Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

В каких ситуациях показана комбинированная терапия гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром, и как следует осуществлять контроль безопасности терапии?

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-47-49

Полный текст:

Аннотация

Комбинированная терапия гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром содержится в отдельных рекомендациях, как один из вариантов лечения тяжёлого COVID-19, но не является предпочтительной. Она требует тщательного учёта возможных взаимодействий с прочими лекарственными средствами, мониторинга кардиотоксичности (в частности, контроль интервала QT) и гепатотоксичности (контроль АСТ/АЛТ).

Для цитирования:


Киселёв Ю.Ю., Цветов В.М., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. В каких ситуациях показана комбинированная терапия гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром, и как следует осуществлять контроль безопасности терапии? Качественная клиническая практика. 2020;(4S):47-49. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-47-49

For citation:


Kiselev Yu.Yu., Tsvetov V.M., Mirzaev K.B., Sychev D.A. What are the indications for combined use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir, and how should treatment safety monitoring be performed? Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):47-49. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-47-49

Введение

МНН: гидроксихлорохин (ГХХ), код АТХ: P01BA02, зарегистрирован на территории РФ под торговыми наименованиями Плаквенил, Иммард [1]. ГХХ, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, показан для лечения некоторых видов малярии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки. На основании оценки противовирусной активности ГХХ in vitro и ряда небольших клинических исследований, в ряде стран ГХХ был опробован в лечении пациентов с COVID-19. На сегодняшний день получить доказательства эффективности ГХХ в этом контексте не удалось. В ряду нежелательных эффектов ГХХ выделяется кардиотоксичность: его приём может сопровождаться удлинением интервала QT и развитием жизнеугрожающих пируэтных желудочковых тахикардий (torsades de pointes) [2][11].

МНН: лопинавир/ритонавир (ЛР), код АТХ: J05AR10, зарегистрирован на территории РФ под торговым наименованием Калетра [3]. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению, ЛР показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от трёх лет. Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ. Наиболее частыми побочными эффектами ЛР являются диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инфекции верхних дыхательных путей. Часто наблюдаются реакции в виде инфекций нижних дыхательных путей, анемии, лейкопении, что представляется особо важным ввиду сходства этих реакций с клиническими проявлениями тяжёлого COVID-19. Обращает на себя внимание высокий потенциал ЛР к взаимодействиям с другими лекарственными средствами. К противопоказаниям к применению относятся, в частности, тяжёлая печёночная недостаточность и беременность [3]. Уже на ранних этапах развития пандемии ЛР пробно использовался у пациентов с COVID-19, однако до настоящего время не опубликовано убедительных данных о клинической эффективности ЛР в лечении COVID-19. Недавние исследования указывают скорее на неэффективность этого лечения [6].

Возможность комбинированного применения у пациентов с COVID-19 и аспекты безопасности

Согласно приложению 6.1 к Рекомендациям МЗ РФ, совместное применение гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира нежелательно. Однако приложение 10 предусматривает схему лечения №4 для тяжёлых форм COVID-19 (пневмония с развитием дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)). В этой схеме к комбинации лопинавир/ритонавир может подключаться тоцилизумаб (сарилумаб) [9].

Применение комбинации лопинавир/ритонавир для пациентов высокого риска с лёгким течением COVID-19 было рекомендовано в Италии в марте 2020 года [14]. В настоящее время в австралийских рекомендациях по лечению COVID-19 высказываются против применения ГХХ или ЛР иначе, чем в рамках клинических исследований, и не содержатся сведений о возможности совместного применения ГХХ и ЛР [4]. В Рекомендациях Национальных институтов здоровья США [5] указывает на невозможность рекомендовать или высказаться против применения ГХХ ввиду дефицита доказательных научных данных, однако приводятся результаты ряда исследований, указывающих либо на отсутствие эффекта ГХХ, либо на возможность повышения риска смерти на фоне ГХХ в сравнении с контролем. ЛР рекомендовано использовать строго в рамках клинических исследований. Сведений о возможности совместного применения ГХХ и ЛР эти рекомендации не содержат [5]. Британские рекомендации по лечению тяжёлого COVID-19 [7] не рассматривают ГХХ или ЛР как стандартную терапию и отмечают, что любые экспериментальные методы лечения должны применяться исключительно в рамках клинических исследований. Совместное применение ГХХ и ЛР в этих рекомендациях не обсуждается.

Совместное применение ГХХ и ЛР может приводить к аддитивному удлинению интервала QT [8], что описано, в том числе и клинически в исследовании Chong VH и соавт. [10]. Присоединение ГХХ к ранее инициированной терапии ЛР у 11 пациентов сопровождалось нарушениями ритма и проводимости у 4 из них.

При поиске клинически значимых взаимодействий в электронных база данных, были найдены следующие особенности: портал www.drugs.com расценивает как умеренное (Moderate), а портал www.medscape.com — как серьёзное [12], и что нужно использовать альтернативные препараты [13].

Согласно приложению 6.1 к Рекомендациям МЗ РФ [9], запрещено применять комбинацию лопинавир/ритонавир с рядом лекарственных средств, включая следующие: амиодарон, рифампицин, кветиапин, мидазолам, домперидон, эплеренон, ивабрадин, ранолазин, ловастатин, симвастатин, сиролимус, будесонид, флутиказон, триамцинолон, рифапентин, карбамазепин, фенобарбитал, апиксабан, клопидогрел, ривароксабан, тикагрелор. По данным Ливерпульского центра по межлекарственным взаимодействиям [8], комбинацию лопинавир/ритонавир не желательно применять совместно с аторвастатином, флуконазолом, циклоспорином, лоперамидом. Не следует применять совместно с галоперидолом, фенитоином, циталопрамом [8]. Согласно инструкции по применению ЛР, этот препарат также нельзя применять совместно с салметеролом и вориконазолом, а также с высокими дозами итраконазола и кетоконазола [3].

Согласно приложению 6.2 к Рекомендациям МЗ РФ, с учётом частого применения антикоагулянтов у пациентов с тяжёлым течением COVID-19, необходимо особо учитывать следующие взаимодействия: лопинавир/ритонавир повышают сывороточную концентрацию апиксабана и ривароксабана, что увеличивает риск кровотечений. ЛР способен также снижать концентрацию варфарина и дипиридамола, но повышать концентрацию тикагрелора.

В плане мониторинга безопасности следует отметить контроль ЭКГ [2] и периодический контроль АСТ и АЛТ (рекомендовано инструкцией по медицинскому применению ЛС).

Заключение

  1. Не обнаружено убедительных данных о клинической эффективности и/или безопасности комбинированной терапии гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром пациентов с COVID-19.
  2. Такая терапия, как один из вариантов лечения тяжёлого COVID-19, предусмотрена Временными рекомендациями МЗ РФ, но не представляется комбинацией первого выбора.
  3. Комбинированная терапия гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром требует тщательного учёта возможных взаимодействий с прочими лекарственными средствами, мониторинга кардиотоксичности (в частности, контроль интервала QT) и гепатотоксичности (контроль АСТ/АЛТ).

Материал подготовлен: 20.05.2020 г.

Список литературы

1. Государственный реестр лекарственных средств П N015606/01. Доступно по: https://clck.ru/REWNS Ссылка активна на 20.05.2020

2. Рекомендуемые подходы к наблюдению за интервалом QT при приёме гидроксихлорохина при COVID-19. Доступно по: https://clck.ru/REWQ8 Ссылка активна на 20.05.2020

3. Государственный реестр лекарственных средств ЛП-000116. Доступно по: https://clck.ru/REWRX Ссылка активна на 20.05.2020

4. https://covid19evidence.net.au/#living-guidelines

5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. [cited 2020 May 20]; Available from: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/

6. Cao B, Wang Y, Wen D et al. A trial of lopinavir—ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19. N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):17871799. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.

7. https://www.england.nhs.uk/coronavirus/secondary-care/other-resources/specialty-guides/#coronavirus-treatment

8. https://www.covid19-druginteractions.org/

9. Временные методические рекомендации МЗ РФ. Доступно по: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/122/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf Ссылка активна на 20.05.2020

10. Chong VH, Chong PL, Metussin D et al. Conduction abnormalities in hydroxychloroquine add on therapy to lopinavir/ritonavir in COVID-19. J Med Virol. 2020 May 13;10.1002/jmv.26004. DOI: 10.1002/jmv.26004

11. Возможность использования гидроксихлорохина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2 у контактных лиц и медицинских работников. Доступно по: https://clck.ru/REWSr Ссылка активна на 20.05.2020

12. https://clck.ru/REWU8

13. https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

14. National Institute for the Infectious Diseases “L. Spallanzani” IRCCS. Recommendations for COVID-19 Clinical Management. Infect Dis Rep. 2020 Mar 16;12(1):8543. DOI: 10.4081/idr.2020.8543


Об авторах

Ю. Ю. Киселёв
Университет Осло Метрополитен
Норвегия

Киселёв Юрий Юрьевич – PhD, доцент факультета наук о здоровье OsloMet

Осло



В. М. Цветов
ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России
Россия

Цветов Виталий Михайлович – к. м. н., врач — клинический фармаколог. SPIN-код: 3202-7659

Челябинск



К. Б. Мирзаев
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Мирзаев Карин Бадавиевич – к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8308-7599

Москва



Д. А. Сычёв
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Сычёв Дмитрий Алексеевич – д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва



Для цитирования:


Киселёв Ю.Ю., Цветов В.М., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. В каких ситуациях показана комбинированная терапия гидроксихлорохином и лопинавиром/ритонавиром, и как следует осуществлять контроль безопасности терапии? Качественная клиническая практика. 2020;(4S):47-49. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-47-49

For citation:


Kiselev Yu.Yu., Tsvetov V.M., Mirzaev K.B., Sychev D.A. What are the indications for combined use of hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir, and how should treatment safety monitoring be performed? Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):47-49. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-47-49

Просмотров: 64


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)