. Доля прямых медицинских затрат увеличивалась до 60 % от общего экономического бремени. При этом большая их часть — 64 % (или 38,6 % от общих затрат) — приходилась на стоимость лекарственной терапии хрРТПХ — 1,269 млрд руб. Расходы, связанные с профилактикой и лечением осложнений, составляли 19 % от прямых медицинских затрат (или 11,4 % от общих затрат). Доля прямых немедицинских затрат в данном случае составила 5 % от общих затрат. При этом основной вклад в данную категорию продолжали вносить выплаты по инвалидности — 80,5 млн руб. за 5 лет (51 % от прямых немедицинских затрат, или 2,4 % от общих затрат). Непрямые затраты в данной группе пациентов, выраженные в потерях ВВП, снижались до 35 % от суммарных затрат (1,139 млрд руб. за пять лет).

Проведённый анализ чувствительности к изменению ключевых параметров модели как во взрослой, так и в детской популяции показал, что прямые немедицинские затраты менялись незначительно. Основные изменения в размере общего экономического бремени наблюдались в случае изменения размера целевой популяции, а также в стоимости терапии.

Результаты проведённого исследования продемонстрировали, что бремя хрРТПХ в РФ в 5-летней перспективе в детской и взрослых популяциях несколько различаются. Так, в детской популяции пациентов бремя составляет от 475 млн до 1,48 млрд руб., а во взрослой — от 903 млн руб. до 3,3 млрд руб. Совокупное бремя хрРТПХ в РФ в 5-летней перспективе составляет от 1,4 до 4,8 млрд руб. Значимый разброс затрат связан с дефицитом данных, касающихся реальной клинической практики оказания медицинской помощи указанной группе пациентов в различных регионах РФ. При этом анализ чувствительности продемонстрировал, что максимальное влияние на точность результата оказывают данные о количестве пролеченных пациентов, минимальное — сведения о форме оказания медицинской помощи (дневной — круглосуточный стационар).

Анализ структуры затрат показал, что основные затраты как в детской, так и во взрослой популяциях связаны с потерями ВВП вследствие нетрудоспособности лиц экономически активного возраста (пациенты или их родители). Среди затрат системы здравоохранения — как у детей, так и у взрослых основные затраты связаны с профилактикой и лечением осложнений лекарственной терапии хрРТПХ.

Таким образом, проведённый клинико-экономический анализ продемонстрировал, что с хрРТПХ после аллогенной трансплантации костного мозга ассоциированы значительные потери как системы здравоохранения, так и государства в целом, что требует разработки новых стратегий профилактики хрРТПХ, которые позволят обеспечить лучшие как гуманитарные, так и экономические результаты.

Ограничения исследования / Limitations of the study: отсутствие данных о выживаемости пациентов более, чем в 5-летней перспективе не позволяет делать прогноз затрат при большем горизонте моделирования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ADDITIONAL INFORMATIONФинансированиеДанное исследование было профинансировано компанией АО «Санофи Россия». FinancingThis study was funded by Sanofi Russia JSC.Участие авторовВсе авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Колбин А. С. — разработка концепции исследования, редактирование текста; Гомон Ю. М. — построение модели, написание текста; Проскурин М. А. — расчёты и анализ полученных данных; Балыкина Ю. Е. — расчёты, написание текста. Authors’ participationAll the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Kolbin AS — conception, edition of the manuscript text; Gomon YuM — modelling, writing; Proskurin MA — calculation and analysis; Balykina JE — calculation, writing.