Oral anticoagulants in the prevention of thromboembolic complications in cardiac patients: analysis of use in the Russian Federation

In last years, special attention has been paid in the Russian Federation (RF) to improving medical care for patients with atrial fibrillation (AF) and the prevention of thromboembolic complications (TEC). The appearance on the Russian market of new oral anticoagulants (NOAC) has become a help for doctors, however, their cost imposes restrictions on the use. A humanitarian aid drugs to medical organizations of the RF, an active information program from manufacturers over the past 1.5 years have significantly increased the use of NOAC. In different regions, a different situation arises regarding the procurement and frequency of use of one or another anticoagulant. Analyzing the procurement of additional drug supplies for different regions of the Russian Federation, we see that dabigatran is preferred in a number of regions of the Central Federal District, and rivaroxaban in the Northern regions. The cost of warfarin is low. Data on the important role of the genotype in determining the individual dose and the development of bleeding, which is associated with the metabolism of warfarin, have been obtained. The pharmacogenetic approach allows you to quickly and efficiently choose its dose. The use of generics is highly relevant on the Russian market. Also, a number of regions are of great interest as a basis for conducting clinical trials of drugs.
Aim. To analyze the current use of anticoagulant drugs taking into account personalized treatment approaches (the implementation of pharmacogenetic examinations and the work of anticoagulation clinics).
Methods. Analysis of real clinical practice in the Russian Federation, patient registries, evaluation of adverse events in anticoagulation therapy and pharmacogenetic studies. Analysis of anticoagulant purchase under the Drug Reimbursement Program in several regions of the RF. Evaluation of the effect of anticoagulation clinics throughout the RF.
Results. We analyzed the use of anticoagulants. To reduce the risk of thromboembolic complications and select the appropriate antithrombotic therapy, the entire range of antithrombotic agents is required, including NOACs and vitamin K antagonists (warfarin). Th e appearance of warfarin and NOACs on the Russian market has significantly improved the quality of medical care and treatment outcomes in these patients. Active awareness raising, the addition of anticoagulants to the national clinical guidelines and to clinical practice, and state support as part of the Drug Reimbursement Program have significantly increased the frequency of anticoagulant use. Nevertheless, the frequency of anticoagulant use varies slightly between regions. Warfarin is the most widely used anticoagulant and has high affordability (from 44 to 72.5 % out of all anticoagulants). The frequency of bleeding does not differ significantly between different anticoagulants, with an average of 2.8 %. A first INR value of ≥2.0 aft er 3-5 days is significantly associated with over coagulation during warfarin dose titration. The rapid achievement of an anticoagulation effect is often associated with a specific genotype (CYP2C9*2/*2, *3/*3 and 2/*3 variants and A/A of the VKORC1 gene, or CYP2C9 and VKORC1 polymorphism). Pharmacogenomics-guided warfarin dosing in clinical practice allows the warfarin dose to be selected in a faster and more effective way and for the risk of adverse reactions to be reduced. The creation of a network of anticoagulation clinics has proven to be highly effective. The most well-structured system of anticoagulation clinics is present in the Kursk Region. Rivaroxaban was the biggest selling anticoagulant out of the NOACs on the Russian sales market in 2018, but given the growth in apixaban sales, it is likely that this NOAC will move into first place in the near future.
Conclusion. A personalized approach to anticoagulant use is crucial for the prevention of thromboembolic complications.

1. Воробьева Н.М., Ткачева О.Н. Антикоагулянтная терапия у пожилых пациентов: дилемма выбора между эффективностью и безопасностью // Медицинский алфавит. Кардиология. — 2018. — T.2. — №16(353).

2. — С.6-14. [Vorobyeva N.M., Tkacheva O.N. Anticoagulant therapy in elderly patients: dilemma of choice between efficacy and safety. Meditsinskii alfavit. 2018;2(16(353)):6-14. (In Russ).]

3. Материал для специалистов здравоохранения по данным аудита IQVIA: розница/госпитальный/льгота, в стоимостном выражении, в оптовых ценах, DLO/RLO, апрель 2019. PP-XAR-RU-0168-1. Ксарелто® — лидер среди прямых пероральных антикоагулянтов в России. [Material dlya spetsialistov zdravookhraneniya Po dannym audita IQVIA: roznitsa/gospital’nyi/l’gota, v stoimostnom vyrazhenii, v optovykh tsenakh, DLO/RLO, aprel’ 2019. PP-XAR-RU-0168-1. Ksarelto® — lider sredi pryamykh peroral’nykh antikoagulyantov v Rossii. (In Russ).]

4. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. 2016. [Natsional’nye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu KhSN. 2016. (In Russ).]

5. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. 2012. [Rekomendacii RKO, VNOA i ASSKH. Diagnostika i lechenie fibrillyacii predserdij. 2012. (In Russ).] Электронный портал scardio.ru [Электронный ресурс]. Дата обновления: 2012. URL: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/FP_rkj_13.pdf

6. Резолюция Совета Экспертов. К вопросу о безопасности пероральных антикоагулянтов прямого действия в повседневной клинической практике // Российский кардиологический журнал. — 2017. — Т.146. — №6. — С.164—166. [Expert Board Resolution. Concerning the safety of the direct oral anticoagulants in routine care. Russ J Cardiol. 2017;146(6): 164—166 (In Russ).] DOI: 10.15829/1560-4071-2017-6-164-166

7. Соколова А.А., Царев И.Л., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Антикоагулянтная терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий: состояние проблемы в рутинной клинической практике // Трудный пациент. — 2015. — Т.13. — №7. — С.36-40. [Sokolova AA, Tsarev IL, Napalkov DA, Sulimov VA. Antikoagulyantnaya terapiya u patsientov s fibrillyatsiei predserdii: sostoyanie problemy v rutinnoi klinicheskoi praktike. Trudnyi patsient. 2015;13(7):36-40. (In Russ).]

8. Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a metaanalysis. JAMA. 2010;304(16):1821-1830. DOI: 10.1001/jama.2010.1543

9. Мелехов А.В., Гендлин Г.Е., Дадашова Э.Ф., и др. Динамика применения антитромботических препаратов у больных с фибрилляцией предсердий: собственные данные и обзор отечественныз регистров // РМЖ. — 2017. — Т.23. — №3. — С.116-126. [Melekhov AV, Gendlin GE, Dadashova EF, et al. Th e dynamics of application of antithrombotic in patients fibrillation of atriums: original data and review of national registers. RMJ. 2017;23(3);116-126. (In Russ).] DOI: 10.18821/0869-2106-2017-23-3-116-126

10. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Щикота А.М., Ялымов А.А. Место Варфарина в лечении и профилактике тромбоэмболий // РМЖ. — 2011. — №26. — С.1648. [Zadionchenko VS, Shekhyan GG, Shchikota AM, Yalymov AA. Mesto Varfarina v lechenii i profi laktike tromboembolij. RMJ. 2011;(26):1648. (In Russ).] Доступно по: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Mesto_Varfarina_v_lechenii_i_profilaktike_tromboemboliy/#ixzz5tyKrJnOc (In Russ).] Ссылка активна на 24.03.2020.

11. Раков А.А., Хохлов А.Л., Федоров В.Н. и др. Фармакоэпидемиология хронической сердечной недостаточности у амбулаторных больных // Качественная клиническая практика. — 2003. — № 2. — С.40-43. [Rakov AA, Khokhlov AL, Fedorov VN, et al. Farmakoepidemiologiya khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti u ambulatornykh bol’nykh // Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2003;(2):40-43. (In Russ).]

12. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., и др. Клинические рекомендации ОССН — РКО — РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. — 2018. — Т.58. — №6S. — С.8-158. [Mareev VY, Fomin IV, Ageev FT, et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology. Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiia. 2018;58(6S):8-158. (In Russ).] DOI:10.18087/cardio.2475

13. Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. 2012. [Natsional’nye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu fi brillyatsii predserdii. Rekomendatsii RKO, VNOA i ASSKh. 2012. (In Russ).]

14. Фонякин АВ. Актуальные вопросы эффективности и безопасности применения первого прямого ингибитора тромбина в реальной клинической практике // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2015. — Т7. — №4. — С.116-120. [Fonyakin AV. Topical issues of the efficiency and safety of using the first direct thrombin inhibitor in real clinical practice. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2015;7(4):116—120. (In Russ).] DOI: 10.14412/2074-2711-2015-4-116-120

15. Lip GY, Keshishian A, Kamble S, et al. Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin. A propensity score matched analysis. Thromb Haemost. 2016;116(5):975-986. DOI: 10.1160/TH16-05-0403

16. Казаков А.С., Астахова А.В., Лепахин В.К. Ривароксабан — риск развития нежелательных реакций взаимодействия // РМЖ. Клиническая фармакология и лекарственные средства. — 2014. — №2 — С.31-36. [Kazakov AS, Astakhova AV, Lepakhin VK. Rivaroxaban: the risk of development of undesirable reactions of interaction. RMJ. Klinicheskaya farmakologiya i lekarstvennye sredstva. 2014;(2):31-36. (In Russ).]

17. Организация АНО «Национальное интернет общество специалистов по внутренним болезням». [Organizatsiya ANO «Natsional’noe internet obshchestvo setsialistov po vnutrennim boleznyam». (In Russ).] www.list-org.com/company/6598380

18. Оценка медицинских технологий: международный опыт / под ред. В.И. Стародубов, И.Н. Каграманян, и др. — М.: — Ассоциация международных фармацевтических производителей; 2012. [Ocenka medicinskih tekhnologij: mezhdunarodnyj opyt / Ed by V.I. Starodubov, I.N. Kagramanyan, et al. Moscow: AIPM; 2012. (In Russ).]

19. Хруслов М.В., Ройтман Е.В. Оценка терапевтической эффективности варфарина производства ЗАО «КАНОНФАРМА ПРАДАКШЕН» (РОССИЯ) // Архивъ внутренней медицины. — 2014. — Т.15. — №1. — С.30-32 [Khruslov MV, Roitman EV. Otsenka terapevticheskoi effektivnosti varfarina proizvodstva ZAO «Kanonpharma production» (RUSSIA). Arkhiv» vnutrennei meditsiny. 2014;15(1):30-32. (In Russ).] DOI: 10.20514/2226-6704-2014-0-1-30-32

20. Золотовская И.А., Давыдкин И.Л., Дупляков Д.В. Антикоагулянтная терапия у пациенто с фибрилляцией предсердий, перенесших кардиоэмболический инсульт: оценка приверженности к антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике (Результаты когортного исследования “АПОЛЛОН”). Российский кардиологический журнал. — 2017. — Т.147. — №7. — С.105-110. [Zolotovskaya IA, Davydkin IL, Duplyakov DV. Anticoagulation in atrial fibrillation patients after cardioembolic stroke: evaluation of treatment adherence in real practice (cohort study “APOLLON”). Russ J Cardiol. 2017;147(7):105-110. (In Russ).] DOI: 10.15829/1560-4071-2017-7-105-110

21. Atrial Fibrillation 2016 (Management of) ESC Clinical Practice Guidelines https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Atrial-Fibrillation-Management

22. Кореннова О.Ю., Мальцев С.Н., Петренко А.В., Булахова Е.Ю. Фибрилляция предсердий в реальной клинической практике: уроки одного регионального регистра // Трудный пациент. — 2015. — Т.13. — №4. — C.8-10. [Korennova OYu, Mal’tsev SN, Petrenko AV, Bulakhova EYu. Atrial Fibrillationin Clinical Practice: Lessons from a Regional Register. Trudnyi patsient. 2015;13(4):8-10. (In Russ).]

23. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С., и др. Культура безопасности лекарственной терапии. — Ярославль: Ремдер; 2011. [Khokhlov AL, Yavorskii AN, Ignat’ev VS, et al. Kul’tura bezopasnosti lekarstvennoi terapii. Yaroslavl’: Remder; 2011. (In Russ).]

24. Жиленко А.В., Соколова А.А., Царев И.Л., Напалков Д.А. Безопасность прямых пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий: двухлетнее когортное исследование // Медицинский совет. — 2017. — №11. — C.8-11. [Zhilenko AV, Sokolova AA, Tsarev IL, Napalkov DA. Safety of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: a two-year cohort study. Meditsinskii sovet. 2017;(11):8-11. (In Russ).] DOI: 10.21518/2079-701X-2017-8-11

25. Марцевич С.Ю., Навасардян А.Р., Кутишенко Н.П., Захарова А.В. Оценка приверженности к приему новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий по данным регистра ПРОФИЛЬ // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2014. — Т.10. — №6. — С.625-630. [Martsevich SYu, Navasardyan AR, Kutishenko NP, Zakharova AV. The assessment of compliance to the use of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation according to the PROFILE register. Ration Pharmacother Cardiol. 2014;10(6):625-630. (In Russ).]

26. Лукьянов М.М., Бойцов С.А., Якушин C.С., и др. Диагностика, лечение, сочетанная сердечно-сосудистая патология и сопутствующие заболевания у больных с диагнозом «фибрилляция предсердий» в условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики (по данным РЕгистра КардиоВАскулярных ЗАболеваний РЕКВАЗА) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2014. — Т.10. — №4. — С.366-377 [Loukianov MM, Boytsov SA, Yakushin SS, et al. Diagnostics, treatment, associated cardiovascular and concomitant non-cardiac diseases in patients with diagnosis of “atrial fibrillation” in real outpatient practice (according to data of registry of CARDIOVASCULAR DISEASES, RECVASA). Ration Pharmacother Cardiol. 2014;10(4): 366-377. (In Russ).]

27. Чернов А.А., Клейменова Е.Б., Сычев Д.А. и др. Причины геморрагических осложнений у пациентов стационара, дозы антикоагулянтов // Клин фармакол тер. — 2018. — Т.27. — №5. — С.23-29. [Chernov AA, Kleymenova EB, Sychev DA, et al. Causes of hemorrhagic complications in patients receiving therapeutic doses of anticoagulants. Clin Pharmacol Ther. 2018;27(5):23-29. (In Russ).] DOI: 10.32756/0869-5490-2018-5-23-29

28. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. / Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, Cannon CP, Danchin N, Giusti B, Gurbel P, Horne BD, Hulot JS, Kastrati A, Montalescot G, Neumann FJ, Shen L, Sibbing D, Steg PG, Trenk D, Wiviott SD, Sabatine MS. // JAMA. 2010 Oct 27;304(16):1821-30. DOI: 10.1001/jama.2010.1543.

29. Исследование фармакогенетики варфарина и клопидогрела для оптимизации антитромботической терапии. Пособие для врачей. Кропачёва Е.С. и др. — М.: Издательская группа «Дуэт»; 2015 [Issledovanie farmakogenetiki varfarina i klopidogrela dlya optimizacii antitromboticheskoj terapii. Posobie dlya vrachej. Kropacheva ES, et al. Moscow: Izdatel’skaya gruppa «Duet»; 2015 (In Russ).] Доступно по: https://www.dna-technology.ru/fi les/images/varfarin_klopidogrel.pdf. Ссылка активна на 24.03.2020.

30. Воробьева Н.А., Воробьева А.И., Щапков А.А., Карпунов А.А. Клинико-экономическое обоснование создания системы централизованного лабораторного мониторинга безопасности и эффективности антикоагулянтной терапии в Архангельской области // Лабораторная служба. — 2018. — Т.7. — №2. — C.56-62. [Vorobyeva NA, Vorobyeva AI, Shapkov AA, Karpunov AA. Clinical and economic substantiation of the creation of a system of centralized laboratory monitoring of the safety and efficacy of anticoagulant therapy in the Arkhangelsk region. Laboratornaya sluzhba. 2018;7(2):56-62. (In Russ).] DOI: 10.17116/labs20187256-62

31. Хруслов М.В., Уханова И.Ю., Лобачев В.И., Синицын А.А. Системы централизованного мониторинга международного нормализованного отношения как эффективный метод контроля лечения Варфарином // Consilium medicum. — 2013. — Т. 15. — №5. — С.76-78. [Khruslov MV, Ukhanova IYu, Lobachev VI, Sinitsyn AA. Sistemy tsentralizovannogo monitoringa mezhdunarodnogo normalizovannogo otnosheniya kak effektivnyi metod kontrolya lecheniya Varfarinom. Consilium medicum. 2013;15(5):76-78. (In Russ).]

32. Хруслов М.В., Лобачев В.И., Уханова И.Ю., Егорчева Ю.С. Эффективность системы централизованного мониторинга МНО у пациентов, принимающих варфарин по поводу перенесенного венозного тромбоза // Флебология. — 2013. — №4. — С.52-56. [Khruslov MV, Lobachev VI, Ukhanova IIu, Egorcheva IuS. The effectiveness of centralized monitoring the international normalized ratio in the patients treated with warfarin after deep venous thrombosis. Flebologiya. 2013;(4):52-56. (In Russ).]

33. АОКИ Ассоциация организаций по клиническим исследованиям. Информационно-аналитический бюллетень. № 18. Итоги 2018 года. Москва 2019. [AOKI Assotsiatsiya organizatsii po klinicheskim issledovaniyam. Informatsionno-analiticheskii byulleten’. № 18. Itogi 2018 goda. Moscow. 2019. (In Russ).]