Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Оральные антикоагулянты в профилактике тромоэмболических осложнений у кардиологических пациентов: анализ применения в Российской Федерации

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-69-79

Полный текст:

Аннотация

За последние годы стало уделяться особое внимание качеству медицинской помощи больным с фибрилляцией предсердий и профилактике тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Появление на российском рынке новых оральных антикоагулянтов (НОАК) стало значимым подспорьем для врачей, однако их стоимость накладывает ограничения к применению. Широкомасштабная программа гуманитарной помощи в медицинские организации Российской Федерации (РФ), активная информационная программа со стороны фирм-производителей за последние 1,5 года позволили существенно повысить применение НОАК. В разных регионах складывается разная ситуация по закупкам и частоте применения того или иного антикоагулянта. Анализируя закупки по дополнительному лекарственному обеспечению (ДЛО) по разным регионам РФ, мы видим, что в ряде регионов Центрального федерального округа отдаётся предпочтение дабигатрану, в Северных регионах — ривароксабану. Варфарин имеет высокую ценовую доступность. Получены данные о важной роли генотипа в определении индивидуальной дозы и развитии кровотечений, обусловленных изменением метаболизма варфарина. Фармакогенетический подход позволяет быстрее и эффективнее подобрать дозу. На российском рынке высоко актуально применение дженериков. Также ряд регионов представляет большой интерес как база для проведения клинических исследований лекарственных средств.
Цель. Проанализировать современное положение по применению антикоагулянтных препаратов с учётом персонализированных подходов к выбору терапии (внедрение фармакогенетического обследования, работы антикоагулянтных кабинетов), клинико-экономической ситуации, оценить предпочтительный выбор антикоагулянта в разных регионах РФ.
Методы. Анализ реальной клинической практики в РФ, регистров больных, оценка нежелательных явлений антикоагулянтной терапии в данных условиях применения, сопоставление полученных данных с результатами зарубежных исследований. Анализ закупок по ДЛО антикоагулянтов в ряде регионов РФ. Оценка и переработка информации о работе антикоагулянтных кабинетов в регионах РФ.
Результаты и обсуждение. Проанализирован опыт применения антикоагулянтов. Для уменьшения рисков ТЭО, подбора адекватной антитромботической терапии требуется весь арсенал антитромботических средств — и НОАК, и антагонисты витамина К (варфарин). Внедрение варфарина и появление на российском рынке НОАК способствовало значительному улучшению качества медицинской помощи и улучшению результатов лечения таких больных. Активная информационная работа, внедрение антикоагулянтов в национальные клинические рекомендации и в клиническую практику, реализация государственной поддержки по системе ДЛО позволили существенно повысить частоту применения оральных антикоагулянтов. Вместе с тем, частота применения антикоагулянтов несколько отличается в различных регионах. Наиболее широко применяется варфарин, который имеет высокую ценовую доступность (от 44 до 72,5 % среди всех антикоагулянтов). Частота кровотечений при лечении разными антикоагулянтами достоверно не различается, в среднем 2,8 %. Достижение первого значения МНО≥2,0 на 3-5 сутки достоверно связано с развитием чрезмерной гипокоагуляции при подборе дозы варфарина. Быстрые темпы достижения антикоагулянтного эффекта в подавляющем большинстве случаев связаны с определённым генотипом (CYP2C9*2/*2, *3/*3, 2/*3, А/А гена VKORC1, одновременным носительством СYP2С9 и VKORC1). Применение фармакогенического способа дозирования варфарина в клинической практике позволяет быстрее и эффективнее подобрать дозу варфарина, снизить риски нежелательных реакций. Созданная сеть антикоагулянтных кабинетов показала высокую эффективность. Наиболее структурированная служба антикоагулянтных кабинетов развёрнута в Курской области. По ситуации на российском рынке продаж в 2018 году антикоагулянтов ривароксабан занял лидирующее положение среди НОАК, но, учитывая динамику роста продаж апиксабана, высока вероятность, что в ближайшие годы этот НОАК выйдет на первое место.
Заключение. Персонализированный подход к использованию антикоагулянтов имеет решающее значение для профилактической стратегии тромбоэмболических осложнений.

Для цитирования:


Груздева А.А., Хохлов А.Л., Ильин М.В. Оральные антикоагулянты в профилактике тромоэмболических осложнений у кардиологических пациентов: анализ применения в Российской Федерации. Качественная клиническая практика. 2020;(1):69-79. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-69-79

For citation:


Gruzdeva A.A., Khokhlov A.A., Ilyin M.V. Oral anticoagulants in the prevention of thromboembolic complications in cardiac patients: analysis of use in the Russian Federation. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2020;(1):69-79. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-69-79

Введение

Распространённость фибрилляций предсердий является серьёзной медицинской и социальной про­блемой. По данным анализа ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова кафедры госпитальной терапии № 2, распространённость фибрилляции предсердий (ФП) в популяции РФ составляет 3,2 на 1 000 человек (2017 г.). Расчётное количество пациентов с мерца­тельной аритмией в РФ составляет около 2,5 млн, в Ко­стромской области около 2 200 человек с ФП (2019 г.). Суммарные затраты, связанные с ФП, в РФ оценива­ются в 102,92 млрд руб. в год, половину из них со­ставляют расходы на стационарное лечение [8].

Антикоагулянтные препараты в настоящее время имеют убедительную доказательную базу, что явля­ется необходимым условие для их применения в кли­нической практике. Варфарин зарегистрирован в РФ в конце 2001 г. и сейчас достаточно широко представ­лен на отечественном фармакологическом рынке [9, 10]. Среди НОАК, к которым относятся дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, на территории Российской Федерации зарегистриро­ваны в настоящее время первые три с торговыми названиями «Прадакса», «Ксарелто» и «Эликвис» соответственно. В настоящее время применение антикоагулянтов в России закреплено включение в национальные клинические рекомендации [11—13], гармонизированные с международными требовани­ями, и стандарты медицинской помощи. Применение варфарина, дабигатрана, ривароксабана при ФП ре­гламентируется приказом Министерства здравоох­ранения Российской Федерации от 28 декабря 2012 г. № 1622н «Об утверждении стандарта специализиро­ванной медицинской помощи при фибрилляции и трепетании предсердий», приказами МЗ РФ 404 ан, 405 ан от 01.07.2015г. «Об утверждении стандар­та специализированной медицинской помощи при остром инфаркте», приказом МЗ РФ от 24 декабря 2012 г. № 1554н «Об утверждении стандарта специа­лизированной медицинской помощи при сердечной недостаточности», клиническими рекомендациями.

С 2011 г. дабигатрана этексилат был зарегистриро­ван в России по показанию «профилактика инсульта и системных тромбоэмболических осложнений при ФП» [2, 13, 14]. Ривароксабан стал применяться на территории России с 2009 г. по показанию «профилак­тика тромбоэмболий после больших ортопедических операций на нижних конечностях», с 2012 г. было за­регистрировано новое показание для назначения ривароксабана — «профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией пред­сердий неклапанного происхождения». В 2013 г. МЗ РФ зарегистрирован апиксабан компании «Pfizer».

Препараты (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан) были включены в перечень жизненно не­обходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации, что обеспечило значительное повышение их доступности за счёт го­сударственной поддержки [15].

За последние годы НОАК нашли широкое при­менение в РФ, но варфарин по-прежнему остаётся популярным антикоагулянтом. Так, к 2019 году ча­стота назначения варфарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и новых оральных антикоагулян­тов (НОАК) составила 28, 32 и 46 %, соответственно в г. Москве. В Курской области в связи с активным функционированием системы антикоагулянтного контроля частота назначения варфарина составила 72,4 %, НОАК — 27,6 %. В областях Центрального федерального округа (Костромская, Ярославская, Ивановская) — варфарина 58 %, НОАК 42 %.

Одно из важных направлений — создание и реги­страция качественных воспроизведённых препара­тов. Варфарин относится к одним из наиболее слож­ных в производстве дженериков [1, 16, 17].

Опыт использования дженериков в мире:

  • США — 12 %;
  • Япония — 30 %;
  • Германия — 35 %;
  • Франция — 50 %;
  • Англия — 55 %;
  • Италия — 60 %;
  • Канада — 64 %;
  • Россия — 82 %.

На Российском рынке зарегистрировано пять дженериков варфарина, это: Варфарин Никомед, Такеда фарма А/С, Дания; ВАРфАРеКС, акционер­ное общество «Гриндекс», Латвия; Варфарин Канон, ЗАО «Канонфарма продакшн», Россия; Варфарин, ООО «Озон», Россия; Варфарин OBL, АО «ФП «Оболенское», Россия. Частота применения дженериков варфарина в России — 82 % [10, 18]. В настоящее вре­мя проходят клинические испытания дженериков дабигатрана и ривароксабана, и скоро они появятся на российском рынке.

Анализ типичной клинической практики

В России проведено большое количество об­сервационных клинических исследований в обла­сти антикоагулянтной терапии, такие регистры, как ПРОФИЛЬ (Москва) n=363; RAFAC (Москва) n=1002; ЛИС-2 (Люберецкий район Московской области) n=960; РЕКВАЗА (Рязань) n=745. Наибольшее количе­ство исследований пришлось на 2012-2015 гг. (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика частоты назначения варфарина и НОАК больным с ФП по данным отечественных наблюдательных исследований

 

В РФ с начала 2000-х годов проведено множество наблюдательных программ, исследующих различные аспекты ведения больных с ФП. Получены графики, отражающие динамику применения варфарина и НОАК в амбулаторных условиях и стационарах РФ с начала XXI века. На основании данных большин­ства регистров среди пациентов можно констатиро­вать низкий уровень применения антикоагулянтов для профилактики инсульта при ФП в 2000-2013 гг. [4, 19, 20]. В рамках проспективного наблюдения амбулаторных пациентов в ведущих медицинских уч­реждениях применения варфарина можно добиться в 71,4 % случаев, а частоту использования НОАК увеличить до 63,7 %. Передовые стационары доби­ваются применения варфарина у 86,7 % больных с ФП, а НОАК — в 31,3 %. Отмечен неуклонный рост частоты применения варфарина и НОАК для про­филактики тромбоэмболических осложнений ФП за последнее десятилетие.

Согласно клиническим рекомендациям прове­дённых исследований, НОАК являются препаратами выбора у пациентов с неклапанной ФП. Некоторое увеличение роли НОАК не позволяет в складываю­щихся условиях уменьшить использование варфарина. Наибольшие усилия требуются для исправления ситуации в амбулаторном звене здравоохранения, в связи с чем крайне актуально расширение службы антикоагулянтных кабинетов, регистрация джене­риков НОАК [1, 6, 21, 22].

Попытка оценить приверженность к антикоагулянтной терапии и влияющие на неё факторы была предпринята в рамках регистра ПРОФИЛЬ, который выявил низкую комплаентность — 14,1 % [6, 23, 24].

По данным регистра РЕКВАЗА была отмечена крайне низкая частота назначения антикоагулянтов в амбулаторных условиях — 4,2 %, в том числе варфарин получали 3,6 % больных с ФП, а дабигатран — 0,6 %. Пациентам с ФП без ИБС антикоагулянты на­значались достоверно чаще — 20 %, чем при сочета­нии ФП и ИБС — 3,7 %; p=0,002. При ФП в сочетании с ИБС аспирин назначался достоверно чаще 59,6 %, чем при ИБС без сочетания с ФП (больных — 52,7 %; р=0,005). Без антикоагулянтной терапии оказались 33,8 % пациентов [6, 25].

Хронологическую динамику применения ан­тикоагулянтов можно проследить на примере Ко­стромской области (собственные данные, 2016 г.). Проанализировано 250 амбулаторных карт пациен­тов, умерших от инфаркта миокарда. У 48 человек (19,2 %) имели при жизни ФП (фибрилляцию пред­сердий). Из них только 3 человека (6,3 %) получали варфарин, 4 (8,3 %) — менее эффективную двойную дезагрегантную терапию (аспирин с клопидогрелем), 33 (68,8 %) получали неэффективную терапию одним аспиринсодержащим препаратом и 8 (16,7 %) вооб­ще не получали АТТ (антитромботической терапии). В 2018 году ситуация улучшилась: из 400 пациентов, проходивших стационарное лечение по поводу ФП, эффективную терапию получали 140 человек (35 %), из них НОАК — 35 (25 %), варфарин с адекватным контролем — 14 (10 %), поступили без АТТ с впервые выявленной ФП 96 (24 %), принимали варфарин без адекватного контроля МНО 88 (22 %), принимали дезагреганты 68 (17 %), не получали АТТ — 8 (2 %).

Регистр кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Ретроспективный анализ 1 624 историй болезни пациентов с ФП (2009­2015 гг.), проспективное наблюдение и терапевтиче­ский мониторинг лечения АК на амбулаторном этапе 130 пациентов показал эпидемиологическую ситуа­цию [8]. Возраст больных составил 73,0 (64,0-79,0) лет, амбулаторные пациенты были статистически значимо старше (74,5 (65,0-80,5) лет против 73,0 (64,0­79,0) лет у больных стационара (р=0,04, расчёт по Манну-Уитни). В выборке преобладали женщины — 61,4 %, распределение по полу у амбулаторных и стационарных пациентов статистически значимо не отличалось. Женщины были старше (75,0 (67,0-81,0) лет против 67,9 (60,0-77,0) у мужчин, p>0,000000 по Манну-Уитни). По данным, указанным в медицин­ской документации, у 837 пациентов, медиана дли­тельности существования ФП составила 36 (24-36) мес., а среднее значение — 45,8 мес. (от 0 до 564 мес.).

Продолжая изучать данные регистра больных с ФП в целом, мы проанализировали динамику ча­стоты назначения различных групп антитромботических препаратов за 2009-2015 гг. в условиях поликлиник и стационара (рис. 2). Фактически в амбулаторной практике антикоагулянты для профи­лактики тромбоэмболических осложнений мерца­тельной аритмии начали применять с 2012-2013 гг. В условиях стационара можно отметить постоянный (но небольшой) рост частоты использования варфарина с 2009 г., а НОАК начали применять только с 2014 г. Увеличение частоты применения АК сопрово­ждается значительным сокращением популярности антиагрегантов у больных с мерцательной аритмией.

 

Рис. 2. Динамика назначения препаратов различных групп с целью профилактики тромбоэмболических ос­ложнений ФП в 2009-2015 гг.

 

Нежелательные явления

За последние годы НОАК нашли широкое приме­нение в РФ, но варфарин по-прежнему остаётся попу­лярным антикоагулянтом. Так, к 2019 году частота на­значения варфарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) составила 28, 32 и 46 %, соответственно в г. Москве. В Курской области в связи с активный функционирова­нием системы антикоагулянтного контроля частота назначения варфарина составила 72,4 %, НОАК — 27,6 %. В областях ЦФО (Костромская, Ярославская, Ивановская) — варфарина 58 %, НОАК 42 %.

В шкалах риска оценки ТЭО и кровотечений мно­го общих позиций, что свидетельствует о необходи­мости взвешенного подхода к назначению терапии, чёткого контроля во избежание нежелательных явле­ний. По данным ряда авторов [22, 26] частота гемор­рагических осложнений у пациентов, получающих лечебные дозы антикоагулянтов, составляет 2,1 %. Частота кровотечений при лечении разными АК до­стоверно не различается и составляет 2,8 % при при­ёме варфарина, 1,6 % — НОАК и 2,2 % — НМГ. Чаще всего встречаются желудочно-кишечные кровоте­чения (33 %) и гематурия (21 %). Факторы пациен­та признаются основной причиной кровотечений в 83,7 % случаев, факторы персонала — в 14,0 %, орга­низационные факторы — в 2,3 %. С ошибками ис­пользования ЛС были связаны 16 % кровотечений. Сопутствующие заболевания пациента были самой частой причиной кровотечений (63 %). Потенциаль­но предотвратимыми были 35 % кровотечений.

Имеются многочисленные данные о том, что не все кровотечения происходят на фоне чрезмерной гипо­коагуляции, а только около половины всех геморрагий связаны с высокими значениями МНО [1, 10, 18, 26].

Фармакогенетические исследования

В последние годы получены данные о важной роли генотипа в определении индивидуальной дозы и развитии кровотечений, обусловленных изменени­ем метаболизма варфарина. Носительство варианта Т/Т гена CYP4F2:1297C>T (Val433Met) (rs2108622) приводит к необходимости увеличения дозы варфарина, однако степень влияния данного фермента определяет разницу не более чем в 10—20 % по срав­нению с вариантом С/С. Отсутствие статистической значимости между генотипом CYP4F2 и суточной до­зой варфарина в рамках исследования «ВАРФАГЕН», вероятнее всего, можно объяснить небольшим чис­лом пациентов-носителей варианта Т/Т [7, 17, 27].

Несмотря на то, что до сих пор нет убедительных доказательств уменьшения числа негативных исхо­дов, объединяющих кровотечения и тромботические осложнения при применении фармакогенетического способа дозирования варфарина, имеются убедитель­ные доказательства, что фармакогенетический под­ход позволяет быстрее и эффективнее подобрать дозу варфарина. Об этом свидетельствует больший про­цент пребывания в терапевтическом диапазоне МНО у пациентов с фармагогенетическим подходом к под­бору дозы варфарина по сравнению со стандартным.

Основные выводы исследования «ВАРФАГЕН» [28]:

  1. Фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина эффективнее стандартного подхода, так как позволяет: быстрее подобрать дозу вар­фарина с поддержанием целевого уровня МНО; обеспечить стабильный уровень антикоагуляции уже на 1 месяце терапии варфарином.
  2. Фармакогенетический подход к подбору дозы вар­фарина безопаснее стандартного подхода за счёт: уменьшения частоты больших кровотечений за 6 месяцев; снижения частоты кровотечений, воз­никающих в связи с передозировкой варфарина (при МНО>4,0) в первый месяц лечения и на про­тяжении 6 месяцев терапии; уменьшения частоты эпизодов бессимптомного повышения МНО≥4,0.
  3. Преимущества фармакогенетического подхода к подбору дозы варфарина над стандартным про­явились у 31,5 % больных, у которых определя­лись значимые генетические предикторы нару­шения чувствительности к варфарину (генотипы *2/*2, *3/*3 или *2/*3 CYP2C9, или генотип А/А VKORC1, или одновременное носительство двух гетерозиготных генотипов CYP2C9 и VKORC1).

Установлено, что генетическими предикто­рами являются генотип А/А VKORC1, генотипы CYP2C9*2/*2 или *2/*3 или *3/*3 и отсутствие одно­временного носительства вариантов GG VKORC1 и 1*1CYP2C9. Клиническим предиктором является терапия амиодароном в течение 30 дней до назна­чения варфарина (независимо от дозы и способа введения) (табл. 1). Таким образом, быстрые темпы насыщения связаны с носительством генетических полиморфизмов, определяющих значимое наруше­ние чувствительности к варфарину, а также с сопут­ствующей терапией амиодароном. Выявление значе­ний МНО>2,0 на 3-и и 5-е сутки от начала терапии варфарином позволяет клинически предположить генетически обусловленные серьёзные нарушения метаболизма варфарина, что подтверждает высокую значимость забора крови в это время.

 

Таблица 1

Предикторы развития чрезмерной гипокоагуляции (МНО>4,0) при подборе дозы варфарина

Дискриминантный анализ

Показатель

F-критерий

р

Генотип А/А VKORC1

14,08

0,0002

Терапия амиодароном в течение 30 дней до назначения варфарина (независимо от дозы и способа введения)

7,1

0,008

Отсутствие одновременного носительства аллельных вариантов GG гена VKORC1 и аллельного варианта 1*1 гена CYP2C9

6,7

0,01

Генотипы *2/*2, *2/*3 или *3/*3 гена CYP2C9

4,6

0,032

На основании полученных в ходе исследования «ВАРФАГЕН» данных были сформулированы прак­тические рекомендации:

  • достижение первого значения МНО≥2,0 на 3—5-е сутки достоверно связано с развитием чрезмер­ной гипокоагуляции (МНО>4,0) при подборе дозы варфарина;
  • быстрые темпы достижения антикоагулянтного эффекта в подавляющем большинстве случаев связаны с генотипом CYP2C9*2/*2, *3/*3 или 2/*3, или генотипом А/А гена VKORC1, или одновре­менным носительством двух гетерозиготных ге­нотипов CYP2C9 и VKORC1;
  • определение МНО на 3—5-е сутки от начала те­рапии имеет высокую практическую значимость, так как позволяет, получив значения МНО≥2, уменьшить принимаемую дозу варфарина и тем самым избежать развития в дальнейшем чрезмер­ной гипокоагуляции.

Антикоагулянтные кабинеты

Основной сложностью терапии варфарином для практического здравоохранения РФ является необхо­димость регулярного лабораторного контроля МНО. C другой стороны, именно лабораторный контроль позволяет определить степень антикоагулянтного действия у конкретного пациента, что бывает важно в случаях развития кровотечения или перед хирур­гическим вмешательством. Таким образом, учитывая накопленные данные, большой клинический опыт, а также принимая во внимание, что цена варфарина гораздо ниже НОАК, что особенно важно при учете пожизненной терапии, для практического здравоох­ранения варфарин остаётся основным пероральным антикоагулянтом для постоянного приёма.

В ряде регионов РФ созданы антикоагулянтные кабинеты: Москва (с 2012 г.), Северо-Западный феде­ральный исследовательский центр им. В.А. Алмазо­ва, Санкт-Петербург (с 2014 г.), Красноярск (с 2014 г.), Архангельск (с 2015 г.), Воронеж (с 2016 г.), Курская область (с 2012 г.). В Северных регионах антикоагулянтные кабинеты, оснащённые коагучеками.

Общими задачами кабинет контроля антикоагулянтной терапии являются:

  1. Динамическое наблюдение за пациентом, по­лучающим антикоагулянтную терапию;
  2. Оценка и коррекция различных модифици­руемых факторов. Предикторы геморрагиче­ских осложнений терапии антикоагулянтами (АГ, нарушение функции почек и так далее). Оптимизация фармакотерапии;
  3. Проведение школ по обучению пациентов с целью выработки у них приверженности к ле­чению;
  4. Создание единого регистра пациентов, полу­чающих пролонгированную терапию НОАК.

Эффективность работы антикоагулянтных ка­бинетов: количество пациентов с адекватным приё­мом варфарина (поддержанием целевого МНО) уве­личивается с 38 до 62 %, количество кровотечений снижается с 4 до 1,6 %. Благодаря преемственности в работе между стационаром и антикоагулянтным кабинетом существенно возрастает приверженность к лечению — с 28 до 84 % вместо 14,9 % реальной по­ликлинической практики.

С 2015 года в Архангельской области внедрён пилотный проект по оптимизации мониторинга по­казателя МНО в МО Архангельской области (АО) за счёт внедрения в амбулаторное звено антикоагулянтных кабинетов, оснащённых портативны­ми коагулометрами Coaguchek XS Plus [6, 29]. Суть данного проекта — создание ИТ-структуры системы централизованного мониторинга показателя МНО на базе МО АО. Выбраны 10 МО АО, которые ос­нащены портативными коагулометрами Coaguchek XS Plus объединяемыми на основе WEB сервера на базе головного учреждения с программой IT 1 000 для объединения всех антикоагулянтных кабинетов в единую базу (регистр) данных пациентов, получа­ющих АВК. Данный проект создан в рамках Государ­ственной программы «Развитие здравоохранения» в части сердечно-сосудистых заболеваний. Преиму­щества внедрения антикоагулянтных кабинетов по сравнению с типичной практикой: в 2 раза увеличи­вает время нахождения в целевом диапазоне с 34 до 70 %; снижает число осложнений и негативных кли­нических исходов в среднем на 13 %; сокращает ко­личество госпитализаций в среднем на 8 %; в 2 раза увеличивает число сохраненных жизней с 25 до 50, экономический эффект для бюджета АО.

Курская система централизованного мониторин­га пациентов, принимающих непрямые антикоагу- лянтные. По результатам одномоментного скрининга в 2012 г. 318 курских пациентов, которые получают варфарин, в необходимом лечебном диапазоне на­ходилось только 34,4 % пациентов, через год — 68 %, а к 2018 году он достиг 80 % [18, 30, 31]. Создана систе­ма, охватывающая всю область. Пациент, получающий варфарин, заносится в единую базу данных. Суще­ствуют несколько кабинетов по области для ускорен­ного взятия МНО. Анализы доставляются курьером в единую лабораторию, чтобы показатели были одина­ково достоверными. Из лаборатории результаты сразу же передаются в центральную лабораторию, оценива­ются компьютерной программой, при отклонении — врачом и в виде смс оповещения передаются пациенту в виде, напр. «Ваше значение МНО 2,3. Продолжите приём варфарина в прежней дозе». Программное обе­спечение «Warfarin manager» позволяет в реальном времени отслеживать и интерпретировать значение МНО с сохранением всех известных результатов, дат исследования, дозы принимаемого препарата на серве­ре; автоматизированную систему оповещения врача и пациента об уровне коагуляции и скорректированной дозе варфарина посредством мобильной связи. Для удобства в мониторинге предусмотрено цветовое вы­деление пациентов с отклоненным МНО. На каждого пациента ведётся индивидуальная электронная исто­рия болезни, в которой помимо текстовых данных со­держится индивидуальный график зависимости доза/ МНО от времени. Если смс до пациента не дошло, то система сообщает об этом, и врач самостоятельно свя­зывается с пациентом. Через смс оповещения пациен­там сообщаются также даты следующей контрольной явки для сдачи анализа [6]. При невозможности паци­ентом самостоятельно добраться до ФАПа на дом вы­езжает курьер с коагучеком. Обмен данными с района­ми области так же посредством интернета и смс.

На основании проведённого клинико-экономи­ческого анализа выявлено, что современная система централизованного мониторинга МНО позволяет сохранить минимум 12 жизней в год на каждые 1 000 пациентов, принимающих непрямые антикоагу­лянты, и обеспечить экономическую выгоду порядка 30 000 000 рублей на это количество пациентов. В со­ответствие со статьей 38 ФЗ «Об основах охраны здо­ровья граждан в РФ» на основании правительства РФ от 27.12.2012 г. №1416 «Об утверждении правил го­сударственной регистрации медицинских изделий» зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения программный комплекс, который лежит в основе работы системы централи­зованного мониторинга МНО. В ходе технических и клинических испытаний в Курской области качество, эффективность и безопасность программного ком­плекса полностью подтверждены [4, 30].

С 2015 года система централизован­ного мониторинга МНО включена в Рос­сийские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических ослож­нений. Использование компьютерных систем для мониторинга МНО включено в ГОСТ Р 56377-2015 «Клинические реко­мендации (протоколы лечения). Профи­лактика тромбэмболических синдромов.

Перспективы применения антикоагулянтов на российском фармацевтическом рынке

Современные антикоагулянтные пре­параты лишены многих недостатков, при­сущих антагонистам витамина К [2, 4, 15, 20], что, безусловно, открывает перспек­тивы для их применения. С 2017-2018 гг. фармкомпании начали активно проводить благотворительные акции, осуществляя поставки НОАК в МО; первой компанией, осуществляющей эту деятельность, стал «Беренгер-ингельхайм». Возможность на­значения НОАК на стационарном этапе существенно повысила приверженность пациентов терапии. Это прослеживается и по результатам закупок по ДЛО закупоч­ного отдела ДЗ на примере Костромской области, что можно экстраполировать на весь ЦФО. Так, закупки по ДЗ КО за пол­тора года 2018-2019 гг. составили: рива- роксабан 45 упаковок (№ 28), дабигатран 106 упаковок (№ 60), варфарин 141 упа­ковка (№ 50), апиксабан 0 уп. Всего паци­ентов с ФП на территории КО порядка 2 200 человек. Таким образом, охват НОАК пациентов с ФП составляет 7 %.

По информации для дистрибьюторов, утвержденной юридическим отделом фирмы «Bayer», ситуация на российском рынке продаж в 2018 году антикоагулянтов склады­валась таким образом (рис. 3). Ривароксабан занял лидирующее положение среди НОАК по объёмам продаж, но учитывая динамику роста продаж апиксабана, высока вероятность, что в ближайшие годы этот НОАК выйдет на первое место. Назначение риварок- сабана врачами максимально в северных регионах, та­ких как Ханты-Мансийский АО.

 

Рис. 3. Ситуация продаж на Российском рынке, 2018 г.

 

В РФ огромное количество публикаций, интер­претирующих исследования клинические и ретро­спективные, рекомендующих в разных клинических ситуациях разные НОАК [1, 5]. Анализируя закупки по ДЛО по разным регионам РФ, мы видим, что в ряде регионов предпочтение отдаётся дабигатрану, в северных регионах — ривароксабану. В регионах, имеющих активных главных специалистов кардио­логов, сердечно-сосудистых хирургов, уделяющих большое внимание профилактике ТЭО, открывают­ся и развиваются антикоагулянтные кабинеты.

Структура рынка КИ по терапевтическим обла­стям за 2018 год показала, что третье место у карди­ологии и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с 21 разрешением. В структуре распределения по те­рапевтическим областям локальных исследований дженериков и биоаналогов, а также исследований биоэквивалентности иностранных спонсоров тре­тий год подряд лидирует кардиология и ССЗ, на этот раз с 18 новыми исследованиями [32].

По данным ОАКИ соседняя с Костромской Ярос­лавская область, имеющая приближенную численность населения, находится на втором месте по проведению клинических исследований. Костромская область яв­ляется одним из возможных интересных клинических баз клинических исследований препаратов.

Выводы

Создание российских регистров позволяет проа­нализировать ситуацию, сравнить с мировым опытом, улучшить качество медицинской помощи больным с ФП по профилактике ТЭО. Для достижения эффек­тивной и безопасной антикоагулянтной терапии не­обходим весь арсенал антитромботических средств — и НОАК, и антагонисты витамина К (варфарин), поскольку это разнообразие позволяет персонализированно подойти к каждому пациенту. В Российской Федерации созданы необходимые условия для эффективного и безопасного применения антикоагулянтных препаратов, что способствует росту частоты их применения с учётом медицинских показаний. Фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина эффективнее стандартного подхода, так как позволя­ет быстрее подобрать дозу варфарина с поддержанием целевого уровня МНО. Активное внедрение антикоагулянтных кабинетов с созданием регистра больных является важным направлением в лечении больных с мерцательной аритмией. Создание общей ИТ-системы по контролю МНО позволяет охватывать и контролировать всех пациентов региона, проводить персонализированную терапию. Создание и внедре­ние дженерических препаратов так же несёт важное стратегическое значение для профилактики ТЭО. По данным ОАКИ, соседняя с Костромской Ярославская область, имеющая приближенную численность на­селения, находится на втором месте по проведению клинических исследований. Костромская область яв­ляется одним из возможных интересных клинических баз клинических исследований препаратов.

Список литературы

1. Воробьева Н.М., Ткачева О.Н. Антикоагулянтная терапия у пожилых пациентов: дилемма выбора между эффективностью и безопасностью // Медицинский алфавит. Кардиология. — 2018. — T.2. — №16(353).

2. — С.6-14. [Vorobyeva N.M., Tkacheva O.N. Anticoagulant therapy in elderly patients: dilemma of choice between efficacy and safety. Meditsinskii alfavit. 2018;2(16(353)):6-14. (In Russ).]

3. Материал для специалистов здравоохранения по данным аудита IQVIA: розница/госпитальный/льгота, в стоимостном выражении, в оптовых ценах, DLO/RLO, апрель 2019. PP-XAR-RU-0168-1. Ксарелто® — лидер среди прямых пероральных антикоагулянтов в России. [Material dlya spetsialistov zdravookhraneniya Po dannym audita IQVIA: roznitsa/gospital’nyi/l’gota, v stoimostnom vyrazhenii, v optovykh tsenakh, DLO/RLO, aprel’ 2019. PP-XAR-RU-0168-1. Ksarelto® — lider sredi pryamykh peroral’nykh antikoagulyantov v Rossii. (In Russ).]

4. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. 2016. [Natsional’nye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu KhSN. 2016. (In Russ).]

5. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. 2012. [Rekomendacii RKO, VNOA i ASSKH. Diagnostika i lechenie fibrillyacii predserdij. 2012. (In Russ).] Электронный портал scardio.ru [Электронный ресурс]. Дата обновления: 2012. URL: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/FP_rkj_13.pdf

6. Резолюция Совета Экспертов. К вопросу о безопасности пероральных антикоагулянтов прямого действия в повседневной клинической практике // Российский кардиологический журнал. — 2017. — Т.146. — №6. — С.164—166. [Expert Board Resolution. Concerning the safety of the direct oral anticoagulants in routine care. Russ J Cardiol. 2017;146(6): 164—166 (In Russ).] DOI: 10.15829/1560-4071-2017-6-164-166

7. Соколова А.А., Царев И.Л., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Антикоагулянтная терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий: состояние проблемы в рутинной клинической практике // Трудный пациент. — 2015. — Т.13. — №7. — С.36-40. [Sokolova AA, Tsarev IL, Napalkov DA, Sulimov VA. Antikoagulyantnaya terapiya u patsientov s fibrillyatsiei predserdii: sostoyanie problemy v rutinnoi klinicheskoi praktike. Trudnyi patsient. 2015;13(7):36-40. (In Russ).]

8. Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a metaanalysis. JAMA. 2010;304(16):1821-1830. DOI: 10.1001/jama.2010.1543

9. Мелехов А.В., Гендлин Г.Е., Дадашова Э.Ф., и др. Динамика применения антитромботических препаратов у больных с фибрилляцией предсердий: собственные данные и обзор отечественныз регистров // РМЖ. — 2017. — Т.23. — №3. — С.116-126. [Melekhov AV, Gendlin GE, Dadashova EF, et al. Th e dynamics of application of antithrombotic in patients fibrillation of atriums: original data and review of national registers. RMJ. 2017;23(3);116-126. (In Russ).] DOI: 10.18821/0869-2106-2017-23-3-116-126

10. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Щикота А.М., Ялымов А.А. Место Варфарина в лечении и профилактике тромбоэмболий // РМЖ. — 2011. — №26. — С.1648. [Zadionchenko VS, Shekhyan GG, Shchikota AM, Yalymov AA. Mesto Varfarina v lechenii i profi laktike tromboembolij. RMJ. 2011;(26):1648. (In Russ).] Доступно по: https://www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Mesto_Varfarina_v_lechenii_i_profilaktike_tromboemboliy/#ixzz5tyKrJnOc (In Russ).] Ссылка активна на 24.03.2020.

11. Раков А.А., Хохлов А.Л., Федоров В.Н. и др. Фармакоэпидемиология хронической сердечной недостаточности у амбулаторных больных // Качественная клиническая практика. — 2003. — № 2. — С.40-43. [Rakov AA, Khokhlov AL, Fedorov VN, et al. Farmakoepidemiologiya khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti u ambulatornykh bol’nykh // Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2003;(2):40-43. (In Russ).]

12. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., и др. Клинические рекомендации ОССН — РКО — РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. — 2018. — Т.58. — №6S. — С.8-158. [Mareev VY, Fomin IV, Ageev FT, et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology. Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiia. 2018;58(6S):8-158. (In Russ).] DOI:10.18087/cardio.2475

13. Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. 2012. [Natsional’nye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu fi brillyatsii predserdii. Rekomendatsii RKO, VNOA i ASSKh. 2012. (In Russ).]

14. Фонякин АВ. Актуальные вопросы эффективности и безопасности применения первого прямого ингибитора тромбина в реальной клинической практике // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2015. — Т7. — №4. — С.116-120. [Fonyakin AV. Topical issues of the efficiency and safety of using the first direct thrombin inhibitor in real clinical practice. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2015;7(4):116—120. (In Russ).] DOI: 10.14412/2074-2711-2015-4-116-120

15. Lip GY, Keshishian A, Kamble S, et al. Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin. A propensity score matched analysis. Thromb Haemost. 2016;116(5):975-986. DOI: 10.1160/TH16-05-0403

16. Казаков А.С., Астахова А.В., Лепахин В.К. Ривароксабан — риск развития нежелательных реакций взаимодействия // РМЖ. Клиническая фармакология и лекарственные средства. — 2014. — №2 — С.31-36. [Kazakov AS, Astakhova AV, Lepakhin VK. Rivaroxaban: the risk of development of undesirable reactions of interaction. RMJ. Klinicheskaya farmakologiya i lekarstvennye sredstva. 2014;(2):31-36. (In Russ).]

17. Организация АНО «Национальное интернет общество специалистов по внутренним болезням». [Organizatsiya ANO «Natsional’noe internet obshchestvo setsialistov po vnutrennim boleznyam». (In Russ).] www.list-org.com/company/6598380

18. Оценка медицинских технологий: международный опыт / под ред. В.И. Стародубов, И.Н. Каграманян, и др. — М.: — Ассоциация международных фармацевтических производителей; 2012. [Ocenka medicinskih tekhnologij: mezhdunarodnyj opyt / Ed by V.I. Starodubov, I.N. Kagramanyan, et al. Moscow: AIPM; 2012. (In Russ).]

19. Хруслов М.В., Ройтман Е.В. Оценка терапевтической эффективности варфарина производства ЗАО «КАНОНФАРМА ПРАДАКШЕН» (РОССИЯ) // Архивъ внутренней медицины. — 2014. — Т.15. — №1. — С.30-32 [Khruslov MV, Roitman EV. Otsenka terapevticheskoi effektivnosti varfarina proizvodstva ZAO «Kanonpharma production» (RUSSIA). Arkhiv» vnutrennei meditsiny. 2014;15(1):30-32. (In Russ).] DOI: 10.20514/2226-6704-2014-0-1-30-32

20. Золотовская И.А., Давыдкин И.Л., Дупляков Д.В. Антикоагулянтная терапия у пациенто с фибрилляцией предсердий, перенесших кардиоэмболический инсульт: оценка приверженности к антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике (Результаты когортного исследования “АПОЛЛОН”). Российский кардиологический журнал. — 2017. — Т.147. — №7. — С.105-110. [Zolotovskaya IA, Davydkin IL, Duplyakov DV. Anticoagulation in atrial fibrillation patients after cardioembolic stroke: evaluation of treatment adherence in real practice (cohort study “APOLLON”). Russ J Cardiol. 2017;147(7):105-110. (In Russ).] DOI: 10.15829/1560-4071-2017-7-105-110

21. Atrial Fibrillation 2016 (Management of) ESC Clinical Practice Guidelines https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Atrial-Fibrillation-Management

22. Кореннова О.Ю., Мальцев С.Н., Петренко А.В., Булахова Е.Ю. Фибрилляция предсердий в реальной клинической практике: уроки одного регионального регистра // Трудный пациент. — 2015. — Т.13. — №4. — C.8-10. [Korennova OYu, Mal’tsev SN, Petrenko AV, Bulakhova EYu. Atrial Fibrillationin Clinical Practice: Lessons from a Regional Register. Trudnyi patsient. 2015;13(4):8-10. (In Russ).]

23. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С., и др. Культура безопасности лекарственной терапии. — Ярославль: Ремдер; 2011. [Khokhlov AL, Yavorskii AN, Ignat’ev VS, et al. Kul’tura bezopasnosti lekarstvennoi terapii. Yaroslavl’: Remder; 2011. (In Russ).]

24. Жиленко А.В., Соколова А.А., Царев И.Л., Напалков Д.А. Безопасность прямых пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий: двухлетнее когортное исследование // Медицинский совет. — 2017. — №11. — C.8-11. [Zhilenko AV, Sokolova AA, Tsarev IL, Napalkov DA. Safety of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: a two-year cohort study. Meditsinskii sovet. 2017;(11):8-11. (In Russ).] DOI: 10.21518/2079-701X-2017-8-11

25. Марцевич С.Ю., Навасардян А.Р., Кутишенко Н.П., Захарова А.В. Оценка приверженности к приему новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий по данным регистра ПРОФИЛЬ // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2014. — Т.10. — №6. — С.625-630. [Martsevich SYu, Navasardyan AR, Kutishenko NP, Zakharova AV. The assessment of compliance to the use of new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation according to the PROFILE register. Ration Pharmacother Cardiol. 2014;10(6):625-630. (In Russ).]

26. Лукьянов М.М., Бойцов С.А., Якушин C.С., и др. Диагностика, лечение, сочетанная сердечно-сосудистая патология и сопутствующие заболевания у больных с диагнозом «фибрилляция предсердий» в условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики (по данным РЕгистра КардиоВАскулярных ЗАболеваний РЕКВАЗА) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2014. — Т.10. — №4. — С.366-377 [Loukianov MM, Boytsov SA, Yakushin SS, et al. Diagnostics, treatment, associated cardiovascular and concomitant non-cardiac diseases in patients with diagnosis of “atrial fibrillation” in real outpatient practice (according to data of registry of CARDIOVASCULAR DISEASES, RECVASA). Ration Pharmacother Cardiol. 2014;10(4): 366-377. (In Russ).]

27. Чернов А.А., Клейменова Е.Б., Сычев Д.А. и др. Причины геморрагических осложнений у пациентов стационара, дозы антикоагулянтов // Клин фармакол тер. — 2018. — Т.27. — №5. — С.23-29. [Chernov AA, Kleymenova EB, Sychev DA, et al. Causes of hemorrhagic complications in patients receiving therapeutic doses of anticoagulants. Clin Pharmacol Ther. 2018;27(5):23-29. (In Russ).] DOI: 10.32756/0869-5490-2018-5-23-29

28. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. / Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, Cannon CP, Danchin N, Giusti B, Gurbel P, Horne BD, Hulot JS, Kastrati A, Montalescot G, Neumann FJ, Shen L, Sibbing D, Steg PG, Trenk D, Wiviott SD, Sabatine MS. // JAMA. 2010 Oct 27;304(16):1821-30. DOI: 10.1001/jama.2010.1543.

29. Исследование фармакогенетики варфарина и клопидогрела для оптимизации антитромботической терапии. Пособие для врачей. Кропачёва Е.С. и др. — М.: Издательская группа «Дуэт»; 2015 [Issledovanie farmakogenetiki varfarina i klopidogrela dlya optimizacii antitromboticheskoj terapii. Posobie dlya vrachej. Kropacheva ES, et al. Moscow: Izdatel’skaya gruppa «Duet»; 2015 (In Russ).] Доступно по: https://www.dna-technology.ru/fi les/images/varfarin_klopidogrel.pdf. Ссылка активна на 24.03.2020.

30. Воробьева Н.А., Воробьева А.И., Щапков А.А., Карпунов А.А. Клинико-экономическое обоснование создания системы централизованного лабораторного мониторинга безопасности и эффективности антикоагулянтной терапии в Архангельской области // Лабораторная служба. — 2018. — Т.7. — №2. — C.56-62. [Vorobyeva NA, Vorobyeva AI, Shapkov AA, Karpunov AA. Clinical and economic substantiation of the creation of a system of centralized laboratory monitoring of the safety and efficacy of anticoagulant therapy in the Arkhangelsk region. Laboratornaya sluzhba. 2018;7(2):56-62. (In Russ).] DOI: 10.17116/labs20187256-62

31. Хруслов М.В., Уханова И.Ю., Лобачев В.И., Синицын А.А. Системы централизованного мониторинга международного нормализованного отношения как эффективный метод контроля лечения Варфарином // Consilium medicum. — 2013. — Т. 15. — №5. — С.76-78. [Khruslov MV, Ukhanova IYu, Lobachev VI, Sinitsyn AA. Sistemy tsentralizovannogo monitoringa mezhdunarodnogo normalizovannogo otnosheniya kak effektivnyi metod kontrolya lecheniya Varfarinom. Consilium medicum. 2013;15(5):76-78. (In Russ).]

32. Хруслов М.В., Лобачев В.И., Уханова И.Ю., Егорчева Ю.С. Эффективность системы централизованного мониторинга МНО у пациентов, принимающих варфарин по поводу перенесенного венозного тромбоза // Флебология. — 2013. — №4. — С.52-56. [Khruslov MV, Lobachev VI, Ukhanova IIu, Egorcheva IuS. The effectiveness of centralized monitoring the international normalized ratio in the patients treated with warfarin after deep venous thrombosis. Flebologiya. 2013;(4):52-56. (In Russ).]

33. АОКИ Ассоциация организаций по клиническим исследованиям. Информационно-аналитический бюллетень. № 18. Итоги 2018 года. Москва 2019. [AOKI Assotsiatsiya organizatsii po klinicheskim issledovaniyam. Informatsionno-analiticheskii byulleten’. № 18. Itogi 2018 goda. Moscow. 2019. (In Russ).]


Об авторах

А. А. Груздева
кафедра терапии имени профессора Е.Н. Дормидинтова ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль; кардиологическое отделение ОГБУЗ «Окружная больница Костромского округа №1», Кострома
Россия
к. м. н., кафедра терапии имени профессора Е.Н. Дормидинтова ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль; заведующая кардиологическим отделением ОГБУЗ «Окружная больница Костромского округа №1», Кострома


А. Л. Хохлов
кафедра клинической фармакологии ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль
Россия
д. м. н., профессор, член-корр. РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль


М. В. Ильин
кафедра терапии имени профессора Е.Н. Дормидонтова ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль
Россия
д. м. н., доцент, заведующий кафедрой терапии имени профессора Е.Н. Дормидонтова ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль


Для цитирования:


Груздева А.А., Хохлов А.Л., Ильин М.В. Оральные антикоагулянты в профилактике тромоэмболических осложнений у кардиологических пациентов: анализ применения в Российской Федерации. Качественная клиническая практика. 2020;(1):69-79. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-69-79

For citation:


Gruzdeva A.A., Khokhlov A.A., Ilyin M.V. Oral anticoagulants in the prevention of thromboembolic complications in cardiac patients: analysis of use in the Russian Federation. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2020;(1):69-79. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-69-79

Просмотров: 670


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)