Ретроспективный клинико-фармакологический аудит назначений нестероидных противовоспалительных препаратов и феномена «Triple Whammy» у полиморбидных пациентов амбулаторного звена

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в большинстве случаев являются первой линией купирования болевого синдрома различной этиологии [1, 2]. Широкая представленность безрецептурных форм обеспечивает их высокую доступность [3, 4]. Однако применение данной группы препаратов ассоциировано с риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек [5]. В амбулаторной практике НПВП назначаются врачами различных специальностей, что нередко приводит к недостаточному учёту факторов системного риска и межлекарственных взаимодействий [6-8].

Особую проблему представляют коморбидные пациенты терапевтического профиля, страдающие артериальной гипертензией (АГ), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [5, 6, 9-11] и хронической болезнью почек (ХБП). Само по себе назначение НПВП может представлять риск декомпенсации для пациентов с исходной хронической болезнью почек [12-15]. Такие пациенты длительно получают ингибиторы РААС (ИАПФ или БРА) и диуретики [16]. Добавление к данной схеме системных НПВП приводит к формированию феномена «Triple Whammy» («тройной удар») [7, 17-19]. Сочетанное ингибирование простагландинов на фоне блокады ангиотензина II и диурез-индуцированной гиповолемии резко снижает клубочковое фильтрационное давление и выступает ведущим предиктором острого повреждения почек [18].

Несмотря на известность феномена «Triple Whammy», данные о частоте его формирования в реальной амбулаторной практике остаются ограниченными. В условиях амбулаторного звена особую значимость приобретает фармаконадзор, направленный на минимизацию подобных рисков.

Цель

Оценить структуру назначений системных НПВП и частоту формирования потенциально нефротоксичных лекарственных комбинаций у полиморбидных пациентов в амбулаторной практике.

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру назначений НПВП и качество ведения медицинской документации.
2. Оценить частоту потенциально опасных лекарственных взаимодействий в зависимости от исходной функции почек.
3. Проанализировать клиническую структуру зафиксированных в медицинской документации возможных лекарственно-ассоциированных событий, включая отсутствие эффекта терапии.

Материалы и методы

Дизайн исследования и выборка. Проведено ретроспективное одноцентровое исследование, основанное на клинико-фармакологическом аудите амбулаторных карт пациентов, получавших НПВП. Источником данных послужили записи амбулаторных карт ЕИС МИАЦ СО за период с 01.01.2024 по 31.12.2024 г. Вся информация была анонимизирована. Формирование выборки (n=50) осуществлялось методом сплошного отбора (подряд) амбулаторных карт пациентов, последовательно обратившихся за медицинской помощью в период с 01.01.2024 по 31.12.2024 г. и соответствующих установленным критериям включения. Данный подход обеспечил отсутствие субъективности при формировании группы исследования и возможность воспроизведения дизайна в аналогичных клинических условиях.

Критерии включения:

1. Регулярное амбулаторное наблюдение в исследуемый период.
2. Назначение НПВП системного или местного действия.
3. Наличие сопутствующей полиморбидной патологии (заболевания ЖКТ, сердечно-сосудистые заболевания, факторы риска желудочно-кишечных кровотечений).
4. Наличие в медицинской документации данных об уровне сывороточного креатинина на момент (или непосредственно перед) началом терапии НПВП.

Критерии исключения: онкологические заболевания в анамнезе; паллиативный статус пациента; летальный исход в период наблюдения; беременность и период лактации. В итоговую выборку вошли данные 50 амбулаторных карт.

Сбор и оценка клинических данных. Расчёт скорости клубочковой фильтрации (СКФ) производился по формуле CKD-EPI [20].

Пациенты были стратифицированы на две группы:

1. С сохранной функцией почек (СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²).
2. С клинически значимым снижением (СКФ <60 мл/мин/1,73 м², ХБП 3-5 стадий).

Анализировалась частота совместного назначения потенциально нефротоксичных комбинаций («Triple Whammy» = системные НПВП + ингибиторы РААС + диуретик). При расчёте частоты встречаемости данного феномена учитывались только случаи назначения НПВП системного действия.

Дефектом документирования считалось отсутствие указаний на максимальную длительность курса анальгетической терапии и/или максимальную суточную дозу.

Под НЛР в рамках исследования понимали клинические события, зафиксированные в медицинской документации и ретроспективно классифицированные по WHO-UMC [21] как possible/probable, а также отсутствие терапевтического эффекта при назначении того или иного препарата. Оценка причинно-следственной связи проводилась путём консенсуса. Для категории probable требовалось наличие строгой временной связи и положительного улучшения после отмены при отсутствии более вероятных альтернативных причин.

Проведённое исследование является ретроспективным клинико-фармакологическим аудитом. В соответствии с нормами Хельсинкской декларации, работа с полностью анонимизированными данными, полученными из ЕИС МИАЦ СО, не требует получения одобрения этического комитета и подписания информированного согласия, так как исследование не предполагает вмешательства в процесс лечения, а личность пациентов не может быть идентифицирована.

Статистический анализ. Анализ проводился в среде Python 3 с использованием библиотек (pandas, scipy.stats). Применялись методы непараметрической статистики: количественные переменные представлены как медиана (Me) и межквартильный размах (IQR). Категориальные переменные представлены абсолютными значениями и долями (n, %). Сравнение частот бинарных признаков проводилось с использованием точного критерия Фишера (Fisher's exact test) с применением двусторонней проверки гипотез (two-tailed test). Для оценки силы ассоциации рассчитывалось отношение шансов (ОШ; OR) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Различия считались статистически значимыми при p <0,05. Несмотря на широкий доверительный интервал, нижняя граница 95% ДИ (>1) подтверждает статистически значимую ассоциацию и клиническую релевантность выявленного эффекта.

Дополнительно выполнен post-hoc расчёт статистической мощности для основного сравнения частоты паттерна «Triple Whammy» между группами (СКФ ≥ 60 и < 60 мл/мин/1,73 м²) при α=0,05 (двусторонняя проверка). Расчёт проведён для сравнения двух долей с использованием эффекта Cohen’s h. При наблюдаемых долях 12,5% (3/24) и 61,5% (16/26) получена post-hoc мощность ≈ 0,97, что указывает на высокую вероятность выявления эффекта данного размера в имеющейся выборке. Следует учитывать, что post-hoc мощность зависит от наблюдаемого эффекта и не заменяет интерпретацию 95% ДИ.

Результаты

В рамках амбулаторного аудита:

1. Количественно оценена частота формирования паттерна «Triple Whammy» в амбулаторных условиях (38% случаев).
2. Продемонстрирована статистически значимая ассоциация наиболее нефротоксичной комбинации препаратов с наличием у пациента исходно сниженной функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).
3. Зафиксирован высокий уровень системных дефектов ведения медицинской документации (отсутствие лимитов терапии в 64% случаев) что может способствовать каскадной полипрагмазии.
4. Абсолютный риск формирования паттерна «Triple Whammy» у пациентов со сниженной функцией почек составил 61,5% против 12,5% при сохранной СКФ (разница рисков 49,0%). Показатель NNH (число, необходимое для нанесения вреда; Number Needed to Harm) ≈ 2, что может отражать высокую абсолютную разницу рисков между группами (рис. 1), и требует дальнейших исследований.
5. В структуре назначенных системных НПВП преобладали нимесулид (16%), кеторолак (18%), ацеклофенак (14%) и мелоксикам (12%); доля прочих препаратов не превышала 10% в каждом случае.

Рис. 1. Частота формирования потенциально нефротоксичной комбинации «Triple Whammy» в зависимости от исходного уровня скорости клубочковой фильтрации (p <0,001)

Базовые характеристики выборки (рис. 2) отражают типичный портрет коморбидного терапевтического пациента: 23 мужчины и 27 женщин, медиана возраста — 55,5 лет (IQR: 41,0-69,0), медиана ИМТ — 25,6 кг/м² (IQR: 23,4-27,1). В структуре показаний к назначению НПВП преобладали остеохондроз/дорсопатии (56%, n=28) и остеоартроз (42%, n=21).

Рис. 2. Структура показаний к назначению системных НПВП (n=50; допускалось более одного показания)

Аудит качества оформления медицинской документации выявил дефекты клинического контроля: в 64% случаев (n=32) не была указана максимальная длительность применения НПВП (назначения формата «при болях»), что является фактором риска неконтролируемого приёма. В 74% (n=37) проанализированных случаев в дальнейшем потребовалась коррекция фармакотерапии (рис. 3).

Рис. 3. Потребность в корректировке фармакотерапии и структура вмешательств (n=50; допускалось >1 вмешательство)

Признаки ХБП 3-5 стадий (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) присутствовали более чем у половины пациентов — 52% (n=26). Медиана СКФ в группе с сохранной функцией составила 85,6 мл/мин/1,73 м² (IQR: 80,2-109,5), а в группе с признаками ХБП — 47,3 мл/мин/1,73 м² (IQR: 42,4-52,7). Анализ данных (табл. 1) выявил, что частота формирования паттерна «Triple Whammy» составила 38% по выборке в целом (19 из 50 случаев) (рис. 3). При этом данная комбинация статистически значимо чаще встречалась в группе пациентов с уже имеющимся снижением СКФ (p <0,001). Наличие сниженной СКФ ассоциировалось с повышением вероятности назначения комбинации «Triple Whammy» (ОШ 11,2 [95% ДИ: 2,64-47,48]). Наблюдаемый широкий доверительный интервал обусловлен ограниченным объёмом  выборки, что определяет высокую дисперсию точечной оценки. Абсолютная разница рисков формирования паттерна «Triple Whammy» между группами составила 49,0%. Относительный риск назначения данной комбинации у пациентов со сниженной СКФ составил 4,92. Расчётный показатель NNH ≈ 2 указывает, что при наличии снижения функции почек на каждые два пациента приходится один дополнительный случай формирования потенциально нефротоксичной комбинации.

Таблица 1

Частота потенциально нефротоксичных совместных назначений и развития лекарственно-ассоциированных событий, включая отсутствия эффекта терапии в зависимости от уровня функции почек (N=50)

В общей выборке НЛР (possible/probable по WHO-UMC), а также отсутствие эффекта от терапии зарегистрированы в 14 случаях (28%). Детальный анализ позволил выделить следующие преобладающие паттерны осложнений (рис. 4):

1. Кардиоваскулярные события (n=7). Наиболее частым проявлением стала дестабилизация артериального давления вплоть до тяжёлых гипертонических кризов. Осложнения развивались в ранние сроки — на 2-7 сутки после начала приёма. В четырёх случаях тяжесть состояния потребовала экстренной госпитализации; в остальных фиксировались вызовы бригад скорой медицинской помощи. После отмены препаратов отмечалась стабилизация клинической картины.
2. Почечные нарушения (n=3). Зарегистрированы клинически значимые повышения уровня сывороточного креатинина. В одном из случаев зафиксирован критический рост креатинина с исходных 218 до 280 мкмоль/л на 8-е сутки на фоне внутримышечного введения кеторолака (потребовалась госпитализация).
3. Геморрагические и неврологические осложнения. Выявлены единичные случаи тяжёлого события в виде маточного кровотечения (госпитализация на 8-е сутки приёма кеторолака), а также формирование вероятной лекарственно-индуцированной (абузусной) головной боли.

Рис. 4. Частота потенциально опасных совместных назначений (n=50)

Отдельно следует отметить отсутствие терапевтического эффекта (n=2): сохранение тяжёлого болевого синдрома, вероятно, вследствие неадекватного выбора препарата или дозы, что потребовало пересмотра схемы обезболивания. В подгруппе пациентов, получавших кеторолак (n=9), НЛР зафиксированы более чем в половине случаев (n=5), что является значимым сигналом, требующим дальнейшего исследования.

Рис. 5. Структура зарегистрированных лекарственно-ассоциированных событий на фоне НПВП, включая отсутствие эффекта (n=14)

Обсуждение

Проведённый клинико-фармакологический аудит продемонстрировал, что значительная часть назначений системных НПВП в амбулаторной практике ассоциирована с дефектами документирования параметров безопасности. Отсутствие фиксации лимитов терапии («при болях») в 64% карт усложняет мониторинг и коррелирует с известными рисками развития тяжёлых кардиоваскулярных и почечных осложнений при длительном приёме анальгетиков.

Наши результаты демонстрируют классический пример ситуации, против которой направлены рекомендации KDIGO 2024: пациенты с ХБП 3-5 стадий продолжают получать НПВП в сочетании с блокаторами РААС и диуретиками без системного контроля, что подчёркивает разрыв между клиническими рекомендациями и реальной клинической практикой.

Анализ показал высокую общую частоту формирования комбинации «Triple Whammy» (38%) (95% ДИ: 25-52%). Выявленная закономерность — многократное преобладание данной комбинации (ОШ 11,2) у пациентов с исходно сниженной СКФ — вероятно связана со структурой коморбидности и необходимостью назначения ингибиторов РААС и диуретиков у пациентов со сниженной функцией почек. Назначение системных НПВП в этих условиях повышает вероятность формирования потенциально нефротоксичного каскада. Это может свидетельствовать о недостаточном контроле со стороны лечащих врачей: анальгетики назначаются изолированно для купирования болевого синдрома без должного учёта риска межлекарственных взаимодействий. Широкий доверительный интервал (2,64-47,48) отражает малый размер выборки, в связи с чем точная величина эффекта требует подтверждения в более крупных исследованиях.

Частота формирования комбинации «Triple Whammy» в нашей выборке (38% среди пациентов, получающих системные НПВП) находится в верхней части диапазона, описанного в фармакоэпидемиологических исследованиях и клинико‑фармакологических аудитах [22], где оценивалась распространённость данного феномена. При этом большинство опубликованных работ сосредоточено либо на анализе госпитализаций по поводу острого повреждения почек, либо на случаях госпитальной практики, тогда как наши данные отражают амбулаторный этап оказания медицинской помощи, что может объяснять более высокую долю потенциально опасных комбинаций.

В структуре зарегистрированных лекарственно-ассоциированных событий доминировали гипертонические кризы, что патогенетически объясняется ингибированием синтеза простациклина и задержкой натрия, нивелирующими эффект базовых антигипертензивных препаратов. Сроки развития почечных нарушений (на 8-е сутки) полностью согласуются с литературными данными о раннем (в пределах первых 1-2 недель) возникновении острого повреждения почек на фоне паттерна «Triple Whammy».

Обращает на себя внимание закономерность: наиболее нефротоксичная комбинация чаще формируется именно у пациентов с уже имеющейся хронической болезнью почек. Это позволяет предположить, что в амбулаторной практике решения о назначении анальгетиков принимаются без комплексной оценки межлекарственных взаимодействий и совокупного нефрологического риска. Таким образом, проблема носит не индивидуальный, а системный характер и отражает дефицит встроенных механизмов клинической поддержки принятия решений.

Хотя малый объём выборки привёл к широкому доверительному интервалу для отношения шансов, итоговые показатели указывают на выраженную клиническую угрозу. Абсолютная разница рисков в 50% и NNH, равный 2, свидетельствуют о крайне высокой вероятности формирования паттерна «Triple Whammy» у каждого второго пациента с ХБП. Это подчёркивает необходимость перехода от изолированной оценки относительного риска к анализу базового профиля пациента, что является золотым стандартом в современных исследованиях безопасности терапии НПВП [23].

В целях оптимизации амбулаторной практики и минимизации рисков мы предлагаем внедрение стандартизированного пятишагового алгоритма (чек-листа) безопасности:

1. Оценка функции почек: обязательный расчёт СКФ перед началом терапии НПВП.
2. Скрининг листа назначений: проверка на наличие ингибиторов РААС и диуретиков (избегание каскада «Triple Whammy»).
3. Лимитирование: выбор минимально эффективной дозы НПВП на кратчайший срок с чёткой фиксацией в карте.
4. Мониторинг: контроль уровня креатинина и артериального давления (АД) через 48-72 ч у пациентов высокого риска (пожилой возраст, ХБП 3-5 стадий, ХСН, гиповолемия).
5. Альтернативы: приоритетное рассмотрение местных форм НПВП или парацетамола (с учётом рисков гепатотоксичности при хроническом приёме и контроля суммарной дозы).

Публикации о внедрении подобных систем поддержки принятия врачебных решений демонстрируют высокую чувствительность алгоритма, приемлемую специфичность и существенную долю принятых клиницистами вмешательств, что приводит к снижению частоты опасных назначений и позволяет обеспечить контроль за потенциально опасными лекарственными комбинациями в рутинной практике без существенного увеличения нагрузки на лечащего врача [24-26].

Ограничения исследования

Исследование имеет ограничения, обусловленные пилотным одноцентровым ретроспективным дизайном и небольшим объёмом  выборки (n=50), что ограничивает статистическую мощность и не позволяет делать причинно-следственные выводы. Возможна систематическая ошибка отбора, поскольку критерием включения являлось наличие данных о креатинине. Анализ лекарственно-ассоциированных событий основан на зарегистрированных в амбулаторной документации событиях и может недооценивать их истинную частоту; большинство случаев классифицированы как «Possible» по WHO-UMC. В связи с ограниченным числом событий многофакторный анализ не проводился, что не исключает влияния факторов смешения. Тем не менее выраженность абсолютной разницы рисков и низкое значение NNH могут свидетельствовать о клинической значимости выявленных ассоциаций, что требует дальнейших исследований.

Выводы и практическая значимость

1. В амбулаторной практике выявлен высокий уровень дефектов документирования: в 64% (n=32) случаев отсутствуют данные о максимальной длительности терапии НПВП, что требует внедрения стандартизированного чек-листа для терапевтов.
2. Назначение потенциально нефротоксичной комбинации препаратов «Triple Whammy» (системные НПВП + ингибиторы РААС + диуретик) статистически значимо ассоциировано со сниженной функцией почек (ОШ 11,2 [95% ДИ: 2,64-47,48]). Наблюдаемая тенденция требует подтверждения точной величины эффекта в более масштабных исследованиях.
3. В клинической структуре зарегистрированных осложнений на фоне приёма системных НПВП (включая кеторолак) доминируют дестабилизация артериального давления и ухудшение функции почек.
4. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости внедрения алгоритмов автоматизированного предупреждения риска на уровне региональных медицинских информационных систем, а также требует подтверждения точной величины эффекта в более масштабных и, желательно, многоцентровых исследованиях.