В каких ситуациях показана комбинированная терапия гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром, и как следует осуществлять контроль безопасности терапии?

Введение

МНН: гидроксихлорохин (ГХХ), код АТХ: P01BA02, зарегистрирован на территории РФ под торговыми наименованиями Плаквенил, Иммард [1]. ГХХ, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, показан для лечения некоторых видов малярии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки. На основании оценки противовирусной активности ГХХ in vitro и ряда небольших клинических исследований, в ряде стран ГХХ был опробован в лечении пациентов с COVID-19. На сегодняшний день получить доказательства эффективности ГХХ в этом контексте не удалось. В ряду нежелательных эффектов ГХХ выделяется кардиотоксичность: его приём может сопровождаться удлинением интервала QT и развитием жизнеугрожающих пируэтных желудочковых тахикардий (torsades de pointes) [2][11].

МНН: лопинавир/ритонавир (ЛР), код АТХ: J05AR10, зарегистрирован на территории РФ под торговым наименованием Калетра [3]. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению, ЛР показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от трёх лет. Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ. Наиболее частыми побочными эффектами ЛР являются диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инфекции верхних дыхательных путей. Часто наблюдаются реакции в виде инфекций нижних дыхательных путей, анемии, лейкопении, что представляется особо важным ввиду сходства этих реакций с клиническими проявлениями тяжёлого COVID-19. Обращает на себя внимание высокий потенциал ЛР к взаимодействиям с другими лекарственными средствами. К противопоказаниям к применению относятся, в частности, тяжёлая печёночная недостаточность и беременность [3]. Уже на ранних этапах развития пандемии ЛР пробно использовался у пациентов с COVID-19, однако до настоящего время не опубликовано убедительных данных о клинической эффективности ЛР в лечении COVID-19. Недавние исследования указывают скорее на неэффективность этого лечения [6].

Возможность комбинированного применения у пациентов с COVID-19 и аспекты безопасности

Согласно приложению 6.1 к Рекомендациям МЗ РФ, совместное применение гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира нежелательно. Однако приложение 10 предусматривает схему лечения №4 для тяжёлых форм COVID-19 (пневмония с развитием дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)). В этой схеме к комбинации лопинавир/ритонавир может подключаться тоцилизумаб (сарилумаб) [9].

Применение комбинации лопинавир/ритонавир для пациентов высокого риска с лёгким течением COVID-19 было рекомендовано в Италии в марте 2020 года [14]. В настоящее время в австралийских рекомендациях по лечению COVID-19 высказываются против применения ГХХ или ЛР иначе, чем в рамках клинических исследований, и не содержатся сведений о возможности совместного применения ГХХ и ЛР [4]. В Рекомендациях Национальных институтов здоровья США [5] указывает на невозможность рекомендовать или высказаться против применения ГХХ ввиду дефицита доказательных научных данных, однако приводятся результаты ряда исследований, указывающих либо на отсутствие эффекта ГХХ, либо на возможность повышения риска смерти на фоне ГХХ в сравнении с контролем. ЛР рекомендовано использовать строго в рамках клинических исследований. Сведений о возможности совместного применения ГХХ и ЛР эти рекомендации не содержат [5]. Британские рекомендации по лечению тяжёлого COVID-19 [7] не рассматривают ГХХ или ЛР как стандартную терапию и отмечают, что любые экспериментальные методы лечения должны применяться исключительно в рамках клинических исследований. Совместное применение ГХХ и ЛР в этих рекомендациях не обсуждается.

Совместное применение ГХХ и ЛР может приводить к аддитивному удлинению интервала QT [8], что описано, в том числе и клинически в исследовании Chong VH и соавт. [10]. Присоединение ГХХ к ранее инициированной терапии ЛР у 11 пациентов сопровождалось нарушениями ритма и проводимости у 4 из них.

При поиске клинически значимых взаимодействий в электронных база данных, были найдены следующие особенности: портал www.drugs.com расценивает как умеренное (Moderate), а портал www.medscape.com — как серьёзное [12], и что нужно использовать альтернативные препараты [13].

Согласно приложению 6.1 к Рекомендациям МЗ РФ [9], запрещено применять комбинацию лопинавир/ритонавир с рядом лекарственных средств, включая следующие: амиодарон, рифампицин, кветиапин, мидазолам, домперидон, эплеренон, ивабрадин, ранолазин, ловастатин, симвастатин, сиролимус, будесонид, флутиказон, триамцинолон, рифапентин, карбамазепин, фенобарбитал, апиксабан, клопидогрел, ривароксабан, тикагрелор. По данным Ливерпульского центра по межлекарственным взаимодействиям [8], комбинацию лопинавир/ритонавир не желательно применять совместно с аторвастатином, флуконазолом, циклоспорином, лоперамидом. Не следует применять совместно с галоперидолом, фенитоином, циталопрамом [8]. Согласно инструкции по применению ЛР, этот препарат также нельзя применять совместно с салметеролом и вориконазолом, а также с высокими дозами итраконазола и кетоконазола [3].

Согласно приложению 6.2 к Рекомендациям МЗ РФ, с учётом частого применения антикоагулянтов у пациентов с тяжёлым течением COVID-19, необходимо особо учитывать следующие взаимодействия: лопинавир/ритонавир повышают сывороточную концентрацию апиксабана и ривароксабана, что увеличивает риск кровотечений. ЛР способен также снижать концентрацию варфарина и дипиридамола, но повышать концентрацию тикагрелора.

В плане мониторинга безопасности следует отметить контроль ЭКГ [2] и периодический контроль АСТ и АЛТ (рекомендовано инструкцией по медицинскому применению ЛС).

Заключение

1. Не обнаружено убедительных данных о клинической эффективности и/или безопасности комбинированной терапии гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром пациентов с COVID-19.
2. Такая терапия, как один из вариантов лечения тяжёлого COVID-19, предусмотрена Временными рекомендациями МЗ РФ, но не представляется комбинацией первого выбора.
3. Комбинированная терапия гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром требует тщательного учёта возможных взаимодействий с прочими лекарственными средствами, мониторинга кардиотоксичности (в частности, контроль интервала QT) и гепатотоксичности (контроль АСТ/АЛТ).

Материал подготовлен: 20.05.2020 г.