Вопросы качества проведения клинических ис­следований имеют огромное значение для системы здравоохранения, поскольку ошибки при их прове­дении могут привести к снижению эффективности и безопасности лекарственной терапии и в целом подорвать доверие к классу лекарственных препа­ратов. Поддержание высоких темпов проведения клинических исследований может быть сопряжено с определёнными рисками, которые могут отразит­ся на качестве медицинских продуктов и привести к выходу на рынок препарата с недоказанной эф­фективностью и безопасностью, также это касает­ся и проведения пострегистрационных исследова­ний [1]. По данным отчёта Roland Berger Strategy Consultants (опубликован в 2013 г.), за последние годы расходы на R&D по всему миру выросли бо­лее чем на 80 %, а новых продуктов стало регистри­роваться на 43 % меньше. Для стимулирования создания инновационных продуктов и улучшения качества проведения клинических исследований целесообразно проводить анализ рисков на стадии планировании проекта клинического исследования лекарственного препарата.

Фармацевтический рынок нуждается в пред­сказанном мышлении, основанном на выявлении потенциальных проблем при проведении клиниче­ских исследований [2]. Применение эффективного подхода к управлению рисками для качества может в дальнейшем гарантировать пациенту высокое ка­чество лекарственного препарата с помощью уста­новления в ходе разработки и проведения клини­ческих исследований предупреждающих методов идентификации, контроля и стратификации воз­можных рисков, связанных с качеством.

Процесс управления рисками состоит из следую­щих стадий:

Ответственность за идентификацию рисков несут владельцы соответствующих процессов. При необходимости формирования эксперт­ной группы по оценке рисков руководителем соответствующего процесса определяются общая численность экспертов в группе, тре­бования к специализации, квалификации и опыту экспертов, а также структура эксперт­ной группы. На данном этапе могут исполь­зоваться следующие методы: опрос экспертов, диаграммы Ишикавы, научный анализ данных проектов-аналогов и т.д. Важно выделить воз­можные опасные события в зависимости от источника возникновения риска, для того что­бы в дальнейшем его успешно устранить [4].

Спонсор клинического исследования в соответ­ствии с правилами надлежащей клинической прак­тики должен обеспечивать качество проведения клинических исследований, в том числе даже если возлагает свои обязанности на договорной основе на контрактную исследовательскую организацию [6]. Необходимо комплексно подходить к устранению/ снижению рисков, осуществляя регулярный кон­троль ситуации независимо от того, на какой стадии проведения находится клиническое исследование. Это позволит обеспечить надлежащее качество про­ведения клинических исследований, и в частности позволит не беспокоится об эффективности и безо­пасности прошедших процедуру регистрации и вы­шедших на рынок лекарственных препаратов.

Оценка рисков производится при составлении плана управления рисками. Все риски, проанализи­рованные при составлении плана, проходят необхо­димую оценку и должны быть минимизированы [7]. Основными подходами при планировании и прове­дении клинических исследований является обеспе­чение защиты прав, здоровья и безопасности субъ­ектов исследования, а также гарантия достоверности данных, собранных в ходе клинических исследова­ний. Принципы и требования для соблюдения заяв­ленных целей изложены в национальных и междуна­родных нормативных документах, таких как Приказ МЗ РФ от 01.04.2016 №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики», Руководстве ICH E6(R2) по надлежащей клинической практике, Регламенте EU № 536/2014 о клинических исследова­ниях, Федеральном законе от 12.04.2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

План управления рисками описывает, как ор­ганизовано управление рисками проекта и как оно выполняется на практике. При составлении данно­го документа проводится поиск возможных рисков, их оценка, определяются меры по контролю за вы­явленными рисками, разрабатываются меры по их снижению и способы контроля за эффективностью принятых мер.

Невозможно недооценить степень влияния физи­ко-химических свойств активных фармацевтических субстанций на фармакокинетику разрабатываемого медицинского продукта. Состав вспомогательных веществ, размер частиц, растворимость, остаточная влажность являются теми свойствами АФИ, которые могут повлиять на качество исследования, а значит являются потенциальными рисками при проведении исследования и при неправильном анализе данных могут привести к отрицательным результатам при проведении исследования биоэквивалентности [8].

Полиморфизм. Полиморфизм — способность вещества существовать в нескольких кристалличе­ских формах с различными физико-химическими свойствами. Как пример вещества имеющего поли­морфную структуру можно привести парацетамол. Данная АФС имеет 2 полиморфные формы, отлича­ющиеся энергией кристаллической решётки, вслед­ствие чего формы могут отличаться растворимостью и биодоступностью [8].

Степень измельчения и форма частиц. От степе­ни измельчения АФС зависит полнота её всасыва­ния. С увеличением размера частиц и при условии, что вещество плохо растворимо в воде существу­ет возможность уменьшения биодоступности, как следствие площадь под кривой «концентрация-вре­мя» AUC для тестового препарата будет меньше, и это приведёт к неэквивалентности сравниваемых препаратов [9].

Еще одним примером может служить микронизация субстанции валсартана, которая увеличивает биодоступность лекарственных препаратов на его основе [10].

Степень измельчения вещества и размер частиц обуславливают такие технологические характери­стики действующего вещества, как сыпучесть, прес- суемость, насыпная масса и удельная поверхность.

Растворимость. Хорошо растворимые в воде действующие вещества быстрее высвобождаются из лекарственных форм. Также нельзя отрицать тот факт, что на растворимость слабых кислот и осно­ваний влияет рH среды. Ярким примером являются диклофенак натрия, мефаменовая кислота и её на­триевая соль.

Применение разных солей одного действующего вещества тоже может повлиять на растворимость. Так, хинина гидрохлорид растворим в воде, а хинина сульфат практически нерастворим в воде, что сказы­вается и на их терапевтическом эффекте.

Также при применении эритромицина пропиона­та в крови у пациентов обнаруживается увеличение действующего вещества в 2-4 раза, по сравнению с основанием — эритромицином, в то время как фар­макопейный анализ даёт одинаковый результат.

Эти факторы необходимо учитывать при выборе АФС и референтных препаратов сравнения для про­ведения исследования биоэквивалентности. Спра­виться с этой задачей помогает тест кинетики-рас­творения [11].

Остаточная влажность. При разработке твёр­дых лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, необходимо учитывать тот факт, что избыточная влажность гранулята может повли­ять на распадаемость и скорость высвобождения, которые снизятся из-за увеличения прочности по­лученной твёрдой лекарственной формы. Все эти факторы также могут повлиять на площадь под кри­вой при определении биоэквивалентности сравни­ваемых препаратов, поэтому стоит обращать на это внимание [11].

Вспомогательные вещества. От вспомогательных веществ зависит скорость и степень высвобождения действующих веществ из лекарственной формы, а, следовательно, и скорость наступления терапевтиче­ского эффекта.

Например, введение в состав ЛФ скользящих ве­ществ, таких как тальк, стеараты, высшие углеводо­роды, приводит ухудшению распадаемости таблетки за счёт затруднения проникновения в её структуру пищеварительных соков. Избыточное их добавление может привести к замедлению всасывания действу­ющего вещества и как следствие получение неэкви­валентного препарата.

Внесение изменений в состав оригинального пре­парата повышает риск получения отрицательных ре­зультатов исследования БЭ.

Так, в прописи воспроизведённого препарата ми- кофенолата натрия содержание разрыхляющих ве­ществ было в 3 раза выше, а связующих — в 3 раза ниже, чем у референтного препарата. Это привело к более быстрому высвобождению АФС с достижени­ем более высокого уровня максимальной концентра­ции микофеноловой кислоты в плазме и, как след­ствие, неэквивалентным результатам [9].

Дизайн исследования. На итоговые результаты исследования биоэквивалентности влияет дизайн исследования. Существующие виды дизайна: стан­дартны, параллельный, повторный, двухэтапный. Чаще всего это исследования с однократным приё­мом дозы. При выборе дизайна исследования важное значение имеет величина периода полувыведения.

Слишком короткий срок между приёмами тести­руемого и референтного лекарственного препарата может привести к эффекту переноса действующего вещества с предыдущего этапа и, как следствие, ис­ключению данных добровольца из статистических расчётов и снижению статистической мощности ис­следования.

Для препаратов, имеющих период полувыведения более 24 часов, рекомендуется применять параллель­ный дизайн.

При исследованиях биоэквивалентности анало­гов эндогенных соединений в биологических жид­костях могут содержаться данные вещества в опре­делённой концентрации, что приведёт погрешность в расчёт фармакокинетических параметров лекар­ственного препарата. Поэтому перед приёмом дозы исследуемого медицинского продукта у каждого добровольца следует измерить фоновую концентра­цию. Например, так поступают при исследовании комбинированных препаратов, содержащих в своём составе ацетилсалициловую кислоту.

У лекарственных препаратов с высоковариабель­ной фармакокинетикой наблюдаются значительные различия в скорости и степени абсорбции лекар­ственного вещества после приёма в одинаковой дозе у одного и того же субъекта. Это связано со следую­щими особенностями: значительный пресистемный метаболизм в стенке кишечника и/или при первом прохождении через печень, плохая растворимость в воде и низкая биодоступность субстанции, осо­бенности состава лекарственной формы. Для таких исследований необходимо особенно тщательно по­дойти к статистическому обоснованию выборки до­бровольцев [11].

При составлении протокола стоит также обо­сновать расширение границ биоэквивалентности, так как при стандартных пределах 80,00—125,00 % присутствует значительный риск получения отрица­тельных результатов. У лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном, в отличие от других ЛП, минимальная токсическая и минималь­ная терапевтическая различаются менее чем в 2 раза. Для таких лекарственных препаратов следует выби­рать репликативный дизайн [9].

Комплаентность добровольцев. Также не сто­ит забывать о таком факторе, как комплаентность субъектов клинического исследования. В первую очередь риски могут быть связаны с процедурой дозирования исследуемого медицинского продукта. Каждая доза должна упаковываться в маркирован­ный контейнер согласно схеме рандомизации. Дан­ная процедура называется распределением ИПМ по дозинговым контейнерам. Она проводится коорди­натором, контроль осуществляет врач-исследова­тель и монитор. Маркировка контейнера описана в протоколе исследования и в соответствующих СОП клинического центра. Также необходимо проводить контроль процедуры путём осмотраполости рта с помощью фонарика и шпателя, и рук доброволь­цев. Процедура должна проводится в соответствии с СОП клинического центра и фиксироваться в соот­ветствующих документах.

Ещё недостаточная комплаентность пациентов может быть связана с несоблюдением установлен­ных сроков участия в исследованиях биоэквива­лентности и фармакокинетики. В методических рекомендациях для РФ от 2013 г. указано, что срок между участием в исследованиях составляет не ме­нее 3 месяцев [12]. Однако не все добровольцы до­бросовестно относятся к данной рекомендации, поскольку они имеют прямую выгоду от участия в исследовании и не осознают всей серьёзности изме­нения картины фармакокинетики ИМП и какой вред это может принести качественному дженерику. Для решения данной проблемы при условии проведения смежных клинических исследований в соседних ре­гионах необходимо создавать базы добровольцев и своевременно их обновлять, а сотрудникам клини­ческих центров отслеживать своих «постоянных до­бровольцев».

Планировать и проводить клинические иссле­дования лекарственных препаратов следует таким образом, чтобы клинические данные подтвердили положительное соотношение «польза — риск» для исследуемого ИМП и добровольцы не подвергались бы неоправданному риску.

Для этого необходимо учитывать вышеописан­ные риски, связанные с ИМП, также не стоит забы­вать о том, что Российская Федерация находится на стадии перехода принятия регуляторных докумен­тов ЕАЭС на законодательном уровне, в том числе в отношении разработки 1-го тома Фармакопеи Сою­за, которая уже на данный момент находится в сво­бодном доступе. Раздел 2.9 «фармацевтико-технологические испытания» как раз содержит информацию об испытаниях ИМП описанных в статье, поэтому очень важно учитывать современные регуляторные тенденции для разработки и проведения клиниче­ских исследований воспроизведённых лекарствен­ных препаратов.

Также среди специфических рисков работы с до­бровольцами в клинических центрах можно выде­лить следующее: возможность включения в иссле­дование субъектов, несоответствующих критериям включения/не включения или же включение в ис­следование недостаточного количества субъектов, предусмотренного протоколом исследования. Спра­виться с первой проблемой поможет проведение процедур скрининга и оценки результатов квалифи­цированными сотрудниками, имеющими большой опыт в проведении клинических исследований, что подтверждается следующими документами: резюме исследовательской команды, документами об обра­зовании, сертификатами специалиста и тренингами по GCP. Мониторинг наличия документов у коман­ды исследователей по данному протоколу, а также их своевременное обновление является неотъемле­мой частью готовности команды к проведению ис­следования. Для решения второй задачи, необходи­мо обеспечить сотрудниками клинических центров своевременное информирование потенциальных субъектов по одобренным ЛЭК каналам о проведе­нии КИ. Наличие денежной компенсации за участие в исследованиях для субъектов, проведение госпи­тальных этапов исследования в выходные дни, если речь идёт об исследованиях биоэквивалентности.

Генетические факторы риска. В первую оче­редь фармакогенетические исследования связаны с принятым 24 апреля 2018 г. Приказом Министер­ства здравоохранения РФ №186 «Об утверждении концепции предиктивной, превентивной и персо­нализированной медицины». Одним из ключевых моментов в реализации данной концепции является учёт индивидуальных генетических особенностей пациента [13]. В аспекте повышения эффективности фармакотерапии одними из наиболее доступных и изученных являются методы фармакогенетики. При проведении клинических исследований для каждо­го лекарственного препарата устанавливается наи­более полный путь его метаболизма. Установление генетических особенностей пациента позволяет с большой вероятностью предсказать ответ организма на лекарственный препарат [14].

Зарубежными источниками было выявлено, что при исследовании эффективности и безопасности препарата клопидогрел медленные метаболизаторы этого пролекарства имеют более низкую скорость превращения препарата в активный метаболит и как следствие более подвержены риску тромбоза стента и кардиоваскулярной смертности. При этом распро­странённость аллелей медленных метаболизаторов до 85 % в азиатской популяции, 15 % среди европей­цев и афроамериканцев [15].

Полученные результаты исследовании эф­фективности и безопасности препарата Абака- вир (PREDICT-1) показали, что наличие аллели HLA-B*57:0ty субъектов исследования является фактором риска развития реакции гиперчувстви­тельности [16].

Согласно проводимым исследованиям эффек­тивности и безопасности препарата Азатиоприн у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в контрольной группе со стандартным подходом к лечению и в исследуемой группе, фар­макогенетически обоснованной, где умеренные метаболизаторы получали 50 % стандартной дози­ровки, медленные метаболизаторы — 10 %, частота СНЯ в контрольной группе — 22,9 %, в исследуемой группе достигла 2,6 % [17].

Ген цитохрома CYP2C9 насчитывает более 60 аллельных вариантов аллельных вариантов (www.pharmvar.org), при этом наибольшую роль играют аллели *2, *3, *5, *6, *8 и *11, носительство которых ассоциировано со сниженной функцией фермента. Частота носительства данных аллельных вариантов неодинакова у представителей различ­ных рас. CYP2C9*2 наиболее распространён среди европейцев (12,6 %) и практически не встречает­ся среди представителей Восточной Азии (0,06 %). CYP2C9*3 распространён у представителей Южной и Центральной Азии (10,17 %) [18]. Так как на тер­ритории нашей страны проживают представители как европеоидной, так и монголоидной расы, необ­ходимо принимать во внимание оба этих аллельных варианта, что является особенно важным моментом при выборе популяции для будущего клинического исследования.

Фармакоэпидемиологические риски. Пострегистрационные исследования проводятся при предположении о наличии рисков, связанных с за­регистрированным лекарственным препаратом, и представляют собой клинические или неинтервен­ционные исследования.

Большинство таких исследований имеют фармакоэпидемиологические дизайны и могут пополнить знания в отношении эффективности и безопасно­сти, поскольку, в отличие от предрегистрационных КИ, они оценивают результаты применения лекар­ственных средств в больших гетерогенных группах пациентов в течение длительного периода [19, 20]. Такие исследования, помимо изучения сравнитель­ной эффективности лекарственных средств, изучают безопасность отдельных лекарственных препаратов, являясь основной наукой по оценке терапевтическо­го риска и эффективности мер по их минимизации, а также поддержания деятельности по управлению рисками [21]. Помимо этого, проведение данных ис­следований позволяет усовершенствовать тактику ведения больных, уменьшить летальность и часто­ту развития тяжёлых осложнений, что увеличивает фармакоэкономическую эффективность лечения [22, 23].

Широкую известность получил феномен повы­шения риска тромбозов (инфаркта миокарда, ише­мического инсульта) при назначении селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, которые меньше, чем обычные противовоспалительные препараты повреждают слизистую желудка и двенадцатиперст­ной кишки. Позднее стало известно, что в компании Merck к моменту вывода на рынок в 1999 г. препара­та рофекоксиб были данные о повышенном сердеч­но-сосудистом риске. Завершённое в 2000 г. круп­ное исследование подтвердило протромботические эффекты рофекоксиба, однако эти данные не были должным образом проанализированы и оценены, и препарат продолжал широко использоваться до от­зыва его с рынка в 2004 г. В ходе дальнейших исследо­ваний было выяснено, что неселективные противо­воспалительные повышают риск тромбозов, однако об этом умалчивалось до момента отзыва препарата с рынка [24]. Пострегистрационные исследования имеют место быть и по сей день, и относится к их проведению следует соответственно.

Также не стоит забывать о важности оценки не­желательных явлений при проведении клиниче­ских исследований. Высокое качество исследований должно подтверждаться результатами контроля их соответствия требованиям законодательства, в том числе контролем соответствия требованиям правил надлежащей клинической практики. Любое клини­ческое исследование сопряжено с риском возник­новения у субъектов нежелательных/серьёзных не­желательных явлений, к которым может относится смерть или возникновение угрозы жизни пациентов, в том числе с необходимостью госпитализации [25].

Информация по данному вопросу с указанием возможной частоты возникновения явлений включа­ется в ежегодный отчёт по безопасности разрабаты­ваемого лекарственного средства и текст инструкции по применению. Своевременное информирование регуляторных органов, ЭК и локальных этических комитетов по этому вопросу будет является залогом прозрачности проведения клинических исследова­ний, соблюдения прав и безопасности субъектов КИ, что в свою очередь является основным критерием успешности и качества проведения исследования, поскольку будет отражена полная картина данных по безопасности конкретного зарегистрированного лекарственного средства [26].

Ошибки статистической обработки данных. Клинические исследования, выполненные в России, очень редко включаются в международные обзоры из-за качества планирования и статистической об­работки. В нашей стране не готовят специалистов по биомедицинской статистике, что является потенци­альной проблемой при условии, что в соответствии с правилами надлежащей клинической практики стандартной схемой считается привлечение в коман­ду биостатистика и специалиста по базам данных [6].

Ключевой при разработке протокола и влияющей на результат клинического исследования является подготовка следующих разделов: рандомизация, об­работка данных, методы анализа, список рандоми- зационных кодов, план проведения статистического анализа. Также на этапе разработки протокола важно определить основные и второстепенные показате­ли, измеряемые в ходе исследования, описание вида исследования (например, двойной слепой плаце- бо-контролируемый метод параллельных групп) и схематическое изображение методологии, процедур и стадий исследования, описание мер, позволяющих снизить влияние человеческого фактора (процедуры рандомизации и разослепления). Если мы говорим об оценке эффективности, то не стоит забывать о разра­ботке раздела: методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективно­сти, для оценки безопасности применим следующий раздел: методы и сроки оценки, регистрации и стати­стической обработки показателей безопасности. Если речь идёт о самом этапе статистической обработки данных, то важно помнить, что должны быть пропи­саны в протоколе клинического исследования все ме­тоды статистической обработки данных, этапы, в том числе наличие/отсутствие промежуточного анализа, предполагаемое число испытуемых, применяемый уровень значимости, критерии прекращения испы­тания и процедуры регистрации отсутствующих, не анализируемых или фальсифицированных данных.

Также существенно влияют на исход клиническо­го исследования выбранный для анализа исследу­емой популяции метод формирования адекватной выборки, размер выборки и метод рандомизации.

Недостоверность результатов предыдущих кли­нических исследований. Результаты крупных ран­домизированных контролируемых исследований (РКИ) считаются наиболее надёжными научными доказательствами эффективности и безопасности препаратов. Процедура проведения клинических исследований регламентируется документами Good Clinical Practice и стандартом ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика». Однако суще­ствует немало факторов, которые могут существен­но повлиять на результаты научных исследований и на практические рекомендации [27].

Необходимость публикации любых результатов клинических исследований как положительных, так и отрицательных, является положительным опытом, потому что способствует получению, накоплению знаний о лекарственном препарате.

Если обратиться к зарубежным источникам, то картина складывается отнюдь не радужная. Соглас­но данным The Trials Tracker процент неопублико­ванных результатов КИ колеблется от 20,7 до 71,2 %. В случае неблагоприятных результатов исследования фармацевтические компании мало заинтересованы в их широкой огласке и обсуждении, но сокрытие ре­зультатов сказывается не только на безопасности па­циентов, но и конечный результат систематических обзоров и мета-анализов страдает от того, что ана­лизируемые в них данные потенциально не полные.

Ridker P и соавт. проанализировали 205 крупных РКИ в области кардиологии и показали, что если ис­следование поддерживалось некоммерческими ор­ганизациями, то положительное заключение об эф­фекте препарата было сделано в 39 % случаев, если финансирование было смешанным — в 54 %, а при финансировании только коммерческими организа­циями — в 65 % [28]. В случае неблагоприятных ре­зультатов исследования фармацевтические компании мало заинтересованы в их широкой огласке и обсуж­дении. Результаты 31 % исследований антидепрес­сантов, зарегистрированных в FDA, так и не были опубликованы, включая почти все исследования с отрицательными или сомнительными результатами [29]. Кроме того, некоторые исследования с отрица­тельными результатами по данным экспертизы FDA публиковались с положительным заключением.

Из всего вышеперечисленного можно сделать вы­вод, что публикация результатов клинических иссле­дований не только долг разработчика перед пациен­тами и участниками клинических исследований, но ещё и прямая обязанность перед государством, со­гласно статье 39 п. 6 Федерального закона об обра­щении ЛС фальсификация результатов клинических исследований лекарственных средств влечёт за со­бой ответственность в соответствии с законодатель­ством Российской Федерации [30].

В данной статье рассмотрены основные риски, сопряжённые с проведением клинических исследо­ваний лекарственных препаратов в Российской Фе­дерации. Результаты обзора литературы указывают на важность изучения рисков клинических иссле­дований для улучшения качества их проведения и минимизацией ошибок в последующем при проведении исследований. Все вышеописанные факторы риска могут учитываться при составлении планов управления рисками по проектам клинических ис­следований. Реализация концепции работы с иден­тификацией рисков в план по управлению рисками обеспечивает выполнение действий и возможностей для повышения результативности клинических ис­следований на практике. В ходе проведения клини­ческого исследования проводится контроль эффек­тивности мер по снижению выявленных рисков, при выявлении новых рисков должна быть разработана новая версия плана.