Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Современные аспекты управления рисками при проведении клинических исследований

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-45-52

Полный текст:

Аннотация

Улучшение качества лекарственных препаратов является основной задачей фармацевтической отрасли в целом. Получение безопасных и эффективных лекарственных препаратов напрямую связано с минимизацией рисков при проведении клинических исследований. Поддержание качества клинических исследований, основанного на управлении рисками — это непрерывный, постоянный и динамический процесс, обеспечивающий успешность проведения исследования, что в свою очередь приводит к целостности собранных данных, безопасности субъектов и соблюдению законодательных требований, а также к экономии финансовых затрат фармацевтических компаний. Стоимость исследований неумолимо растёт, а качество их проведения стремительно снижается, поэтому важно применять риск-ориентированных подход при разработке предстоящего проекта клинического исследования.

Для цитирования:


Полозова Е.А. Современные аспекты управления рисками при проведении клинических исследований. Качественная клиническая практика. 2020;(1):45-52. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-45-52

For citation:


Polozova E.A. Current aspects of risk management in clinical trials. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2020;(1):45-52. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-45-52

Введение

Вопросы качества проведения клинических ис­следований имеют огромное значение для системы здравоохранения, поскольку ошибки при их прове­дении могут привести к снижению эффективности и безопасности лекарственной терапии и в целом подорвать доверие к классу лекарственных препа­ратов. Поддержание высоких темпов проведения клинических исследований может быть сопряжено с определёнными рисками, которые могут отразит­ся на качестве медицинских продуктов и привести к выходу на рынок препарата с недоказанной эф­фективностью и безопасностью, также это касает­ся и проведения пострегистрационных исследова­ний [1]. По данным отчёта Roland Berger Strategy Consultants (опубликован в 2013 г.), за последние годы расходы на R&D по всему миру выросли бо­лее чем на 80 %, а новых продуктов стало регистри­роваться на 43 % меньше. Для стимулирования создания инновационных продуктов и улучшения качества проведения клинических исследований целесообразно проводить анализ рисков на стадии планировании проекта клинического исследования лекарственного препарата.

Фармацевтический рынок нуждается в пред­сказанном мышлении, основанном на выявлении потенциальных проблем при проведении клиниче­ских исследований [2]. Применение эффективного подхода к управлению рисками для качества может в дальнейшем гарантировать пациенту высокое ка­чество лекарственного препарата с помощью уста­новления в ходе разработки и проведения клини­ческих исследований предупреждающих методов идентификации, контроля и стратификации воз­можных рисков, связанных с качеством.

Мероприятия по управлению рисками в клинических исследованиях

Процесс управления рисками состоит из следую­щих стадий:

  • Идентификация риска — это систематическое использование информации для выявления опасности в отношении аспекта риска или же для описания проблемы [3].

Ответственность за идентификацию рисков несут владельцы соответствующих процессов. При необходимости формирования эксперт­ной группы по оценке рисков руководителем соответствующего процесса определяются общая численность экспертов в группе, тре­бования к специализации, квалификации и опыту экспертов, а также структура эксперт­ной группы. На данном этапе могут исполь­зоваться следующие методы: опрос экспертов, диаграммы Ишикавы, научный анализ данных проектов-аналогов и т.д. Важно выделить воз­можные опасные события в зависимости от источника возникновения риска, для того что­бы в дальнейшем его успешно устранить [4].

  • Оценка риска — это процесс понимания при­роды риска и определения уровня риска [3]. Эта стадия особенно важна, так как именно на этом этапе будут разрабатываться возмож­ные меры воздействия на риск и приниматься управленческие решения. Результатом общей оценки риска является качественная или ко­личественная оценка, при этом каждый риск сравнивают с критерием его значимости [3]. Могут составляются карты оценки рисков, определяющие важность, приемлемость риска и ответственных лиц за мониторинг риска [4]. Или же могут использоваться таблицы оценки рисков для: случаев, которые уже произошли (фактические события), случаев, которые были предотвращены (потенциальные). Ис­пользуя данную таблицу можно оценить сле­дующие показатели: вероятность (1 — низкая, 3 — высокая), значимость (1 — незначимый, 3 — значимый), обнаруживаемость (2 — воз­можная, 1 — невозможная). Общее значение по исследуемому риску получается при перем­ножении этих трёх показателей. И только по­сле этого можно оценить приемлемость риска, если полученное значение >6, риск можно счи­тать приемлемым. Результаты первоначальной оценки рисков и анализа со стороны руковод­ства должны регулярно проверяться на пред­мет изменений.
  • Принятие решений по риску — это действие по принятию решения по снижению/устранению или принятию риска. По результатам оформ­ляют протокол корректирующих и предупре­ждающих действий, определяя необходимый уровень контроля выполнения [4].
  • Информирование о риске — это обмен инфор­мацией по рискам и управлением рисками и управлением рисками между лицами, прини­мающими решение, сотрудниками компании на любом этапе процесса управления рисками [5]. При выявлении рисков важно проинфор­мировать заинтересованные стороны и руко­водство. Это должно быть закреплено соответ­ствующими СОП компании.
  • Мониторинг риска — неотъемлемая часть процесса управления рисками. Для этого не­обходимо формировать отчёты о проектных рисках как части регулярного отчета о ходе выполнения проекта. Частота отчётов должна быть обоснована риском. На этом этапе целе­сообразно оценить эффективность проведения мероприятий по устранению/снижению риска.

Спонсор клинического исследования в соответ­ствии с правилами надлежащей клинической прак­тики должен обеспечивать качество проведения клинических исследований, в том числе даже если возлагает свои обязанности на договорной основе на контрактную исследовательскую организацию [6]. Необходимо комплексно подходить к устранению/ снижению рисков, осуществляя регулярный кон­троль ситуации независимо от того, на какой стадии проведения находится клиническое исследование. Это позволит обеспечить надлежащее качество про­ведения клинических исследований, и в частности позволит не беспокоится об эффективности и безо­пасности прошедших процедуру регистрации и вы­шедших на рынок лекарственных препаратов.

Оценка рисков производится при составлении плана управления рисками. Все риски, проанализи­рованные при составлении плана, проходят необхо­димую оценку и должны быть минимизированы [7]. Основными подходами при планировании и прове­дении клинических исследований является обеспе­чение защиты прав, здоровья и безопасности субъ­ектов исследования, а также гарантия достоверности данных, собранных в ходе клинических исследова­ний. Принципы и требования для соблюдения заяв­ленных целей изложены в национальных и междуна­родных нормативных документах, таких как Приказ МЗ РФ от 01.04.2016 №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики», Руководстве ICH E6(R2) по надлежащей клинической практике, Регламенте EU № 536/2014 о клинических исследова­ниях, Федеральном законе от 12.04.2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

План управления рисками описывает, как ор­ганизовано управление рисками проекта и как оно выполняется на практике. При составлении данно­го документа проводится поиск возможных рисков, их оценка, определяются меры по контролю за вы­явленными рисками, разрабатываются меры по их снижению и способы контроля за эффективностью принятых мер.

Обзор рисков, связанных непосредственно с исследуемым медицинским продуктом

Невозможно недооценить степень влияния физи­ко-химических свойств активных фармацевтических субстанций на фармакокинетику разрабатываемого медицинского продукта. Состав вспомогательных веществ, размер частиц, растворимость, остаточная влажность являются теми свойствами АФИ, которые могут повлиять на качество исследования, а значит являются потенциальными рисками при проведении исследования и при неправильном анализе данных могут привести к отрицательным результатам при проведении исследования биоэквивалентности [8].

Полиморфизм. Полиморфизм — способность вещества существовать в нескольких кристалличе­ских формах с различными физико-химическими свойствами. Как пример вещества имеющего поли­морфную структуру можно привести парацетамол. Данная АФС имеет 2 полиморфные формы, отлича­ющиеся энергией кристаллической решётки, вслед­ствие чего формы могут отличаться растворимостью и биодоступностью [8].

Степень измельчения и форма частиц. От степе­ни измельчения АФС зависит полнота её всасыва­ния. С увеличением размера частиц и при условии, что вещество плохо растворимо в воде существу­ет возможность уменьшения биодоступности, как следствие площадь под кривой «концентрация-вре­мя» AUC для тестового препарата будет меньше, и это приведёт к неэквивалентности сравниваемых препаратов [9].

Еще одним примером может служить микронизация субстанции валсартана, которая увеличивает биодоступность лекарственных препаратов на его основе [10].

Степень измельчения вещества и размер частиц обуславливают такие технологические характери­стики действующего вещества, как сыпучесть, прес- суемость, насыпная масса и удельная поверхность.

Растворимость. Хорошо растворимые в воде действующие вещества быстрее высвобождаются из лекарственных форм. Также нельзя отрицать тот факт, что на растворимость слабых кислот и осно­ваний влияет рH среды. Ярким примером являются диклофенак натрия, мефаменовая кислота и её на­триевая соль.

Применение разных солей одного действующего вещества тоже может повлиять на растворимость. Так, хинина гидрохлорид растворим в воде, а хинина сульфат практически нерастворим в воде, что сказы­вается и на их терапевтическом эффекте.

Также при применении эритромицина пропиона­та в крови у пациентов обнаруживается увеличение действующего вещества в 2-4 раза, по сравнению с основанием — эритромицином, в то время как фар­макопейный анализ даёт одинаковый результат.

Эти факторы необходимо учитывать при выборе АФС и референтных препаратов сравнения для про­ведения исследования биоэквивалентности. Спра­виться с этой задачей помогает тест кинетики-рас­творения [11].

Остаточная влажность. При разработке твёр­дых лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, необходимо учитывать тот факт, что избыточная влажность гранулята может повли­ять на распадаемость и скорость высвобождения, которые снизятся из-за увеличения прочности по­лученной твёрдой лекарственной формы. Все эти факторы также могут повлиять на площадь под кри­вой при определении биоэквивалентности сравни­ваемых препаратов, поэтому стоит обращать на это внимание [11].

Вспомогательные вещества. От вспомогательных веществ зависит скорость и степень высвобождения действующих веществ из лекарственной формы, а, следовательно, и скорость наступления терапевтиче­ского эффекта.

Например, введение в состав ЛФ скользящих ве­ществ, таких как тальк, стеараты, высшие углеводо­роды, приводит ухудшению распадаемости таблетки за счёт затруднения проникновения в её структуру пищеварительных соков. Избыточное их добавление может привести к замедлению всасывания действу­ющего вещества и как следствие получение неэкви­валентного препарата.

Внесение изменений в состав оригинального пре­парата повышает риск получения отрицательных ре­зультатов исследования БЭ.

Так, в прописи воспроизведённого препарата ми- кофенолата натрия содержание разрыхляющих ве­ществ было в 3 раза выше, а связующих — в 3 раза ниже, чем у референтного препарата. Это привело к более быстрому высвобождению АФС с достижени­ем более высокого уровня максимальной концентра­ции микофеноловой кислоты в плазме и, как след­ствие, неэквивалентным результатам [9].

Дизайн исследования. На итоговые результаты исследования биоэквивалентности влияет дизайн исследования. Существующие виды дизайна: стан­дартны, параллельный, повторный, двухэтапный. Чаще всего это исследования с однократным приё­мом дозы. При выборе дизайна исследования важное значение имеет величина периода полувыведения.

Слишком короткий срок между приёмами тести­руемого и референтного лекарственного препарата может привести к эффекту переноса действующего вещества с предыдущего этапа и, как следствие, ис­ключению данных добровольца из статистических расчётов и снижению статистической мощности ис­следования.

Для препаратов, имеющих период полувыведения более 24 часов, рекомендуется применять параллель­ный дизайн.

При исследованиях биоэквивалентности анало­гов эндогенных соединений в биологических жид­костях могут содержаться данные вещества в опре­делённой концентрации, что приведёт погрешность в расчёт фармакокинетических параметров лекар­ственного препарата. Поэтому перед приёмом дозы исследуемого медицинского продукта у каждого добровольца следует измерить фоновую концентра­цию. Например, так поступают при исследовании комбинированных препаратов, содержащих в своём составе ацетилсалициловую кислоту.

У лекарственных препаратов с высоковариабель­ной фармакокинетикой наблюдаются значительные различия в скорости и степени абсорбции лекар­ственного вещества после приёма в одинаковой дозе у одного и того же субъекта. Это связано со следую­щими особенностями: значительный пресистемный метаболизм в стенке кишечника и/или при первом прохождении через печень, плохая растворимость в воде и низкая биодоступность субстанции, осо­бенности состава лекарственной формы. Для таких исследований необходимо особенно тщательно по­дойти к статистическому обоснованию выборки до­бровольцев [11].

При составлении протокола стоит также обо­сновать расширение границ биоэквивалентности, так как при стандартных пределах 80,00—125,00 % присутствует значительный риск получения отрица­тельных результатов. У лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном, в отличие от других ЛП, минимальная токсическая и минималь­ная терапевтическая различаются менее чем в 2 раза. Для таких лекарственных препаратов следует выби­рать репликативный дизайн [9].

Комплаентность добровольцев. Также не сто­ит забывать о таком факторе, как комплаентность субъектов клинического исследования. В первую очередь риски могут быть связаны с процедурой дозирования исследуемого медицинского продукта. Каждая доза должна упаковываться в маркирован­ный контейнер согласно схеме рандомизации. Дан­ная процедура называется распределением ИПМ по дозинговым контейнерам. Она проводится коорди­натором, контроль осуществляет врач-исследова­тель и монитор. Маркировка контейнера описана в протоколе исследования и в соответствующих СОП клинического центра. Также необходимо проводить контроль процедуры путём осмотраполости рта с помощью фонарика и шпателя, и рук доброволь­цев. Процедура должна проводится в соответствии с СОП клинического центра и фиксироваться в соот­ветствующих документах.

Ещё недостаточная комплаентность пациентов может быть связана с несоблюдением установлен­ных сроков участия в исследованиях биоэквива­лентности и фармакокинетики. В методических рекомендациях для РФ от 2013 г. указано, что срок между участием в исследованиях составляет не ме­нее 3 месяцев [12]. Однако не все добровольцы до­бросовестно относятся к данной рекомендации, поскольку они имеют прямую выгоду от участия в исследовании и не осознают всей серьёзности изме­нения картины фармакокинетики ИМП и какой вред это может принести качественному дженерику. Для решения данной проблемы при условии проведения смежных клинических исследований в соседних ре­гионах необходимо создавать базы добровольцев и своевременно их обновлять, а сотрудникам клини­ческих центров отслеживать своих «постоянных до­бровольцев».

Планировать и проводить клинические иссле­дования лекарственных препаратов следует таким образом, чтобы клинические данные подтвердили положительное соотношение «польза — риск» для исследуемого ИМП и добровольцы не подвергались бы неоправданному риску.

Для этого необходимо учитывать вышеописан­ные риски, связанные с ИМП, также не стоит забы­вать о том, что Российская Федерация находится на стадии перехода принятия регуляторных докумен­тов ЕАЭС на законодательном уровне, в том числе в отношении разработки 1-го тома Фармакопеи Сою­за, которая уже на данный момент находится в сво­бодном доступе. Раздел 2.9 «фармацевтико-технологические испытания» как раз содержит информацию об испытаниях ИМП описанных в статье, поэтому очень важно учитывать современные регуляторные тенденции для разработки и проведения клиниче­ских исследований воспроизведённых лекарствен­ных препаратов.

Также среди специфических рисков работы с до­бровольцами в клинических центрах можно выде­лить следующее: возможность включения в иссле­дование субъектов, несоответствующих критериям включения/не включения или же включение в ис­следование недостаточного количества субъектов, предусмотренного протоколом исследования. Спра­виться с первой проблемой поможет проведение процедур скрининга и оценки результатов квалифи­цированными сотрудниками, имеющими большой опыт в проведении клинических исследований, что подтверждается следующими документами: резюме исследовательской команды, документами об обра­зовании, сертификатами специалиста и тренингами по GCP. Мониторинг наличия документов у коман­ды исследователей по данному протоколу, а также их своевременное обновление является неотъемле­мой частью готовности команды к проведению ис­следования. Для решения второй задачи, необходи­мо обеспечить сотрудниками клинических центров своевременное информирование потенциальных субъектов по одобренным ЛЭК каналам о проведе­нии КИ. Наличие денежной компенсации за участие в исследованиях для субъектов, проведение госпи­тальных этапов исследования в выходные дни, если речь идёт об исследованиях биоэквивалентности.

Генетические факторы риска. В первую оче­редь фармакогенетические исследования связаны с принятым 24 апреля 2018 г. Приказом Министер­ства здравоохранения РФ №186 «Об утверждении концепции предиктивной, превентивной и персо­нализированной медицины». Одним из ключевых моментов в реализации данной концепции является учёт индивидуальных генетических особенностей пациента [13]. В аспекте повышения эффективности фармакотерапии одними из наиболее доступных и изученных являются методы фармакогенетики. При проведении клинических исследований для каждо­го лекарственного препарата устанавливается наи­более полный путь его метаболизма. Установление генетических особенностей пациента позволяет с большой вероятностью предсказать ответ организма на лекарственный препарат [14].

Зарубежными источниками было выявлено, что при исследовании эффективности и безопасности препарата клопидогрел медленные метаболизаторы этого пролекарства имеют более низкую скорость превращения препарата в активный метаболит и как следствие более подвержены риску тромбоза стента и кардиоваскулярной смертности. При этом распро­странённость аллелей медленных метаболизаторов до 85 % в азиатской популяции, 15 % среди европей­цев и афроамериканцев [15].

Полученные результаты исследовании эф­фективности и безопасности препарата Абака- вир (PREDICT-1) показали, что наличие аллели HLA-B*57:0ty субъектов исследования является фактором риска развития реакции гиперчувстви­тельности [16].

Согласно проводимым исследованиям эффек­тивности и безопасности препарата Азатиоприн у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в контрольной группе со стандартным подходом к лечению и в исследуемой группе, фар­макогенетически обоснованной, где умеренные метаболизаторы получали 50 % стандартной дози­ровки, медленные метаболизаторы — 10 %, частота СНЯ в контрольной группе — 22,9 %, в исследуемой группе достигла 2,6 % [17].

Ген цитохрома CYP2C9 насчитывает более 60 аллельных вариантов аллельных вариантов (www.pharmvar.org), при этом наибольшую роль играют аллели *2, *3, *5, *6, *8 и *11, носительство которых ассоциировано со сниженной функцией фермента. Частота носительства данных аллельных вариантов неодинакова у представителей различ­ных рас. CYP2C9*2 наиболее распространён среди европейцев (12,6 %) и практически не встречает­ся среди представителей Восточной Азии (0,06 %). CYP2C9*3 распространён у представителей Южной и Центральной Азии (10,17 %) [18]. Так как на тер­ритории нашей страны проживают представители как европеоидной, так и монголоидной расы, необ­ходимо принимать во внимание оба этих аллельных варианта, что является особенно важным моментом при выборе популяции для будущего клинического исследования.

Фармакоэпидемиологические риски. Пострегистрационные исследования проводятся при предположении о наличии рисков, связанных с за­регистрированным лекарственным препаратом, и представляют собой клинические или неинтервен­ционные исследования.

Большинство таких исследований имеют фармакоэпидемиологические дизайны и могут пополнить знания в отношении эффективности и безопасно­сти, поскольку, в отличие от предрегистрационных КИ, они оценивают результаты применения лекар­ственных средств в больших гетерогенных группах пациентов в течение длительного периода [19, 20]. Такие исследования, помимо изучения сравнитель­ной эффективности лекарственных средств, изучают безопасность отдельных лекарственных препаратов, являясь основной наукой по оценке терапевтическо­го риска и эффективности мер по их минимизации, а также поддержания деятельности по управлению рисками [21]. Помимо этого, проведение данных ис­следований позволяет усовершенствовать тактику ведения больных, уменьшить летальность и часто­ту развития тяжёлых осложнений, что увеличивает фармакоэкономическую эффективность лечения [22, 23].

Широкую известность получил феномен повы­шения риска тромбозов (инфаркта миокарда, ише­мического инсульта) при назначении селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, которые меньше, чем обычные противовоспалительные препараты повреждают слизистую желудка и двенадцатиперст­ной кишки. Позднее стало известно, что в компании Merck к моменту вывода на рынок в 1999 г. препара­та рофекоксиб были данные о повышенном сердеч­но-сосудистом риске. Завершённое в 2000 г. круп­ное исследование подтвердило протромботические эффекты рофекоксиба, однако эти данные не были должным образом проанализированы и оценены, и препарат продолжал широко использоваться до от­зыва его с рынка в 2004 г. В ходе дальнейших исследо­ваний было выяснено, что неселективные противо­воспалительные повышают риск тромбозов, однако об этом умалчивалось до момента отзыва препарата с рынка [24]. Пострегистрационные исследования имеют место быть и по сей день, и относится к их проведению следует соответственно.

Также не стоит забывать о важности оценки не­желательных явлений при проведении клиниче­ских исследований. Высокое качество исследований должно подтверждаться результатами контроля их соответствия требованиям законодательства, в том числе контролем соответствия требованиям правил надлежащей клинической практики. Любое клини­ческое исследование сопряжено с риском возник­новения у субъектов нежелательных/серьёзных не­желательных явлений, к которым может относится смерть или возникновение угрозы жизни пациентов, в том числе с необходимостью госпитализации [25].

Информация по данному вопросу с указанием возможной частоты возникновения явлений включа­ется в ежегодный отчёт по безопасности разрабаты­ваемого лекарственного средства и текст инструкции по применению. Своевременное информирование регуляторных органов, ЭК и локальных этических комитетов по этому вопросу будет является залогом прозрачности проведения клинических исследова­ний, соблюдения прав и безопасности субъектов КИ, что в свою очередь является основным критерием успешности и качества проведения исследования, поскольку будет отражена полная картина данных по безопасности конкретного зарегистрированного лекарственного средства [26].

Ошибки статистической обработки данных. Клинические исследования, выполненные в России, очень редко включаются в международные обзоры из-за качества планирования и статистической об­работки. В нашей стране не готовят специалистов по биомедицинской статистике, что является потенци­альной проблемой при условии, что в соответствии с правилами надлежащей клинической практики стандартной схемой считается привлечение в коман­ду биостатистика и специалиста по базам данных [6].

Ключевой при разработке протокола и влияющей на результат клинического исследования является подготовка следующих разделов: рандомизация, об­работка данных, методы анализа, список рандоми- зационных кодов, план проведения статистического анализа. Также на этапе разработки протокола важно определить основные и второстепенные показате­ли, измеряемые в ходе исследования, описание вида исследования (например, двойной слепой плаце- бо-контролируемый метод параллельных групп) и схематическое изображение методологии, процедур и стадий исследования, описание мер, позволяющих снизить влияние человеческого фактора (процедуры рандомизации и разослепления). Если мы говорим об оценке эффективности, то не стоит забывать о разра­ботке раздела: методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективно­сти, для оценки безопасности применим следующий раздел: методы и сроки оценки, регистрации и стати­стической обработки показателей безопасности. Если речь идёт о самом этапе статистической обработки данных, то важно помнить, что должны быть пропи­саны в протоколе клинического исследования все ме­тоды статистической обработки данных, этапы, в том числе наличие/отсутствие промежуточного анализа, предполагаемое число испытуемых, применяемый уровень значимости, критерии прекращения испы­тания и процедуры регистрации отсутствующих, не анализируемых или фальсифицированных данных.

Также существенно влияют на исход клиническо­го исследования выбранный для анализа исследу­емой популяции метод формирования адекватной выборки, размер выборки и метод рандомизации.

Недостоверность результатов предыдущих кли­нических исследований. Результаты крупных ран­домизированных контролируемых исследований (РКИ) считаются наиболее надёжными научными доказательствами эффективности и безопасности препаратов. Процедура проведения клинических исследований регламентируется документами Good Clinical Practice и стандартом ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика». Однако суще­ствует немало факторов, которые могут существен­но повлиять на результаты научных исследований и на практические рекомендации [27].

Необходимость публикации любых результатов клинических исследований как положительных, так и отрицательных, является положительным опытом, потому что способствует получению, накоплению знаний о лекарственном препарате.

Если обратиться к зарубежным источникам, то картина складывается отнюдь не радужная. Соглас­но данным The Trials Tracker процент неопублико­ванных результатов КИ колеблется от 20,7 до 71,2 %. В случае неблагоприятных результатов исследования фармацевтические компании мало заинтересованы в их широкой огласке и обсуждении, но сокрытие ре­зультатов сказывается не только на безопасности па­циентов, но и конечный результат систематических обзоров и мета-анализов страдает от того, что ана­лизируемые в них данные потенциально не полные.

Ridker P и соавт. проанализировали 205 крупных РКИ в области кардиологии и показали, что если ис­следование поддерживалось некоммерческими ор­ганизациями, то положительное заключение об эф­фекте препарата было сделано в 39 % случаев, если финансирование было смешанным — в 54 %, а при финансировании только коммерческими организа­циями — в 65 % [28]. В случае неблагоприятных ре­зультатов исследования фармацевтические компании мало заинтересованы в их широкой огласке и обсуж­дении. Результаты 31 % исследований антидепрес­сантов, зарегистрированных в FDA, так и не были опубликованы, включая почти все исследования с отрицательными или сомнительными результатами [29]. Кроме того, некоторые исследования с отрица­тельными результатами по данным экспертизы FDA публиковались с положительным заключением.

Из всего вышеперечисленного можно сделать вы­вод, что публикация результатов клинических иссле­дований не только долг разработчика перед пациен­тами и участниками клинических исследований, но ещё и прямая обязанность перед государством, со­гласно статье 39 п. 6 Федерального закона об обра­щении ЛС фальсификация результатов клинических исследований лекарственных средств влечёт за со­бой ответственность в соответствии с законодатель­ством Российской Федерации [30].

Заключение

В данной статье рассмотрены основные риски, сопряжённые с проведением клинических исследо­ваний лекарственных препаратов в Российской Фе­дерации. Результаты обзора литературы указывают на важность изучения рисков клинических иссле­дований для улучшения качества их проведения и минимизацией ошибок в последующем при проведении исследований. Все вышеописанные факторы риска могут учитываться при составлении планов управления рисками по проектам клинических ис­следований. Реализация концепции работы с иден­тификацией рисков в план по управлению рисками обеспечивает выполнение действий и возможностей для повышения результативности клинических ис­следований на практике. В ходе проведения клини­ческого исследования проводится контроль эффек­тивности мер по снижению выявленных рисков, при выявлении новых рисков должна быть разработана новая версия плана.

Список литературы

1. Хохлов А.Л., Рыска М., Кукес В.Г., и др. Современные подходы к проведению биоаналитических исследований при создании лекарственных препаратов / Под ред. А.Л. Хохлова. — Москва: 2018. — 244 с. [Hohlov AL, Ryska M, Kukes VG, et al. Sovremennye podhody k provedeniju bioanaliticheskih issledovanij pri sozdanii lekarstvennyh preparatov. Ed by A.L. Hohlova. — Moscow; 2018. (In Russ).]

2. Стародубов В. И., и др Оценка медицинских технологий: международный опыт / под ред. В.И. Стародубова и И.Н. Каграманяна. — Москва: Ассоц. междунар. фармацевтических производителей (AIPM), 2012. — 101 с. [Ocenka medicinskih tehnologij: mezhdunarodnyj opyt. Ed by VI Starodubova, IN Kagramaniana. Moscow: AIPM; 2012].

3. ГОСТ Р ИСО 31000-2010. Национальный стандарт Российской Федерации. Менеджмент риска. Методы оценки риска. — М.: Стандартинформ; 2012. [GOST R ISO 31000-2010. Nacional’nyj standart Rossijskoj Federacii. Menedzhment riska. Metody ocenki riska. Moscow: Standartinform;2012 (In Russ).]

4. Бурова Е.Д., Ходько С.В., Гущина С.В., и др. Управление рисками для обеспечения качества доклинических исследований лекарственных средств // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. — 2017. — Т.7. — №1. — С.25-32. [Burova ED, Khodko SV, Gushchina SV, et al. Risk management for quality assurance of preclinical research. Th e Bulletin of the Scientifi c Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2017;7(1):25-32 (In Russ).]

5. ICH Q9. Quality Risk Management. ICH Harmonised Tripartite Guideline [Internet]. ICH. 2005. Доступно по: www.ich.org/fi leadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q9/Step4/Q9_Guideline.pdf Ссылка активна на 25.03.2020.

6. Об утверждении Правил надлежащей клинической практики [Электронный ресурс]: решение Евразийского экономического союза от 3 ноября 2016 года №79. 2016. Режим доступа: [On approval Of the rules of good clinical practice [Internet]: decision of the Eurasian economic Union of November 3, 2016 №.79. (In Russ).] Доступно по: http://docs.cntd.ru/document/456026110 Ссылка активна на 25.03.2020.

7. Комиссарова В.А. Новые подходы к обеспечению качества на фармацевтическом производстве // Медицинская этика. — 2019. — Т.8. — №1. — С.102-106. [Komissarova VA. New approaches to quality assurance in pharmaceutical production. Meditsinskaya Ethica [Medical Ethics]. 2019;8(1):102-106. (In Russ).]

8. Промышленная фармация. Путь создания продукта: монография / Под ред. А.Л. Хохлова, Н.В. Пятигорской. — М.: Российская академия наук; 2019. [Promyshlennaja farmacija. Put’ sozdanija produkta: monografija / Ed by AL Hohlova, NV Pjatigorskoj. Moscow: Russian Academy of Sciences; 2019. (In Russ).]

9. Яичков И.И. Особенности исследований воспроизведенных лекарственных препаратов // Медицинская этика. — 2019. — Т.8. — №1. — С.84-101. [Yaichkov II. Th e features of researches of generic drugs. Meditsinskaya Ethica [Medical Ethics]. 2019;8(1):84-101. (In Russ).]

10. Тенцова А.И., Терёшкина О.И., Самылина И.А., и др. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ // Фармация. — 2012. — №7. — С. 3-6. [Tencova AI, Terjoshkina OI, Samylina IA, et al. Sovremennye biofarmacevticheskie aspekty vspomogatel’nyh veshhestv. Farmacija. 2012;(7):3-6 (In Russ).]

11. Теоретические и практические основы проведения исследований воспроизведенных лекарственных препаратов: монография / А.Л. Хохлов, М. Рыска, В.Г. Кукес. — Москва — Ярославль — Прага: Фотолайф; 2017. — 227 с. [Teoreticheskie i prakticheskie osnovy provedenija issledovanij vosproizvedennyh lekarstvennyh preparatov: monografi ja / AL Hohlov, M Ryska, VG Kukes, et al. Moscow-Yaroslavl-Prague: Fotolajf; 2017. (In Russ).]

12. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К; 2013. — 244 с. [Rukovodstvo po provedeniju klinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. Chast’ pervaja / Pod red. A.N. Mironova. Moscow: Grif i K; 2013. (In Russ).]

13. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. N 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины». [Order of the Ministry of health of the Russian Federation of April 24, 2018 N 186 «Ob utverzhdenii Koncepcii prediktivnoj, preventivnoj i personalizirovannoj mediciny». (In Russ).] Доступно на: www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71847662

14. Мирзаев К.Б., Федоринов Д.С., Иващенко Д.В., и др. Мультиэтнический анализ кардиологических фармакогенетических маркеров генов цитохрома Р450 и мембранных транспортеров в российской популяции // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. — 2019. — Т.15. — №3. — С.393-406. [Mirzaev KB, Fedorinov DS, Ivashhenko DV, et al. Multi-Ethnic Analysis of Cardiac Pharmacogenetic Markers of Cytochrome p450 and Membrane Transporters Genes in the Russian Population. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2019;15(3):393-406. (In Russ).] DOI:10.20996#1819-6446-2019-15-3-393-406

15. FDA (2017) Drug Label for Clopidogrel. Warning: Diminished Antiplatelet Effect in Patients with 2 Loss-of-Function Alleles of the CYP2C19 Gene.

16. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008;358(6):568—79. DOI: 10.1056/NEJMoa0706135

17. Coenen MJ, de Jong DJ, van Marrewijk CJ, et al. Identification of patients with variants in TPMT and dose reduction reduces hematologic events during thiopurine treatment of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2015;149(4):907-17. e7. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.06.002

18. PHARMGKB. CYP2C9 frequency table. Available from: https://api.pharmgkb.org/v1/download/fi le/attachment/CYP2C9_frequency_table.xlsx.

19. Фармаконадзор / Под ред. Колбина А.С., Зырянова С.К., Белоусова Д.Ю. — М.: Издательство ОКИ: Буки Веди; 2019. [Farmakonadzor. / Pod red. Kolbina AS, Zyryanova S K, Belousova DYu. Moscow: Izdatel’stvo OKI:Buki Vedi; 2019. (In Russ).]

20. Раков А.А., Хохлов А.Л., Федоров В.Н., и др. Фармакоэпидемиология хронической сердечной недостаточности у амбулаторных больных // Качественная клиническая практика. — 2003. — №2. — С.40-43. [Rakov

21. AA, Hohlov AL, Fedorov VN, et al. Farmakojepidemiologija hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti u ambulatornyh bol’nyh. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2003;(2):40-43. (In Russ).]

22. Биологические препараты. Терапевтические моноклональные антитела с позиции клинической фармакологии / Под ред. Колбина А.С. — СПб: ЦОП «Профессия»; 2019. [Biologicheskie preparaty. Terapevticheskie monoklonal’nye antitela s pozitsii klinicheskoi farmakologii / Ed by Kolbina AS. SPb: TsOP «Professiya»; 2019. (In Russ).]

23. Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А. Фармакоэпидемиологическое исследование антигипертензивной терапии в пожилом возрасте. Клиническая геронтология. — 2003. — Т.9. — №7. — С.31-34. [Hohlov AL, Lisenkova LA. Farmakojepidemiologicheskoe issledovanie antigipertenzivnoj terapii v pozhilom vozraste. Klinicheskaja gerontologija. 2003;9(7):31-34. (In Russ).]

24. Лилеева Е.Г., Хохлов А.Л. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе // Качественная клиническая практика. — 2006. — №1. — С.46-50. [Lileeva EG, Hohlov AL. Farmakojepidemiologicheskoe issledovanie lechenija i profilaktiki gipertonicheskih krizov na dogospital’nom jetape. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2006;(1):46-50. (In Russ).]

25. Levy R, Pillai L, Burnett B, et al. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with osteoarthritis of the knee — a subset analysis. Advances in Th erapy. 2010; 27(12):953-62. DOI: 10.1007/s12325-010-0083-9

26. Белялов Ф.И. Эффективность и безопасность лекарств: роль фармацевтической индустрии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2015. — Т.11. — №4. — С.420-425. [Belyalov FI. Drugs effi ciency and safety: the role of pharmaceutical industry. Ration Pharmacother Cardiol. 2015;11(4):420-425. (In Russ).]

27. Культура безопасной лекарственной терапии / Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С., и др. — Ярославль: Ремдер; 2011. — 156 с. [Kul’tura bezopasnoj lekarstvennoj terapii. Hohlov AL, Javorskij AN, Ignat’ev VS, et al. Yaroslavl: Remder; 2011. (In Russ).]

28. Lo B, Field MJ, et al. Institute of Medicine. Conflict of interest in medical research, education, and practice. Washington. D.C.: The national academies press: 2009.

29. Ridker PM, Torres J. Reported Outcomes in Major Cardiovascular Clinical Trials Funded by For-Profit and Not-for-Profit Organizations: 2000-2005. JAMA. 2006;295(19):2270-4. DOI: 10.1001/jama.295.19.2270

30. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, et al. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. N Engl J Med. 2008;358(3):252-60. DOI: 10.1056/NEJMsa065779

31. Об обращении лекарственных средств [Электронный ресурс]: федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ. [Ob obrashhenii lekarstvennyh sredstv [Internet]: Federal law No. 61-FZ of 12.04.2010. (In Russ).] Доступно по: www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/ Ссылка активна на 25.03.2020.


Об авторе

Е. А. Полозова
кафедра клинической фармакологии ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль
Россия

аспирант кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России, Ярославль



Для цитирования:


Полозова Е.А. Современные аспекты управления рисками при проведении клинических исследований. Качественная клиническая практика. 2020;(1):45-52. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-45-52

For citation:


Polozova E.A. Current aspects of risk management in clinical trials. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2020;(1):45-52. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-1-45-52

Просмотров: 168


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)