Распространённость фибрилляций предсердий является серьёзной медицинской и социальной про­блемой. По данным анализа ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова кафедры госпитальной терапии № 2, распространённость фибрилляции предсердий (ФП) в популяции РФ составляет 3,2 на 1 000 человек (2017 г.). Расчётное количество пациентов с мерца­тельной аритмией в РФ составляет около 2,5 млн, в Ко­стромской области около 2 200 человек с ФП (2019 г.). Суммарные затраты, связанные с ФП, в РФ оценива­ются в 102,92 млрд руб. в год, половину из них со­ставляют расходы на стационарное лечение [8].

Антикоагулянтные препараты в настоящее время имеют убедительную доказательную базу, что явля­ется необходимым условие для их применения в кли­нической практике. Варфарин зарегистрирован в РФ в конце 2001 г. и сейчас достаточно широко представ­лен на отечественном фармакологическом рынке [9, 10]. Среди НОАК, к которым относятся дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, на территории Российской Федерации зарегистриро­ваны в настоящее время первые три с торговыми названиями «Прадакса», «Ксарелто» и «Эликвис» соответственно. В настоящее время применение антикоагулянтов в России закреплено включение в национальные клинические рекомендации [11—13], гармонизированные с международными требовани­ями, и стандарты медицинской помощи. Применение варфарина, дабигатрана, ривароксабана при ФП ре­гламентируется приказом Министерства здравоох­ранения Российской Федерации от 28 декабря 2012 г. № 1622н «Об утверждении стандарта специализиро­ванной медицинской помощи при фибрилляции и трепетании предсердий», приказами МЗ РФ 404 ан, 405 ан от 01.07.2015г. «Об утверждении стандар­та специализированной медицинской помощи при остром инфаркте», приказом МЗ РФ от 24 декабря 2012 г. № 1554н «Об утверждении стандарта специа­лизированной медицинской помощи при сердечной недостаточности», клиническими рекомендациями.

С 2011 г. дабигатрана этексилат был зарегистриро­ван в России по показанию «профилактика инсульта и системных тромбоэмболических осложнений при ФП» [2, 13, 14]. Ривароксабан стал применяться на территории России с 2009 г. по показанию «профилак­тика тромбоэмболий после больших ортопедических операций на нижних конечностях», с 2012 г. было за­регистрировано новое показание для назначения ривароксабана — «профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией пред­сердий неклапанного происхождения». В 2013 г. МЗ РФ зарегистрирован апиксабан компании «Pfizer».

Препараты (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан) были включены в перечень жизненно не­обходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации, что обеспечило значительное повышение их доступности за счёт го­сударственной поддержки [15].

За последние годы НОАК нашли широкое при­менение в РФ, но варфарин по-прежнему остаётся популярным антикоагулянтом. Так, к 2019 году ча­стота назначения варфарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и новых оральных антикоагулян­тов (НОАК) составила 28, 32 и 46 %, соответственно в г. Москве. В Курской области в связи с активным функционированием системы антикоагулянтного контроля частота назначения варфарина составила 72,4 %, НОАК — 27,6 %. В областях Центрального федерального округа (Костромская, Ярославская, Ивановская) — варфарина 58 %, НОАК 42 %.

Одно из важных направлений — создание и реги­страция качественных воспроизведённых препара­тов. Варфарин относится к одним из наиболее слож­ных в производстве дженериков [1, 16, 17].

Опыт использования дженериков в мире:

На Российском рынке зарегистрировано пять дженериков варфарина, это: Варфарин Никомед, Такеда фарма А/С, Дания; ВАРфАРеКС, акционер­ное общество «Гриндекс», Латвия; Варфарин Канон, ЗАО «Канонфарма продакшн», Россия; Варфарин, ООО «Озон», Россия; Варфарин OBL, АО «ФП «Оболенское», Россия. Частота применения дженериков варфарина в России — 82 % [10, 18]. В настоящее вре­мя проходят клинические испытания дженериков дабигатрана и ривароксабана, и скоро они появятся на российском рынке.

В России проведено большое количество об­сервационных клинических исследований в обла­сти антикоагулянтной терапии, такие регистры, как ПРОФИЛЬ (Москва) n=363; RAFAC (Москва) n=1002; ЛИС-2 (Люберецкий район Московской области) n=960; РЕКВАЗА (Рязань) n=745. Наибольшее количе­ство исследований пришлось на 2012-2015 гг. (рис. 1).

В РФ с начала 2000-х годов проведено множество наблюдательных программ, исследующих различные аспекты ведения больных с ФП. Получены графики, отражающие динамику применения варфарина и НОАК в амбулаторных условиях и стационарах РФ с начала XXI века. На основании данных большин­ства регистров среди пациентов можно констатиро­вать низкий уровень применения антикоагулянтов для профилактики инсульта при ФП в 2000-2013 гг. [4, 19, 20]. В рамках проспективного наблюдения амбулаторных пациентов в ведущих медицинских уч­реждениях применения варфарина можно добиться в 71,4 % случаев, а частоту использования НОАК увеличить до 63,7 %. Передовые стационары доби­ваются применения варфарина у 86,7 % больных с ФП, а НОАК — в 31,3 %. Отмечен неуклонный рост частоты применения варфарина и НОАК для про­филактики тромбоэмболических осложнений ФП за последнее десятилетие.

Согласно клиническим рекомендациям прове­дённых исследований, НОАК являются препаратами выбора у пациентов с неклапанной ФП. Некоторое увеличение роли НОАК не позволяет в складываю­щихся условиях уменьшить использование варфарина. Наибольшие усилия требуются для исправления ситуации в амбулаторном звене здравоохранения, в связи с чем крайне актуально расширение службы антикоагулянтных кабинетов, регистрация джене­риков НОАК [1, 6, 21, 22].

Попытка оценить приверженность к антикоагулянтной терапии и влияющие на неё факторы была предпринята в рамках регистра ПРОФИЛЬ, который выявил низкую комплаентность — 14,1 % [6, 23, 24].

По данным регистра РЕКВАЗА была отмечена крайне низкая частота назначения антикоагулянтов в амбулаторных условиях — 4,2 %, в том числе варфарин получали 3,6 % больных с ФП, а дабигатран — 0,6 %. Пациентам с ФП без ИБС антикоагулянты на­значались достоверно чаще — 20 %, чем при сочета­нии ФП и ИБС — 3,7 %; p=0,002. При ФП в сочетании с ИБС аспирин назначался достоверно чаще 59,6 %, чем при ИБС без сочетания с ФП (больных — 52,7 %; р=0,005). Без антикоагулянтной терапии оказались 33,8 % пациентов [6, 25].

Хронологическую динамику применения ан­тикоагулянтов можно проследить на примере Ко­стромской области (собственные данные, 2016 г.). Проанализировано 250 амбулаторных карт пациен­тов, умерших от инфаркта миокарда. У 48 человек (19,2 %) имели при жизни ФП (фибрилляцию пред­сердий). Из них только 3 человека (6,3 %) получали варфарин, 4 (8,3 %) — менее эффективную двойную дезагрегантную терапию (аспирин с клопидогрелем), 33 (68,8 %) получали неэффективную терапию одним аспиринсодержащим препаратом и 8 (16,7 %) вооб­ще не получали АТТ (антитромботической терапии). В 2018 году ситуация улучшилась: из 400 пациентов, проходивших стационарное лечение по поводу ФП, эффективную терапию получали 140 человек (35 %), из них НОАК — 35 (25 %), варфарин с адекватным контролем — 14 (10 %), поступили без АТТ с впервые выявленной ФП 96 (24 %), принимали варфарин без адекватного контроля МНО 88 (22 %), принимали дезагреганты 68 (17 %), не получали АТТ — 8 (2 %).

Регистр кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Ретроспективный анализ 1 624 историй болезни пациентов с ФП (2009­2015 гг.), проспективное наблюдение и терапевтиче­ский мониторинг лечения АК на амбулаторном этапе 130 пациентов показал эпидемиологическую ситуа­цию [8]. Возраст больных составил 73,0 (64,0-79,0) лет, амбулаторные пациенты были статистически значимо старше (74,5 (65,0-80,5) лет против 73,0 (64,0­79,0) лет у больных стационара (р=0,04, расчёт по Манну-Уитни). В выборке преобладали женщины — 61,4 %, распределение по полу у амбулаторных и стационарных пациентов статистически значимо не отличалось. Женщины были старше (75,0 (67,0-81,0) лет против 67,9 (60,0-77,0) у мужчин, p>0,000000 по Манну-Уитни). По данным, указанным в медицин­ской документации, у 837 пациентов, медиана дли­тельности существования ФП составила 36 (24-36) мес., а среднее значение — 45,8 мес. (от 0 до 564 мес.).

Продолжая изучать данные регистра больных с ФП в целом, мы проанализировали динамику ча­стоты назначения различных групп антитромботических препаратов за 2009-2015 гг. в условиях поликлиник и стационара (рис. 2). Фактически в амбулаторной практике антикоагулянты для профи­лактики тромбоэмболических осложнений мерца­тельной аритмии начали применять с 2012-2013 гг. В условиях стационара можно отметить постоянный (но небольшой) рост частоты использования варфарина с 2009 г., а НОАК начали применять только с 2014 г. Увеличение частоты применения АК сопрово­ждается значительным сокращением популярности антиагрегантов у больных с мерцательной аритмией.

За последние годы НОАК нашли широкое приме­нение в РФ, но варфарин по-прежнему остаётся попу­лярным антикоагулянтом. Так, к 2019 году частота на­значения варфарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) составила 28, 32 и 46 %, соответственно в г. Москве. В Курской области в связи с активный функционирова­нием системы антикоагулянтного контроля частота назначения варфарина составила 72,4 %, НОАК — 27,6 %. В областях ЦФО (Костромская, Ярославская, Ивановская) — варфарина 58 %, НОАК 42 %.

В шкалах риска оценки ТЭО и кровотечений мно­го общих позиций, что свидетельствует о необходи­мости взвешенного подхода к назначению терапии, чёткого контроля во избежание нежелательных явле­ний. По данным ряда авторов [22, 26] частота гемор­рагических осложнений у пациентов, получающих лечебные дозы антикоагулянтов, составляет 2,1 %. Частота кровотечений при лечении разными АК до­стоверно не различается и составляет 2,8 % при при­ёме варфарина, 1,6 % — НОАК и 2,2 % — НМГ. Чаще всего встречаются желудочно-кишечные кровоте­чения (33 %) и гематурия (21 %). Факторы пациен­та признаются основной причиной кровотечений в 83,7 % случаев, факторы персонала — в 14,0 %, орга­низационные факторы — в 2,3 %. С ошибками ис­пользования ЛС были связаны 16 % кровотечений. Сопутствующие заболевания пациента были самой частой причиной кровотечений (63 %). Потенциаль­но предотвратимыми были 35 % кровотечений.

Имеются многочисленные данные о том, что не все кровотечения происходят на фоне чрезмерной гипо­коагуляции, а только около половины всех геморрагий связаны с высокими значениями МНО [1, 10, 18, 26].

В последние годы получены данные о важной роли генотипа в определении индивидуальной дозы и развитии кровотечений, обусловленных изменени­ем метаболизма варфарина. Носительство варианта Т/Т гена CYP4F2:1297C>T (Val433Met) (rs2108622) приводит к необходимости увеличения дозы варфарина, однако степень влияния данного фермента определяет разницу не более чем в 10—20 % по срав­нению с вариантом С/С. Отсутствие статистической значимости между генотипом CYP4F2 и суточной до­зой варфарина в рамках исследования «ВАРФАГЕН», вероятнее всего, можно объяснить небольшим чис­лом пациентов-носителей варианта Т/Т [7, 17, 27].

Несмотря на то, что до сих пор нет убедительных доказательств уменьшения числа негативных исхо­дов, объединяющих кровотечения и тромботические осложнения при применении фармакогенетического способа дозирования варфарина, имеются убедитель­ные доказательства, что фармакогенетический под­ход позволяет быстрее и эффективнее подобрать дозу варфарина. Об этом свидетельствует больший про­цент пребывания в терапевтическом диапазоне МНО у пациентов с фармагогенетическим подходом к под­бору дозы варфарина по сравнению со стандартным.

Основные выводы исследования «ВАРФАГЕН» [28]:

Установлено, что генетическими предикто­рами являются генотип А/А VKORC1, генотипы CYP2C9*2/*2 или *2/*3 или *3/*3 и отсутствие одно­временного носительства вариантов GG VKORC1 и 1*1CYP2C9. Клиническим предиктором является терапия амиодароном в течение 30 дней до назна­чения варфарина (независимо от дозы и способа введения) (табл. 1). Таким образом, быстрые темпы насыщения связаны с носительством генетических полиморфизмов, определяющих значимое наруше­ние чувствительности к варфарину, а также с сопут­ствующей терапией амиодароном. Выявление значе­ний МНО>2,0 на 3-и и 5-е сутки от начала терапии варфарином позволяет клинически предположить генетически обусловленные серьёзные нарушения метаболизма варфарина, что подтверждает высокую значимость забора крови в это время.

На основании полученных в ходе исследования «ВАРФАГЕН» данных были сформулированы прак­тические рекомендации:

Основной сложностью терапии варфарином для практического здравоохранения РФ является необхо­димость регулярного лабораторного контроля МНО. C другой стороны, именно лабораторный контроль позволяет определить степень антикоагулянтного действия у конкретного пациента, что бывает важно в случаях развития кровотечения или перед хирур­гическим вмешательством. Таким образом, учитывая накопленные данные, большой клинический опыт, а также принимая во внимание, что цена варфарина гораздо ниже НОАК, что особенно важно при учете пожизненной терапии, для практического здравоох­ранения варфарин остаётся основным пероральным антикоагулянтом для постоянного приёма.

В ряде регионов РФ созданы антикоагулянтные кабинеты: Москва (с 2012 г.), Северо-Западный феде­ральный исследовательский центр им. В.А. Алмазо­ва, Санкт-Петербург (с 2014 г.), Красноярск (с 2014 г.), Архангельск (с 2015 г.), Воронеж (с 2016 г.), Курская область (с 2012 г.). В Северных регионах антикоагулянтные кабинеты, оснащённые коагучеками.

Общими задачами кабинет контроля антикоагулянтной терапии являются:

Эффективность работы антикоагулянтных ка­бинетов: количество пациентов с адекватным приё­мом варфарина (поддержанием целевого МНО) уве­личивается с 38 до 62 %, количество кровотечений снижается с 4 до 1,6 %. Благодаря преемственности в работе между стационаром и антикоагулянтным кабинетом существенно возрастает приверженность к лечению — с 28 до 84 % вместо 14,9 % реальной по­ликлинической практики.

С 2015 года в Архангельской области внедрён пилотный проект по оптимизации мониторинга по­казателя МНО в МО Архангельской области (АО) за счёт внедрения в амбулаторное звено антикоагулянтных кабинетов, оснащённых портативны­ми коагулометрами Coaguchek XS Plus [6, 29]. Суть данного проекта — создание ИТ-структуры системы централизованного мониторинга показателя МНО на базе МО АО. Выбраны 10 МО АО, которые ос­нащены портативными коагулометрами Coaguchek XS Plus объединяемыми на основе WEB сервера на базе головного учреждения с программой IT 1 000 для объединения всех антикоагулянтных кабинетов в единую базу (регистр) данных пациентов, получа­ющих АВК. Данный проект создан в рамках Государ­ственной программы «Развитие здравоохранения» в части сердечно-сосудистых заболеваний. Преиму­щества внедрения антикоагулянтных кабинетов по сравнению с типичной практикой: в 2 раза увеличи­вает время нахождения в целевом диапазоне с 34 до 70 %; снижает число осложнений и негативных кли­нических исходов в среднем на 13 %; сокращает ко­личество госпитализаций в среднем на 8 %; в 2 раза увеличивает число сохраненных жизней с 25 до 50, экономический эффект для бюджета АО.

Курская система централизованного мониторин­га пациентов, принимающих непрямые антикоагу- лянтные. По результатам одномоментного скрининга в 2012 г. 318 курских пациентов, которые получают варфарин, в необходимом лечебном диапазоне на­ходилось только 34,4 % пациентов, через год — 68 %, а к 2018 году он достиг 80 % [18, 30, 31]. Создана систе­ма, охватывающая всю область. Пациент, получающий варфарин, заносится в единую базу данных. Суще­ствуют несколько кабинетов по области для ускорен­ного взятия МНО. Анализы доставляются курьером в единую лабораторию, чтобы показатели были одина­ково достоверными. Из лаборатории результаты сразу же передаются в центральную лабораторию, оценива­ются компьютерной программой, при отклонении — врачом и в виде смс оповещения передаются пациенту в виде, напр. «Ваше значение МНО 2,3. Продолжите приём варфарина в прежней дозе». Программное обе­спечение «Warfarin manager» позволяет в реальном времени отслеживать и интерпретировать значение МНО с сохранением всех известных результатов, дат исследования, дозы принимаемого препарата на серве­ре; автоматизированную систему оповещения врача и пациента об уровне коагуляции и скорректированной дозе варфарина посредством мобильной связи. Для удобства в мониторинге предусмотрено цветовое вы­деление пациентов с отклоненным МНО. На каждого пациента ведётся индивидуальная электронная исто­рия болезни, в которой помимо текстовых данных со­держится индивидуальный график зависимости доза/ МНО от времени. Если смс до пациента не дошло, то система сообщает об этом, и врач самостоятельно свя­зывается с пациентом. Через смс оповещения пациен­там сообщаются также даты следующей контрольной явки для сдачи анализа [6]. При невозможности паци­ентом самостоятельно добраться до ФАПа на дом вы­езжает курьер с коагучеком. Обмен данными с района­ми области так же посредством интернета и смс.

На основании проведённого клинико-экономи­ческого анализа выявлено, что современная система централизованного мониторинга МНО позволяет сохранить минимум 12 жизней в год на каждые 1 000 пациентов, принимающих непрямые антикоагу­лянты, и обеспечить экономическую выгоду порядка 30 000 000 рублей на это количество пациентов. В со­ответствие со статьей 38 ФЗ «Об основах охраны здо­ровья граждан в РФ» на основании правительства РФ от 27.12.2012 г. №1416 «Об утверждении правил го­сударственной регистрации медицинских изделий» зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения программный комплекс, который лежит в основе работы системы централи­зованного мониторинга МНО. В ходе технических и клинических испытаний в Курской области качество, эффективность и безопасность программного ком­плекса полностью подтверждены [4, 30].

С 2015 года система централизован­ного мониторинга МНО включена в Рос­сийские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических ослож­нений. Использование компьютерных систем для мониторинга МНО включено в ГОСТ Р 56377-2015 «Клинические реко­мендации (протоколы лечения). Профи­лактика тромбэмболических синдромов.

Современные антикоагулянтные пре­параты лишены многих недостатков, при­сущих антагонистам витамина К [2, 4, 15, 20], что, безусловно, открывает перспек­тивы для их применения. С 2017-2018 гг. фармкомпании начали активно проводить благотворительные акции, осуществляя поставки НОАК в МО; первой компанией, осуществляющей эту деятельность, стал «Беренгер-ингельхайм». Возможность на­значения НОАК на стационарном этапе существенно повысила приверженность пациентов терапии. Это прослеживается и по результатам закупок по ДЛО закупоч­ного отдела ДЗ на примере Костромской области, что можно экстраполировать на весь ЦФО. Так, закупки по ДЗ КО за пол­тора года 2018-2019 гг. составили: рива- роксабан 45 упаковок (№ 28), дабигатран 106 упаковок (№ 60), варфарин 141 упа­ковка (№ 50), апиксабан 0 уп. Всего паци­ентов с ФП на территории КО порядка 2 200 человек. Таким образом, охват НОАК пациентов с ФП составляет 7 %.

По информации для дистрибьюторов, утвержденной юридическим отделом фирмы «Bayer», ситуация на российском рынке продаж в 2018 году антикоагулянтов склады­валась таким образом (рис. 3). Ривароксабан занял лидирующее положение среди НОАК по объёмам продаж, но учитывая динамику роста продаж апиксабана, высока вероятность, что в ближайшие годы этот НОАК выйдет на первое место. Назначение риварок- сабана врачами максимально в северных регионах, та­ких как Ханты-Мансийский АО.

В РФ огромное количество публикаций, интер­претирующих исследования клинические и ретро­спективные, рекомендующих в разных клинических ситуациях разные НОАК [1, 5]. Анализируя закупки по ДЛО по разным регионам РФ, мы видим, что в ряде регионов предпочтение отдаётся дабигатрану, в северных регионах — ривароксабану. В регионах, имеющих активных главных специалистов кардио­логов, сердечно-сосудистых хирургов, уделяющих большое внимание профилактике ТЭО, открывают­ся и развиваются антикоагулянтные кабинеты.

Структура рынка КИ по терапевтическим обла­стям за 2018 год показала, что третье место у карди­ологии и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с 21 разрешением. В структуре распределения по те­рапевтическим областям локальных исследований дженериков и биоаналогов, а также исследований биоэквивалентности иностранных спонсоров тре­тий год подряд лидирует кардиология и ССЗ, на этот раз с 18 новыми исследованиями [32].

По данным ОАКИ соседняя с Костромской Ярос­лавская область, имеющая приближенную численность населения, находится на втором месте по проведению клинических исследований. Костромская область яв­ляется одним из возможных интересных клинических баз клинических исследований препаратов.

Создание российских регистров позволяет проа­нализировать ситуацию, сравнить с мировым опытом, улучшить качество медицинской помощи больным с ФП по профилактике ТЭО. Для достижения эффек­тивной и безопасной антикоагулянтной терапии не­обходим весь арсенал антитромботических средств — и НОАК, и антагонисты витамина К (варфарин), поскольку это разнообразие позволяет персонализированно подойти к каждому пациенту. В Российской Федерации созданы необходимые условия для эффективного и безопасного применения антикоагулянтных препаратов, что способствует росту частоты их применения с учётом медицинских показаний. Фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина эффективнее стандартного подхода, так как позволя­ет быстрее подобрать дозу варфарина с поддержанием целевого уровня МНО. Активное внедрение антикоагулянтных кабинетов с созданием регистра больных является важным направлением в лечении больных с мерцательной аритмией. Создание общей ИТ-системы по контролю МНО позволяет охватывать и контролировать всех пациентов региона, проводить персонализированную терапию. Создание и внедре­ние дженерических препаратов так же несёт важное стратегическое значение для профилактики ТЭО. По данным ОАКИ, соседняя с Костромской Ярославская область, имеющая приближенную численность на­селения, находится на втором месте по проведению клинических исследований. Костромская область яв­ляется одним из возможных интересных клинических баз клинических исследований препаратов.