Анализ фармакотерапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек 4 стадии в реальной клинической практике: применение критериев STOPP/START

Введение

В клинической практике сердечно-сосудистые заболевания, в частности, фибрилляция предсердий (ФП), часто сочетаются с хронической болезнью почек (ХБП) [1]. Эта коморбидность во многом обусловлена наличием общих факторов риска, таких как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [2].

Взаимосвязь ФП и ХБП является двунаправленной и чрезвычайно сложной, образуя так называемый «кардиоренальный континуум». По данным литературы у 30% пациентов с ФП выявляется ХБП 3–5 стадии [3]. Необходимо отметить, что ХБП оказывает значимое влияние на систему гемостаза, увеличивая риск как тромбоэмболических событий, так и кровотечений [4]. Так, согласно исследованию Arnson Y et al. [5] риск кровотечений у пациентов с ФП увеличивается по мере ухудшения течения ХБП: с 0,89 событий на 100 пациент-лет при ХБП С1 стадии до 4,91 — на стадиях С4-С5.

Сочетание ФП и ХБП, особенно при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), представляет собой значимую клиническую проблему в отношении выбора рациональной фармакотерапии. Особая сложность возникает в плане назначения антитромботической терапии. Согласно клиническим рекомендациям, для профилактики кардиоэмболических событий при ФП показано применение пероральных антикоагулянтов (ПОАК) [6]. В то же время вопросы, связанные с назначением антикоагулянтной терапии для профилактики инсульта у пациентов с ФП в сочетании с прогрессирующей ХБП, остаются недостаточно изученными [7]: в подавляющее большинство клинических исследований были включены пациенты с ФП и сопутствующей ХБП только до 3 стадии по степени тяжести, тогда как у пациентов с сопутствующей ХБП 4 стадии эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии изучена мало [8].

Характерной чертой пациентов старшего возраста является полиморбидность, т. е. одновременное наличие двух и более хронических заболеваний [9]. С увеличением продолжительности жизни возрастает и число пожилых полиморбидных пациентов с полипрагмазией (назначением 5 и более лекарственных средств): так, по данным проведённых исследований, полипрагмазия имеет место более чем у 50% пациентов старших возрастных групп [10]. Назначение большого количества препаратов ведёт к росту числа лекарственных взаимодействий и увеличению риска развития нежелательных реакций лекарственных средств, что, в свою очередь, оказывает негативное влияние на эффективность и безопасность фармакотерапии [11]. Также необходимо отметить, что у пациентов старших возрастных групп имеется ряд возрастных изменений разных органов и систем, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (замедленный обмен веществ, недостаточное питание, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера и др.), что необходимо учитывать при выборе терапевтической стратегии [12].

Проблема оптимизации фармакотерапии и минимизации нерациональных лекарственных назначений у лиц старше 65 лет остаётся актуальной на протяжении десятилетий. Первый инструмент для контроля качества лекарственной терапии у пациентов 65 лет и старше появился ещё в 1991 году [13]. Его создала группа учёных под руководством гериатра Марка Х. Бирса, положив начало многолетней практике применения различных критериев для оптимизации фармакотерапии [13]. С каждым годом происходит модернизация и разработка более современных инструментов для помощи практикующим врачам в вопросах подбора терапевтической стратегии с целью избежания нежелательных лекарственных реакций. Появились различные опросники, например MAI (the Medication Appropriateness Index), применяемый для оценки качества лекарственных назначений, а также другие инструменты, необходимые для изучения адекватности фармакотерапии, такие как FORTA (Fit fOR The Aged) и STOPP (Screening Tool of Older Person’s Prescriptions) / START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) критерии [14–16].

Впервые модифицированные критерии STOPP/START были опубликованы в 2008 г. [16]. Удобство данного инструмента заключается в том, что сами критерии разделены по физиологическим системам органов, что облегчает поиск и повышает удобство в их применении [17]. Вторая версия от 2015 г. насчитывает в себе 80 STOPP-критериев и 34 START-критерия [18].

В связи с вышеизложенным, целью настоящего исследования является оценка соответствия назначенной фармакотерапии критериям STOPP/START у госпитализированных пациентов 65 лет и старше с сочетанием ФП и ХБП 4 стадии.

Материалы и методы

Дизайн исследования: ретроспективное, когортное. Проведён ретроспективный анализ историй болезни пациентов терапевтических отделений (кардиологическое, терапевтическое, неврологическое) многопрофильного стационара г. Москвы.

Нами были отобраны истории болезни 86 пациентов в возрасте 65 лет и старше с сочетанием ФП и ХБП 4 стадии, проходивших стационарное лечение в период с 01 июля 2018 г. по 30 июня 2019 г., они составили 1-ую группу (27 пациентов); 2-ую группу (59 пациентов) составили пациенты, проходившие стационарное лечение в том же многопрофильном стационаре в тех же отделениях в период с 01 июля 2022 г. по 30 июня 2023 г.

Критерии включения: 1) наличие ФП любой формы, включая пациентов с клапанной патологией и обратимыми причинами развития ФП; 2) наличие ХБП 4 стадии; 3) возраст пациентов на момент поступления в стационар ≥65 лет.

Критерии невключения: возраст <65 лет.

Полная клиническая характеристика включённых в исследование пациентов представлена в таблице 1.

Медиана возраста включённых в исследование пациентов соответствовала старческому возрасту. В обеих группах преобладали женщины (81,5 и 78% женщин в 1 и 2 группе соответственно, p = 0,93). Наиболее часто встречающейся формой ФП как в 1-ой, так и во 2-ой группе была постоянная форма (40,7 и 57,6% соответственно, различия между группами статистически незначимы). Обращает на себя внимание тот факт, что во 2-й группе пациентов, по сравнению с 1-й, медиана итогового балла по шкале HAS-BLED была статистически значимо выше (p = 0,046, табл. 1). Помимо этого, в 1-ой группе пациентов цифры артериального давления (АД) были статистически значимо выше: как систолического (p < 0,001), так и диастолического (p = 0,001). Язвенная болезнь желудка и (или) двенадцатиперстной кишки (ДПК) чаще встречалась у пациентов 1-й группы, чем у пациентов 2-й группы, однако различия не достигли статистической значимости (25,9 против 5% соответственно, p = 0,05). Заболевания опорно-двигательного аппарата также статистически значимо чаще встречались у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой (77,8 против 35,6% соответственно, p < 0,001).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Примечания: АГ — артериальная гипертония, АКШ — аорто-коронарное шунтирование; ДАД — диастолическое артериальное давление; ДПК — двенадцатиперстная кишка; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; САД — систолическое артериальное давление; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ФК — функциональный класс; ФП — фибрилляция предсердий; ХБП — хроническая болезнь почек; ЧСС — частота сердечных сокращений; * — высокий риск тромбоэмболических осложнений — балл по CHA₂DS₂-VASc ≥3 баллов для женщин и ≥2 баллов для мужчин; * — различия между группами статистически значимы.

У всех включённых в исследование пациентов был выполнен анализ структуры лекарственных назначений, в том числе с применением STOPP/START-критериев (версия 2.0 от 2015 г.) [18].

Статистическая обработка результатов выполнялась в программном пакете IBM SPSS Statistics 27. Нормальность распределения полученных параметров оценивалась посредством критерия Шапиро–Уилка. Описание выборки для ненормально распределённых переменных проводилось в виде расчёта медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25 и 75 процентилей (С25 и С75), для нормально распределённых переменных — путём определения среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD). Категориальные переменные оценивали с помощью точного критерия Фишера. Оценка различий ненормально распределённых показателей проводилась с помощью U-критерия Манна–Уитни, различия между переменными, распределение которых подчинялось нормальному распределению, анализировали с использованием t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали значения p < 0,05.

Результаты

При анализе лекарственных назначений на соответствие STOPP/START критериям нами выявлено всего 178 START-критериев (75 в 1-ой группе и 103 — во 2-ой группе) и 113 STOPP-критериев (30 в 1-ой группе и 84 — во 2-ой группе): во 2-й группе STOPP-критерии выявлялись статистически значимо чаще по сравнению с 1-ой группой (64,4 против 51,9% соответственно, p = 0,03, табл. 2). Также необходимо отметить, что во 2 группе частота выявления START-критериев была ниже, чем в 1-ой группе, хотя различия между группами оказались статистически незначимы (76,3 против 96,3% соответственно, p = 0,39, табл. 2).

Таблица 2. Выявленные STOPP/START критерии у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек 4 стадии, госпитализированных в 2018–2019 и 2022–2023 гг.

Примечания: ФП — фибрилляция предсердий; ХБП — хроническая болезнь почек; * — различия между группами статистически значимы (p < 0,05).

Наиболее частым выявляемым критерием START в обеих группах было отсутствие терапии статинами у пациентов, имеющим в анамнезе коронарные, церебральные или периферические сосудистые заболевания. При этом данный критерий статистически значимо чаще встречался в 1-ой группе по сравнению со 2-ой группой (85,2 против 23,7% соответственно, p < 0,001) (табл. 3).

Вторым по частоте встречаемости START-критерием оказалось отсутствие назначения клопидогрела у пациентов с ишемическим инсультом или заболеванием периферических сосудов в анамнезе (в группе 1 – 37,0%, в группе 2 – 23,7%, p = 0,39).

Статистически значимые межгрупповые различия были выявлены для критерия «Назначение варфарина при фибрилляции предсердий»: в группе 1 его частота составила 40,7% по сравнению с 11,9% в группе 2 (p = 0,006) (в группе 1 он являлся третьим по частоте выявления). Полученные данные указывают на существенное улучшение подходов к тромбопрофилактике: если в когорте 2018–2019 гг. она зачастую не проводилась, то в группе 2022–2023 гг. для этих целей преимущественно применялись ПОАК.

Таблица 3. Наиболее распространённые выявленные START-критерии у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек 4 стадии

Примечания: иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ФП — фибрилляция предсердий; ХБП — хроническая болезнь почек; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь лёгких; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; * — различия между группами статистически значимы (p < 0,05).

Наиболее часто встречающимися STOPP-критериями являлись назначения препаратов с антихолинергической активностью при хроническом запоре (18,5 и 30,5% пациентов 1 и 2 группы соответственно, p = 0,37). Также часто отмечается назначение лекарственных средств с антихолинергической активностью при хронической глаукоме (14,8 и 6,8% пациентов 1 и 2 группы соответственно, p = 0,25) (табл. 4).

Во 2-й группе STOPP-критерий «Назначение блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) на фоне гиперкалиемии» занял второе место по частоте встречаемости, будучи выявленным в 23,7% случаев. Его распространённость статистически значимо отличалась от таковой в 1-ой группе (3,4%), p = 0,03 между группами (табл. 4).

Таблица 4. Наиболее распространённые выявленные STOPP-критерии у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек 4 стадии

Примечания: АГ — артериальная гипертензия; иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина; НОАК — новые оральные антикоагулянты; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; СД — сахарный диабет; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ФП — фибрилляция предсердий; ХБП — хроническая болезнь почек; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь лёгких; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; * — различия между группами статистически значимы (p < 0,05).

Обсуждение

В данном исследовании рассматриваются 2 группы пациентов, проходивших стационарное лечение (одни и те же отделения терапевтического профиля одного из многопрофильных стационаров Москвы) в разные временные периоды: 2018–2019 гг. и 2022–2023 гг. В нашем исследовании медиана возраста пациентов соответствовала старческой возрастной группе (75–89 лет) и долгожителям (90 лет и старше) соответственно: медиана возраста пациентов из группы 1 составила 87 [82;89] лет, из 2-ой группы — 91 [87;93] лет (p = 0,31 между группами). Анализ сопутствующих заболеваний выявил наличие у всех пациентов, включённых в исследование, одновременное наличие как минимум 4 заболеваний / состояний (ФП, ХБП 4 стадии, АГ и ХСН). До 99% пациентов с ФП по разным литературным данным являются полиморбидными [19]. Распространённость полиморбидности среди пациентов с ФП статистически значимо возрастает по мере увеличения возраста [20].

Фармакотерапия у пациентов пожилого возраста отличается повышенной сложностью и требует тщательного мониторинга для обеспечения благоприятного соотношения пользы и риска, особенно у полиморбидных пациентов [21]. Пожилые пациенты (≥65 лет) наиболее уязвимы к нерациональной фармакотерапии из-за возрастных изменений в метаболизме лекарственных средств [22]. Назначение второго лекарственного препарата у таких пациентов уже повышает риск развития нежелательных лекарственных реакций на 10%, а при одновременном приёме свыше 10 лекарственных средств межлекарственные взаимодействия развиваются в 100% случаев [23]. В то же время при оптимизации фармакотерапии возможно снизить частоту предотвратимых госпитализаций, ассоциированных с нежелательными лекарственными реакциями, которая, по данным ряда исследований, составляет 30–50% [24–25]. Такой подход является залогом не только уменьшения экономических затрат, но и улучшения прогноза и увеличения продолжительности жизни пациентов [26].

Проблема полипрагмазии у пациентов пожилого возраста обусловила разработку инструментов скрининга лекарственных назначений, призванных оптимизировать фармакотерапию. В настоящее время наблюдается переход от ранее доминировавших критериев Бирса к новым, более актуальным критериям STOPP/START [16, 27]. В исследуемых нами группах больных у большинства пациентов в листах назначений встречаются лекарственные средства, назначение которых не соответствует STOPP/START-критериям. При анализе данных нами обнаружено, что в большинстве случаев пациентам не назначаются потенциально рекомендованные лекарственные средства (START-критерии), тогда как в меньшей мере пациентам назначаются потенциально опасные препараты (STOPP-критерии).

Наличие по крайней мере одного START-критерия встречается у 26 (96,3%) пациентов 1-ой группы и у 45 (76,3%) пациентов 2-ой группы. При этом самым частым START-критерием является отсутствие назначений статинов у пациентов с коронарными, церебральными событиями и/или заболеванием периферических артерий (85,2 и 23,7% пациентов 1 и 2 групп соответственно, p = 0,31). Хорошо известно, что назначение гиполипидемической терапии у таких пациентов приводит к снижению риска развития инсульта на 60%, а ишемической болезни сердца (ИБС) — на 17% [27]. В соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России по стабильной ИБС (2024 г.) [28], назначение гиполипидемической терапии (статинов) показано всем пациентам со стабильной ИБС (уровень доказанности — IА). Однако стоит отметить, что в данном исследовании в группе пациентов 2018–2019 гг. данный критерий встречался статистически значимо чаще, что говорит о приоритизации назначения жизненно важных лекарственных средств для улучшения прогноза пациентов с ФП и ХБП 4 стадии в последующие годы.

Ещё одним часто встречающимся критерием START стало неназначение клопидогрела при наличии ишемического инсульта или заболевания периферических сосудов в анамнезе (37,0 и 23,7% пациентов 1 и 2 групп соответственно, p = 0,39). Однако согласно действующим клиническим рекомендациям в Российской Федерации, применение данного критерия ограничено. Это связано с тем, что у пожилых пациентов с ФП в указанной клинической ситуации стандартом терапии является назначение антикоагулянтов в монотерапии [6, 29].

Варфарин при ФП статистически значимо чаще не назначался пациентам 1-ой группы (40,7 и 11,9% пациентов 1 и 2 групп соответственно, p = 0,006). Согласно действующим на тот период времени клиническим рекомендациям Минздрава России по фибрилляции и трепетанию предсердий (2020 г.) [6], решение о назначении антикоагулянтной терапии основывается на результатах тестирования по шкале CHA₂DS₂-VASc. Показанием для длительного приёма пероральных антикоагулянтов с целью профилактики тромбоэмболий является результат по шкале ≥2 баллов для мужчин и ≥3 баллов для женщин [6]. В нашем исследовании в обеих группах медиана итогового балла по шкале CHA₂DS₂-VASc составляла 6 баллов, что диктует необходимость назначения антикоагулянтной терапии. Выявленная положительная динамика, выразившаяся в статистически значимом улучшении приверженности к клиническим рекомендациям (2-ая группа по сравнению с 1-ой группой), скорее всего, обусловлена расширением клинического применения и повышением доступности ПОАК.

При анализе STOPP-критериев было установлено, что более половины пациентов в каждой группе имели как минимум один подобный критерий. Статистически значимые различия между группами были выявлены в общей частоте встречаемости STOPP-критериев: во 2-ой группе они обнаружены статистически значимо чаще (64,4 (n=38) против 51,9% (n=14) в 1-ой группе, p = 0,03).

Наиболее распространённым в обеих когортах был критерий, связанный с применением лекарственных средств с антихолинергической активностью у пациентов с хроническим запором: его частота составила 30,5 (n=18) во 2-ой группе и 18,5% (n=5) в 1-ой группе, однако данное различие не достигло статистической значимости (p = 0,37).

Ключевыми диагностическими критериями хронического запора выступают симптомы обстипации продолжительностью не менее полугода, включая снижение частоты стула до менее 3 раз в неделю в последние 3 месяца [30]. Хронический запор встречается в 2–3 раза чаще у женщин, а с возрастом, согласно данным проведённых исследований, распространённость констипации увеличивается до 50% среди лиц в возрасте старше 65 лет до 74% к концу жизни [31]. Развитие запора у пожилых пациентов обусловлено комплексом факторов: изменением режима и рациона питания, значительным ограничением физической активности, возрастным снижением моторики кишечника и др. [32]. Особую роль играют препараты с антихолинергической активностью, которые усугубляют существующие симптомы констипации: основным механизмом их действия является блокада мускариновых рецепторов, что препятствует реализации эффектов ацетилхолина, одним из следствий такого действия является угнетение моторики кишечника, что и приводит к усугублению запора. Помимо селективных М-холиноблокаторов, антихолинергической активностью обладают и другие лекарственные средства (например, амитриптилин, димедрол) [33]. Поэтому необходимо избегать применения препаратов, обладающих антихолинергической активностью, у пациентов, страдающих хроническим запором [34].

С другой стороны, во 2 группе статистически значимо чаще назначались блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) при гиперкалиемии. В настоящее время данная группа препаратов рекомендуется в первую очередь для лечения АГ, ХСН, СД, почечной дисфункции [35]. У больных с прогрессирующей ХБП склонность к гиперкалиемии усугубляется приёмом БРА и других препаратов, влияющих на обмен калия [36]. Однако в исследовании Leon S. et al. [37] было показано, что прекращение приёма препаратов из группы ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) было ассоциировано с более высокими смертностью и частотой развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением приёма данной группы препаратов. Учитывая вышеизложенное, имеется необходимость в уточнении данного критерия; возможно, что противопоказанием к назначению блокаторов РААС у пациентов с ХБП должен являться лишь определённый уровень гиперкалиемии (не просто выше формальных нормальных значений). В действующих клинических рекомендациях Минздрава России по ХБП (2024 г.) [38] имеется указание, что транзиторное снижение СКФ и развитие гиперкалиемии на фоне приёма ингибиторов РААС наиболее выражены при ХБП 4–5 стадий, однако данные эффекты не являются предикторами неблагоприятных почечных исходов в общей популяции. С другой стороны, в клинической практике существует когорта пациентов, у которых данные эффекты приобретают клиническую значимость, что диктует необходимость профилактики, активного мониторинга и, в случае необходимости, применения специфической терапии или коррекции схемы лечения [38, 39].

Заключение

Таким образом, результаты исследования демонстрируют, что в реальной клинической практике фармакотерапия полиморбидных пациентов старше 65 лет с ФП и ХБП 4-ой стадии нуждается в дальнейшей оптимизации.

Так, в среднем у половины пациентов в обоих группах обнаружены STOPP-критерии (лекарственные средства с антихолинергической активностью при хроническом запоре стали самыми частыми нецелесообразными назначениями). При этом доминируют случаи, соответствующие START-критериям, что отражает проблему недостаточного использования терапии, необходимой для вторичной профилактики и улучшения продолжительности и качества жизни пациентов старших возрастных групп.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о необходимости более широкого и регулярного применения STOPP/START-критериев в условиях многопрофильного стационара для оптимизации фармакотерапии полиморбидных пациентов старших возрастных групп.