Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Возможность применения прямых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с COVID-19

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-18-22

Полный текст:

Аннотация

Госпитализированным пациентам с COVID-19, ранее не принимавшим прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) по показаниям, зарегистрированным в инструкции по медицинскому применению нецелесообразно назначать ПОАК для профилактики тромбозов у пациентов с COVID-19 в связи с отсутствием результатов клинических исследований, значимыми потенциальными взаимодействиями.

Для цитирования:


Отделенов В.А., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность применения прямых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):18-22. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-18-22

For citation:


Otdelenov V.A., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Possibility to use direct oral anticoagulants to prevent thromboembolic events in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):18-22. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-18-22

Введение

Гиперкоагуляция достаточно часто наблюдается у пациентов с тяжёлым COVID-19 и способствует повы­шению риска неблагоприятных исходов, таких как прогрессирующая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, смерть [1][2][3][4][5][6].

Наиболее распространённая картина коагулопатии, наблюдаемая у пациентов, госпитализиро­ванных с COVID-19, характеризуется повышением уровня фибриногена и D-димера. Это коррелирует с сопутствующим повышением маркеров воспале­ния (например, C-реактивного белка). В отличие от картины классического синдрома диссеминирован­ного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдрома), наблюдаемого при бактериальном сепсисе или травме, степень повышения активированного ча­стичного тромбопластинового времени (АЧТВ) ча­сто ниже, чем повышение протромбинового времени (ПВ) (вероятно, из-за повышенного уровня фактора VIII), тромбоцитопения умеренная (уровень тром­боцитов около 100 тыс./мкл) и отсутствует микроангиопатия [4][5]. Для обозначения данного состояния Американское сообщество гематологов (American Society of Hematology) предложило использовать тер­мин коагулопатия, ассоциированная с COVID-19 [4].

Повышенный уровень D-димера при поступле­нии и значительное (в 3—4 раза) повышение D-ди­мера за время госпитализации ассоциировано с высокой смертностью, вероятно, отражая актива­цию факторов свёртывания в результате инфекции/сепсиса, цитокинового шторма и надвигающейся по­лиорганной недостаточности [4].

Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с COVID-19 эмпирически применяются инъекции низкомолекулярных гепаринов (НМГ), а при их отсутствии нефракционированного гепарина (НФГ) [5][6][8]. Клинические наблюдения показали, что назначение производных гепарина приводит к обеспечению радикальной выживаемости паци­ентов с тяжёлым жизнеугрожающим синдромом высвобождения цитокинов, при котором может раз­виваться ДВС-синдром [7]. Данный феномен связы­вают не только с антикоагулянтым эффектом, но и с непрямым и прямым противовоспалительным дей­ствием гепаринов.

В настоящем документе анализируется потен­циальная возможность применения прямых перо­ральных антикоагулянтов (ПОАК) с целью профи­лактики тромботических осложнений у пациентов с COVID-19.

Анализ клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

В соответствии с Временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6 (28.04.2020), всем госпитализированным пациен­там рекомендуется назначение НМГ, как минимум, в профилактических дозах, а при недоступности НМГ возможно применение НФГ [7]. При тромботических осложнениях (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочных артерий и тромбозы иной локализации) следует перейти на лечебные дозы НМГ/НФГ. Список возможных к назначению антикоагулянтных средств, в соответствии с последними временными рекомен­дациями Минздрава РФ ограничен парентеральными антикоагулянтами (НФГ, НМГ, фондапаринукс на­трия). Пациентам, ползающим пероральные анти­коагулянты по другим показаниям, при не тяжёлых проявлениях COVID-19, их приём можно продол­жить. При неприемлемых лекарственных взаимодей­ствиях с препаратами для лечения COVID-19 (приём лопинавира/ритонавира), а также при тяжёлой форме COVID-19 рекомендуется переход на лечебные дозы гепарина (предпочтительно низкомолекулярного).

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19, представленных Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтон­ского университета [9] рекомендуется проведение профилактики венозных тромбоэмболических ос­ложнений с применением НМГ или НФГ в стандарт­ных профилактических дозах (с коррекцией дозы у пациентов с ИМТ >40 или сниженной функцией почек) при отсутствии противопоказаний (уровень тромбоцитов ≤20 тыс./мкл или кровотечение). Ан­тикоагулянтную терапию ранее состоявшихся тром­бозов глубоких вен или тромбоэмболий лёгочной артерии, профилактику ишемического инсульта и системных эмболий при фибрилляции предсердий рекомендуется продолжать при уровне тромбоцитов ≥50 тыс./мкл и уровне фибриногена ≥100 г/дл.

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19 Yale New Haven Health System допускается профилакти­ческое применение апиксабана или ривароксабана при уровне D-димера ≥5 мг/л [10]:

  • режим дозирования апиксабана 5 мг 2 раза в день;
  • ривароксабана (может быть более предпочтитель­ным вариантом у пациентов с ИМТ ≥40 кг/м2) — 20 мг 1 раз в день (избегать применения ривароксабана при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин).

Американская кардиологическая коллегия (American College of Cardiology) [11] рекомендует проводить оценку риска венозных тромбоэмболиче­ских осложнений (ВТЭО) и кровотечения всем вы­писывающимся пациентам, госпитализированным с COVID-19 для оценки целесообразности фармако­логической профилактики ВТЭО в течение 45 дней после выписки. Фармакологическую профилакти­ку следует рассмотреть при высоком риске ВТЭО и низком риске кровотечений. В отношении выбора антикоагулянта для такой пролонгированной про­филактики ВТЭО после выписки у рабочей группы экспертов Американской кардиологической колле­гии нет согласованного мнения: 51 % рекомендует профилактику с применением ПОАК, 24 % рекомен­дуют применение НМГ (мнение остальных 25 % экс­пертов в публикации не приводится).

В алгоритме антикоагулянтной терапии у паци­ентов с COVID-19 Mount Sinai Hospital (США) [12] предлагается рассмотреть применение апиксабана 2,5—5 мг 2 раза в день или эноксапарина 40 мг под­кожно 1 раз в день пациентам c COVID-19 средней и тяжёлой степени и относительно невысоким риском, оценённым по комплексу клинических (частота ды­хания), инструментальных (сатурация 02) и лабора­торных показателей (уровень D-димера, C-реактив­ного белка).

Анализ завершённых и запланированных клинических исследований

В настоящий момент на сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано 2 клинических исследования на пациентах с COVID-19, в группы сравнения которых включены ПОАК [13].

Мультицентровое рандомизированное неосле­плённое клиническое исследование с активным кон­тролем «Austrian CoronaVirus Adaptive Clinical Trial (COVID-19) (ACOVACT)» (NCT04351724) [14], в ходе которого будет оценена эффективность и без­опасность экспериментальных препаратов для лече­ния COVID-19: хлорохина/гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира. В исследовании планируются 3 дополнительных исследования: сравнение ривароксабана 5 мг 2 раза в день и стандартной практики тромбопрофилактики (профилактическое примене­ние НМГ), сравнение кандесартана с антигипертен­зивными препаратами, не блокирующими ренинан-гиотензин-альдостероновуо систему и сравнение клазакизумаба с плацебо. В исследование планиру­ется включить 500 пациентов, расчётное время за­вершения исследования 31 декабря 2020 г.

Проспективное мультицентровое рандомизи­рованное контролируемое клиническое исследова­ние «Preventing Cardiac Complication of COVID-19 Disease With Early Acute Coronary Syndrome Therapy: A Randomised Controlled Trial. (C-19-ACS)» (NCT04333407) [15] запланировано с целью опреде­ления роли сердечно-сосудистой системы и карди­опротекторных препаратов в клиническом течении COVID-19. В экспериментальную группу планиру­ется включить пациентов старше 40 лет с сахарным диабетом или артериальной гипертензией или зара­нее известным заболеванием коронарных артерий с подтверждённым COVID-19, которым планируется назначить ацетилсалициловую кислоту 75 мг 1 раз в день, клопидогрел 75 мг 1 раз в день, ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день, аторвастатин 40 мг 1 раз в день, омепразол 20 мг 1 раз в день. В исследование плани­руется включить 3 170 пациентов, расчётное время завершения исследования 30 марта 2021 г.

По данным сайта регистрации клинических ис­следований в Европейском Союзе (https://www.clinicaltrialsregister.eu) запланировано 1 исследова­ние, описанное выше — ACOVACT (2020-001302-30).

Анализ других публикаций

Существующие прямые пероральные антикоа­гулянты могут потенциально взаимодействовать с экспериментальной противовирусной терапией, на­значаемой пациентам с COVID-19. Известно, что лопинавир/ритонавир являются ингибиторами глико­протеина P изофермента цитохрома P-450 CYP3A4, который метаболизирует апиксабан и ривароксабан. Потенциальные взаимодействия ПОАК с лопинавиром/ритонавиром могут выражаться в повышении плазменных концентраций ПОАК, что клинически может выражаться в развитии кровотечений, в т. ч. жизнеугрожающих. По данным исследования Testa S и соавт. [16], наименьшая равновесная концентра­ция ПОАК у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 и получавших эксперименталь­ную противовирусную пневмонию, более чем в 6 раз превышала наименьшую равновесную концентра­цию ПОАК до госпитализации.

Важные потенциальные взаимодействия между ПОАК и препаратами, применяемыми в настоящее время для лечения COVID-19, приведены в табл. 1.

Таблица 1

Потенциальные взаимодействия между ПОАК и исследуемыми препаратами для лечения COVID-19 [11]

Препараты

Дабигатран

Апиксабан

Ривароксабан

Лопинавир/ритонавир

Ингибирование глико­протеина P: может уве­личиваться плазменная концентрация дабигатрана. Коррекция дозы дабигатрана не рекомендуется.

Ингибирование CYP3A4 и гликопротеина P: следует назначить 50 % рекомен­дованной дозы апиксабана (если рекомендованная доза 2,5 мг 2 раза в день, то апиксабан не следует применять).

Ингибирование CYP3A4 и гликопротеина P: не следует совместно приме­нять данные лекарственные препараты.

Тоцилизумаб, сарилумаб

Сообщается об увеличе­нии экспрессии CYP3A4 (основной путь метаболиз­ма апиксабана). Коррекция дозы апиксабана не реко­мендуется.

Сообщается об увеличении экспрессии CYP3A4 (ос­новной путь метаболизма ривароксабана). Коррекция дозы ривароксабана не рекомендуется.

Азитромицин

Ингибирование глико­протеина P: может уве­личиваться плазменная концентрация дабигатрана. Коррекция дозы дабигатрана не рекомендуется.

Гидроксихлорохин и — хлорохин

Заключение

  1. Госпитализированным пациентам с COVID-19, ранее не принимавшим ПОАК по показаниям, зарегистрированным в инструкции по медицин­скому применению, нецелесообразно назначать ПОАК для профилактики тромбозов у пациентов с COVID-19 в связи с отсутствием результатов клинических исследований, значимыми потен­циальными взаимодействиями с исследуемыми и назначаемыми лекарственными препаратами для лечения COVID-19, а также в связи с наличи­ем более безопасных альтернативных антикоагу­лянтов с позиции межлекарственных взаимодей­ствий (НМГ, НФГ).
  2. Госпитализированным пациентам с COVID-19, принимающим ПОАК по показаниям, зарегистрированным в инструкции по медицинскому приме­нению, следует оценить наличие потенциальных взаимодействий с применяемыми во время госпи­тализации лекарственными препаратами и при наличии значимых взаимодействий целесообраз­но рассмотреть возможность временного перехо­да с ПОАК на парентеральные антикоагулянты, например, НМГ. По завершении применения пре­паратов, значимо изменяющих фармакокинетику ПОАК, целесообразно возобновить приём ПОАК.
  3. При переводе на амбулаторный режим пациен­тов, не нуждающиеся в постоянном приёме ан­тикоагулянтов, следует оценить риск венозных тромбозов и кровотечений. При высоком риске венозных тромбозов (например, при сниженной подвижности, активном раке, повышении D-ди­мера более 2 верхних границ нормы) и низком риске кровотечений целесообразно рассмотреть возможность пролонгированной (до 45 дней) фармакологической профилактики ВТЭО лекар­ственным препаратом, применявшимся во время госпитализации.

Материал подготовлен: 06.05.2020 г.

Список литературы

1. Deng Y, Liu W, Liu K, et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study. Chin Med J (Engl). 2020 Mar 20. DOI: 10.1097/CM9.0000000000000824

2. Li T, Lu H, Zhang W. Clinical observation and management of COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):687-690. DOI: 10.1080/22221751.2020.1741327

3. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):934-943. DOI:10.1001/jamainternmed.2020.0994

4. American Society of Hematology. COVID-19 and coagulopathy: frequently asked questions. From the ASH website. (Version 2.0; last updated April 14, 2020) URL: https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-andcoagulopathy (дата обращения: 04.05.2020)

5. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, Clark C, Iba T. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 May;18(5):1023-1026. DOI: 10.1111/jth.14810

6. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 Apr;18(4):844-847. DOI: 10.1111/jth.14768

7. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020). URL: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf (дата обращения: 04.05.2020)

8. Yale School Of Medicine. COVID-19 Treatment Algorithm. URL: https://files-profile.medicine.yale.edu/documents/e91b4e5c-ae56-4bf1-8d5fe674b6450847 (дата обращения: 04.05.2020)

9. UW Medicine COVID-19 ICU Care Guidelines 4_15_2020 URL: https://covid-19.uwmedicine.org/Screening%20and%20Testing%20Algorithms/09c%20-%20COVID-19%20ICU%20Care%20Guidelines%204_15_2020.pdf (дата обращения: 04.05.2020)

10. Yale School Of Medicine. COVID-19 Treatment Algorithm. URL: https://files-profile.medicine.yale.edu/documents/e91b4e5c-ae56-4bf1-8d5fe674b6450847 (дата обращения: 04.05.2020)

11. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up. Journal of the American College of Cardiology. 2020;75(23):2950-2973, DOI: 10.1016/j.jacc.2020.04.031

12. Mount Sinai COVID-19 Anticoagulation Algorithm. Version 1.1 (April 9, 2020). URL: https://emergencymedicinecases.com/wp-content/uploads/2020/04/COVID-19-Anticoagulation-Algorithm-version_final_1.1.pdf (дата обращения 06.05.2020)

13. Clinicaltrials.gov Search Results URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=DOAC+OR+rivaroxaban+OR+apixaban+OR+dabigatran&cntry=&state=&city=&dist= (дата обращения 04.05.2020)

14. Clinicaltrials.gov NCT04351724: Austrian CoronaVirus Adaptive Clinical Trial (COVID-19) (ACOVACT) URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351724 (дата обращения 04.05.2020)

15. Clinicaltrials.gov NCT04333407: Preventing Cardiac Complication of COVID-19 Disease With Early Acute Coronary Syndrome Therapy: A Randomised Controlled Trial. (C-19-ACS) URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04333407 (дата обращения 04.05.2020)

16. Testa S, Prandoni P, Paoletti O, et al. Direct oral anticoagulant plasma levels striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience. J Thromb Haemost. 2020 Jun;18(6):1320-1323. DOI: 10.1111/jth.14871


Об авторах

В. А. Отделенов
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Отделенов Виталий Александрович – доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8357-5770

Москва



К. Б. Мирзаев
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Мирзаев Карин Бадавиевич  – к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8308-7599

Москва



Д. А. Сычёв
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Сычёв Дмитрий Алексеевич – д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва



Для цитирования:


Отделенов В.А., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность применения прямых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):18-22. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-18-22

For citation:


Otdelenov V.A., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Possibility to use direct oral anticoagulants to prevent thromboembolic events in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):18-22. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-18-22

Просмотров: 810


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)