Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Возможность применения бромгексина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-8-10

Полный текст:

Аннотация

Рутинное применение препарата бромгексин для профилактики инфицирования SARS-CoV-2 не рекомендуется. Применение бромгексина возможно только в рамках клинических исследований.

Для цитирования:


Загородникова К.А., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность применения бромгексина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):8-10. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-8-10

For citation:


Zagorodnikova K.A., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Possibility for the use of bromhexine to prevent infection with SARS-CoV-2. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):8-10. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-8-10

Введение

Бромгексин — муколитическое лекарственное средство, не зарегистрированное на территории США, но применяющееся в Германии и России. В организме человека бромгексин превращается в амброксол путём гидроксилирования. Амброксол и бромгексин имеют сходные пути метаболизма [1][2]. В 2015 году опубликовано резюме исследований, посвящённых поиску ингибиторов сериновой трансмембранной протеазы (TMPRSS2), которая принимает участие во внедрении опухолевых клеток рака предстательной железы [3]. Эта же протеаза, согласно появляющимся данным, экспрессируется в эпителии лёгких человека и принимает участие в процессе внедрения различных вирусов (включая вирусы гриппа и коронавирусы, в т. ч. SARS-CoV2) [4]. В этой связи появилось предположение о возможности применения бромгексина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2 медицинскими работниками [5], что должно иметь преимущества перед другими способами профилактики (в частности, гидроксихлорохином), учитывая его предполагаемую существенно более низкую токсичность.

Возможность применения при COVID-19

В упомянутой серии экспериментов авторы скринировали библиотеки химических компонентов и выделили бромгексин как вещество, потенциально способное ингибировать TMPRSS2. В серии экспериментов на мышах с моделированным раком простаты бромгексин в дозе, составляющей 2 % от LD50, достоверно уменьшал формирование метастазов. В экспериментах с рекомбинантным TMPRSS2 бромгексина гидрохлорид угнетал активность протеазы, однако не полностью [3]. На официальном сайте международного фармакологического общества [6] в качестве субстрата этой протеазы упомянуты зарегистрированные в Японии средства камостата мезилат, использующийся для лечения панкреатита), и нафамостат, которые продемонстрировали ингибирующую активность в исследованиях [7]. В исследовании in vitro было показано, что камостат ингибирует вхождение частиц вирусов SARS-CoV-2 в клетку [8]. В исследовании, опубликованном индийскими учёными [9], были подтверждены сведения о том, что структура бромгексина такова, что может ингибировать TMPRSS2, но также и то, что ингибирующая его способность существенно ниже, чем у камостата и нафамостата.

Наличие клинических исследований, клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

На сайте www.ClinicalTrials.gov на 01.05.2020 г. зарегистрировано 3 исследования, локализованные в Словении, Мексике, Китае, в которых планируется исследовать бромгексин как дополнение к умифеновиру или интерферону альфа в лечении лёгких форм COVID-19, как дополнение к гидроксихлорохину для профилактики COVID-19 у медицинских работников и как дополнение к гидроксихлорохину в лечении пациентов с COVID-19 ассоциированной с пневмонией. Других данных о применении бромгексина у человека для лечения или профилактики COVID-19 в доступной научной литературе не найдено.

Теоретический анализ возможности достижения эффективных концентраций у человека

При применении у человека обращает внимание то, что бромгексин характеризуется низкой биодоступностью: только 25 % достигают системного кровотока, а 75 % подвергаются метаболизму при первичном прохождении через печень [1]. В исследовании Lucas JM et al., где бромгексин продемонстрировал эффекты у мышей, применяли дозу 30 мг/кг, что составляет 2,4 мг/кг или 183 мг для человека массой 75 кг [3]. Максимальная допустимая доза для человека, согласно зарегистрированным инструкциям, составляет 64 мг [10]. Учитывая интраперитонеальное введение препарата в эксперименте, эквивалентная доза для человека при пероральном приёме, при 75 % первичном метаболизме, составит 320 мг. Дозы бромгексина, подавлявшие активность TMPRSS2 в эксперименте, варьировали в интервале 0—25 мкМ.

Исследования фармакокинетики бромгексина у человека демонстрировали максимальные концентрации в плазме около 27—377 нМ/л после приёма таблетки 8 мг [11] — в тысячу раз меньше, что ставит под сомнение возможность практического применения препарата.

Заключение

  1. Предположения о возможности использования бромгексина для профилактики COVID-19 основаны на единственном экспериментальном исследовании, где он в дозах, в тысячи раз превышающих достижимые у человека, ингибировал TMPRSS2 — протеазу, участвующую во внедрении вируса SARS-CoV2 в клетки человека. Молекулярное моделирование свидетельствует о том, что ингибирующая способность бромгексина относительно TMPRSS2 существенно ниже, чем у других известных агентов.
  2. Применение бромгексина в лечении или профилактике COVID-19 возможно в рамках клинических исследований в соответствии с действующими нормативными документами и этическими
    нормами.

Материал подготовлен: 01.05.2020 г.

Список литературы

1. Ishiguro N, Senda C, Kishimoto W, Sakai K, Funae Y, Igarashi T. Identification of CYP3A4 as the predominant isoform responsible for the metabolism of ambroxol in human liver microsomes. Xenobiotica. 2000;30(1):71-80. DOI:10.1080/004982500237839

2. Liu J. (2014). Bromhexine. In Handbook of Metabolic Pathways of Xenobiotics (eds P.W. Lee, H. Aizawa, L.L. Gan, C. Prakash and D. Zhong). DOI:10.1002/9781118541203.xen126

3. Lucas JM, Heinlein C, Kim T et al. The androgen-regulated protease TMPRSS2 activates a proteolytic cascade involving components of the tumor microenvironment and promotes prostate cancer metastasis. Cancer Discov. 2014;4(11):1310-1325. DOI:10.1158/2159-8290.CD-13-1010

4. Meng T, Cao H, Zhang H et al. The insert sequence in SARSCoV-2 enhances spike protein cleavage by TMPRSS. 2020; bioRxiv DOI:10.1101/2020.02.08.926006

5. Maggio R, Corsini GU. Repurposing the mucolytic cough suppressant and TMPRSS2 protease inhibitor bromhexine for the prevention and management of SARS-CoV-2 infection [published online ahead of print, 2020 Apr 22]. Pharmacol Res. 2020;104837. DOI:10.1016/j.phrs.2020.104837

6. S1: Chymotrypsin: transmembrane serine protease 2. Last modified on 30/03/2020. Accessed on 29/04/2020. IUPHAR/BPS Guide to pharmacology, http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=2421

7. Yamamoto M, Matsuyama S, Li X, Takeda M, Kawaguchi Y, Inoue JI, Matsuda Z. Identification of Nafamostat as a Potent Inhibitor of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S Protein-Mediated Membrane Fusion Using the Split-Protein-Based Cell-Cell Fusion Assay. Antimicrob. Agents Chemother. 2016;60(11):6532-6539. DOI: 10.1128/AAC.01043-16

8. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-280.e8. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052

9. Sonawane Kailas, Barale Sagar S et al. Homology Modeling and Docking Studies of TMPRSS2 with experimentally Known Inhibitors Camostat Mesylate, Nafamostat and Bromhexine Hydrochloride to Control SARS-Coronavirus-2. ChemRxiv. 2020. Preprint. DOI: 10.26434/chemrxiv.12162360.v1

10. http://grls.rosminzdrav.ru

11. Bechgaard E, Nielsen A. Bioavailability of bromhexine tablets and preliminary pharmacokinetics in humans. Biopharm Drug Dispos. 1982;3(4):337-344. DOI:10.1002/bdd.2510030407


Об авторах

К. А. Загородникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Загородникова Ксения Александровна – к. м. н., PhD, зав. отделом клинической фармакологии. SPIN-код: 4669-2059

Санкт-Петербург



К. Б. Мирзаев
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Мирзаев Карин Бадавиевич – к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8308-7599

Москва



Д. А. Сычёв
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Сычёв Дмитрий Алексеевич – д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва



Для цитирования:


Загородникова К.А., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность применения бромгексина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):8-10. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-8-10

For citation:


Zagorodnikova K.A., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Possibility for the use of bromhexine to prevent infection with SARS-CoV-2. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):8-10. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-8-10

Просмотров: 642


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)