Влияние клинических особенностей течения аксиального спондилоартрита на кардиоваскулярный риск

Влияние клинических особенностей течения аксиального спондилоартрита на кардиоваскулярный риск / The influence of clinical features of the course of axial spondyloarthritis on cardiovascular risk

Спондилоартриты (СпА) — гетерогенная группа хронических воспалительных заболеваний с преимущественным поражением аксиального скелета, периферических суставов и развитием внескелетных проявлений, имеющих общие генетические и патофизиологические механизмы развития и клиническую манифестацию [1]. Выявление сакроилиита на рентгенографии сакроилиальных сочленений в случае соответствия клинической картины воспалительной боли в спине подтверждает анкилозирующий спондилит (АС). Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) сакроилиальных сочленений позволяет выявить магнитно-резонансные признаки отёка костного мозга до развития необратимых рентгенологических изменений, в связи с чем эксперты выделили раннюю доренгенологическую стадию спондилоартритов — аксиальный спондилоартрит (аксСпА). Ключевыми внескелетными проявлениями СпА, включённые в критерии классификации аксСпА, являются воспаление сосудистой оболочки глаза (увеиты, иридоциклиты), воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) и поражение кожи и её производных (псориаз). Комплекс вышеуказанных патологических процессов составляет единый континуум HLA-B27-ассоциированных состояний, объединённые общими генопатофизиологическими и клиническими характеристиками, что лежит в основе общности стратегий противовоспалительной терапии [2][3].

Частота аксСпА в популяции варьирует от 0,02 до 2 %, что зависит от распространённости гена HLA-B27. Для Российской Федерации (РФ) частота СпА среди населения составляет в среднем 0,1–0,2 % [4][5].

Помимо основных клинических проявлений течение заболевания утяжеляют коморбидные состояния, риск развития и частота которых превышает популяционный, что связано с персистенцией системного воспаления и нежелательными эффектами проводимой комплексной противовоспалительной терапии. Среди коморбидной патологии наибольший вклад вносят кардиоваскулярная патология (КВП), остеопороз, онкологические и инфекционные заболевания [6].

По данным Росстата кардиоваскулярная патология уверенно удерживает лидирующую позицию как причины смертности населения. По данным 2022 г. смертность от сердечно-сосудистой патологии составила 831 557 человек (43,8 % от общей доли смертности). Учитывая социальную значимость кардиоваскулярной патологии в структуре смертности РФ, а также увеличивающуюся частоту выявления факторов КВР в популяции, важно изучить и рассмотреть кардиоваскулярный риск (КВР) в рамках аксСпА [5][7].

Целью настоящего обзора является рассмотреть и изучить влияние течения аксиального спондилоартрита на КВР.

Влияние псориаза на кардиоваскулярный риск у пациентов с аксиальным спондилоартритом / The impact of psoriasis on cardiovascular risk in patients with axial spondyloarthritis

В исследовании COMOSPA [8] оценивалось влияние ассоциации псориаза со СпА на развитие коморбидных состояний. В исследование включён 3291 пациент с распределением на следующие группы: аксиальная форма СпА без псориаза — 2541 пациент; аксиальная форма СпА, ассоциированная с псориазом — 460; СпА с внеаксиальными поражениями, ассоциированный с псориазом — 147; СпА с внеаксиальными поражениями без псориаза — 136.

У пациентов со СпА с внеаксиальными проявлениями в ассоциации с псориазом была показана наиболее высокая распространённость артериальной гипертензии (АГ) (44,9 %), дислипидемии (34 %) и сахарного диабета (8,8 %), а также наиболее частая встречаемость суммы баллов по Фрамингемской шкале ≥15 по сравнению с другими группами. Напротив, в группе пациентов с аксиальным поражением без псориаза были обнаружены наиболее низкие значения индекса массы тела (ИМТ) — 25,5 кг/м² и наиболее низкая распространённость дислипидемии (14,2 %) и сахарного диабета (4,1 %) и острого нарушения мозгового кровоснабжения (ОНМК) — 0,9 %.

Влияние псориатического поражения на КВР у пациентов со СпА. При аксиальной форме СпА с псориазом отмечалась более низкая распространённость артериальной гипертензии (АГ) (29,5 против 44,9 %) (ОР: 0,51, 95 % ДИ: 0,35–0,75), дислипидемии (24,8 против 34 %) (ОР: 0,64, 95 % ДИ: 0,43–0,96) и меньшая распространённость суммы баллов по Фрамингемской шкале ≥15 (23,7 против 35,4 %) (ОР: 0,57, 95 % ДИ: 0,38–0,85) по сравнению с формой СпА с внеаксиальными проявлениями. Для групп пациентов со СпА без псориаза с аксиальной формой и с внеаксиальными проявлениями различий в частоте коморбидной патологии не выявлено.

КВР у группы пациентов с аксиальной формой СпА. При сравнении групп пациентов с аксиальной формой, ассоциация с псориазом обуславливала более высокую распространенность АГ (29,5 против 19,2 %), дислипидемии (24,8 против 14,2 %), сахарного диабета (8,1 против 4,1 %), семейного анамнеза инфаркта миокарда (17,9 против 13,9 %) и суммы баллов по Фрамингемской шкале 15 (23,7 против 13,4 %).

У пациентов с аксиальным поражением без псориаза зафиксированы более высокие ИМТ (27,4 против 25,5) и окружность талии (95,2 против 88,3). Частота инсульта была выше у пациентов с аксиальным поражением с псориазом (2,4 против 0,9 %).

КВР у пациентов со СпА с внеаксиальными проявлениями. При сравнении групп с внеаксиальными проявлениями у пациентов при наличии псориатического поражения кожи отмечалась более высокая распространённость АГ (44,9 против 18,4 %), дислипидемии (34 против 17 %) и суммы баллов по Фрамингемской шкале ≥15 (35,4 против 8,1 %) с сохранением вышеуказанных различий при поправке пациентов по возрасту, длительности заболевания и стране.

Таким образом, в исследовании COMOSPA впервые показан вклад псориатического поражения кожи на развитие коморбидной патологии у пациентов со СпА. Из результатов данного исследования было продемонстрировано, что псориаз увеличивает распространённость АГ и суммы баллов по Фрамингемской шкале ≥15. Была выявлена сильная ассоциация КВР и псориаза у пациентов с аксиальной формой СпА и при наличии внеаксиальных проявлений. Наименьший КВР зафиксирован в группе пациентов с аксиальной формой СпА, несмотря на наибольшую частоту использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Кроме этого, при аксиальном поражении отмечалась наименьшая частота табакокурения. Результаты не показали значимой ассоциации статуса курения с уровнем маркеров воспаления. Предполагаемая частота использования глюкокортикоидов была ниже среди пациентов с аксиальным поражением без псориаза, что может обусловливать меньший КВР.

Важно, что относительно другой коморбидной патологии, в частности остеопороза, различий в исследуемых фенотипах СпА выявлено не было. Недостатками данного исследования является кросс-секционный характер исследования и отсутствие учёта влияния ингибиторов факторов некроза опухоли альфа (ФНО-α) на КВР. В исследовании COMOSPA доказано повышение КВР при ассоциации СпА с псориазом.

Радиографическая прогрессия и артериальная гипертензия / Radiographic progression
and arterial hypertension

Связь радиографических изменений и артериальной гипертензии рассматривалась в исследовании Chen C.-H. et al. [9] с включением 167 пациентов с АС за период с 2016 по 2019 гг., соответствующих Нью-Йоркским критериям 1984 г. Пациенты принимали НПВП и базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (сульфасалазин и метотрексат) и ингибиторы ФНО-α. Среди коморбидной патологии наблюдалась наибольшая распространённость артериальной гипертензии (20,9 %), сахарного диабета — 6,5 %, гиперхолестеринемии — 5,9 %. Пациенты с применением ингибиторов ФНО-α составили 10,7 % пациентов (этанерцепт и адалимумаб) со средней длительностью применения 53,22 (±30,91) мес. В результате исследования было выявлено, что частота АГ у пациентов с АС составила 20,9 %, являясь наиболее частой коморбидной патологией для пациентов АС. Радиографические повреждения по шкале mSASSS позитивно коррелировали с повышенным ДАД. Следовательно, радиографическая прогрессия является независимым фактором повышения АД и наличия у пациента АГ, что повышает КВР и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с АС. Кроме этого, в исследовании продемонстрировано, что мужской пол и возраст ассоциированы с АД и являются факторами риска АГ у пациентов с АС. Дополнительно было показано, что возраст связан с толщиной интима-медиа сонных артерий. Из лабораторных показателей, уровень С-реактивного белка позитивно коррелировал с САД и более высокие уровни СРБ были ассоциированы с повышением КВР. Выявление позитивной ассоциации СРБ и толщины интима-медиа сонных артерий указывает на повышение жёсткости артерий при более высоких показателях воспаления, что является дополнительной предпосылкой развития АГ у пациентов с АС.

Из радиографических индексов mSASSS и BASRI позитивно коррелировали с САД и ДАД. Наличие синдесмофитов независимо ассоциировано с атеросклерозом у пациентов с АС. Стойкие радиографические изменения, включающие формирование синдесмофитов и акнилозирование позвоночника, вероятно, имеют сильную связь с толщиной интима-медиа сосудов у пациентов с АС. Счёт BASRI не показал сильной ассоциации с повышением АД и наличием АГ.

Стойкие рентгенологические изменения и активный воспалительный процесс клинически проявляются уменьшением подвижности различных отделов позвоночника у пациентов с АС, что дополнительно увеличивает КВР за счёт гиподинамии. В анализах ROC-кривых возраст, BASMI, BASRI, m-SASSS, объём талии и ИМТ являлись значимыми параметрами прогнозирования наличия АГ у пациентов с АС. Пожилой возраст, низкая физическая активность, выраженное рентгенологическое повреждение и ожирение предсказывали наличие АГ. Выраженное рентгенологическое повреждение по mSASSS определено как параметр тяжести заболевания, а также полезный маркер прогнозирования вероятности АГ при АС.

Влияние воспаления на развитие артериальной гипертензии у пациентов со спондилоартритом / The influence of inflammation on the development of arterial hypertension in patients with spondyloarthritis

В исследовании Lin-Hong Shi et al. [10] было продемонстрировано, что длительность заболевания и задержка диагностики АС являлись наиболее сильными факторами развития инцидентной АГ после поправки традиционных КВР, включающих возраст, пол и ИМТ, и вероятность заболевания увеличивалась с 16 до 48 % в год соответственно. Важно, что длительность заболевания более 5 лет определяла более значимый риск развития АГ. Более высокие уровни СОЭ с течением времени также могут способствовать повышению риска развития АГ. Напротив, не было выявлено значимой связи влияния назначенной противовоспалительной терапии и риска развития АГ, что позволяет предположить, что кумулятивная воспалительная нагрузка, включающая продолжительность заболевания, задержку диагностики и высокий уровень СОЭ, является основополагающим фактором развития АГ, что подтверждают результаты поперечного исследования ASAS-COMOSPA. Кумулятивное бремя воспаления значимо коррелировало с манифестацией АГ, указывая на накопительный эффект длительно протекающего воспаления, вызывающего увеличение повреждения эндотелия (прямо или косвенно). В общей популяции уровень СОЭ связан с опосредованным АГ повреждением органов, а уровень СОЭ ≥20 мм/ч ассоциирован со значительно более высоким риском кардиоваскулярных событий при АС. Указанные данные свидетельствуют о том, что подавление персистенции воспаления за счёт ранней диагностики и своевременного назначения лечения позволяет предотвратить не только повреждение суставов, но и риск КВП у пациентов с АС. Примечательно, что риск АГ был значительно повышен у пациентов с длительностью заболевания >5 лет, что предполагает необходимость планового скрининга АГ, особенно у пациентов с более продолжительной длительностью заболевания. Влияние НПВП на КВР у пациентов со СпА является противоречивым и требует дальнейшего изучения и взвешивания риска и пользы относительно развития КВП у пациентов с АС.

В 10-летнем исследовании ретроспективных данных большой многоцентровой когорты пациентов с аксСпА также было продемонстрировано, что повышение СРБ и персистирующая высокая активность СпА являются наиболее чувствительными маркерами КВП при СпА. Интересно, что в данном исследовании относительно гиперхолестеринемии и ИМТ не было выявлено связи с возникновением новых сердечно-сосудистых событий (ССС) [11][12]. Пациенты со СпА, перенёсшие ССС во время наблюдения, имели более высокую активность заболевания при первом визите, подтверждённую более высокими уровнями СРБ, BASDAI и ASDAS-СРБ. Эти данные подтверждают сильную связь между системным хроническим воспалением и сопутствующим ССЗ и смертностью. Мы также можем предположить, что возникновение фатальных или нефатальных ССС может быть результатом синергии факторов, связанных со СпА и традиционных факторов риска ССЗ, подтверждая необходимость строгого управления системным воспалением для улучшения долгосрочного исхода аксиального СпА.

Кроме того, в данном исследовании было показано, что не только повышенный СРБ и более высокие показатели активности заболевания на первом визите, но и их персистенция при последующих наблюдениях могут иметь прогностическую роль в развитии ССС у пациентов со СпА. На однофакторной модели фактически доказано, что пациенты, перенёсшие фатальные или нефатальные сердечно-сосудистые события, имели постоянно более высокие значения СРБ, и более высокие показатели активности заболевания. Эти данные дополнительно подтверждены многофакторной моделью пропорционального риска Кокса, подчёркивающей, что постоянно высокое значение СРБ, а также постоянно высокий показатель активности заболевания (ASDAS > 2,1 или BASDAI > 4), независимо от возраста, пола и основных метаболических сопутствующих заболеваний пациента, тесно коррелирует с возникновением нового фатального или нефатального ССС. Учитывая вышеуказанные результаты исследования, показатели лабораторной и клинической активности пациентов со СпА необходимо включать для оценки КВР помимо традиционных факторов КВР [13].

Кроме этого, в подтверждение важности контроля активности заболевания для снижения КВР, в обсервационном исследовании группы пациентов «Difficult-to-treat axial spondyloarthritis» (D2T-axSpA) отмечалась более высокая распространённость КВП. Возникновение АГ коррелировала с длительностью заболевания, особенно при аксиальном поражении. Интересно, что значимых различий смертности в группах не выявлено. Распространённость сопутствующих КВП была одинаковой в обеих группах, за исключением АГ. Курение и ожирение чаще выявлялись в группе D2T-axSpA, что может быть связано с тем, что данные факторы вызывают снижение эффективности ингибиторов ФНО- [14].

Структурные изменения и кардиоваскулярный риск у пациентов с аксиальным спондилоартритом / Structural changes and cardiovascular risk in patients with axial spondyloarthritis

В исследовании показано, что у пациентов со СпА с более выраженными структурными повреждениями наблюдается повышенный прогнозируемый риск сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от длительности заболевания, возраста и курения. Курение ассоциировано с худшими исходами с точки зрения структурных повреждений, эффекта терапии и качества жизни у пациентов со СпА [15]. Было обнаружено, что АГ является наиболее распространённым фактором риска ССЗ у пациентов со СпА, особенно в странах Северной Европы, согласно данным исследования COMOSPA [8][16].

В исследовании было показано, что SCORE был выше у пациентов с аксСпА по сравнению со здоровыми соответствующего возраста. Данные различия не имели статистическую значимость, что может быть связано с тем, что SCORE может недооценивать риск КВП у пациентов со СпА, имеющих дополнительные предикторы КВР.

Среди пациентов со СпА 70,9 % имели низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний, 18,4 % — умеренный, 6,8 % — высокий и 3,9 % — очень высокий риск, в то время как в группе сравнения без аксСпА 86,4 % имели низкий риск ССЗ, а 13,6 % — умеренный риск.

Показатели КВР, включая SCORE, наличие атеросклеротических бляшек и уровень утолщения интима-медиа сонных артерий справа и слева, были ассоциированы с mSASSS и наличием синдесмофитов и костных мостиков, что подразумевает связь между рентгенологической прогрессией и КВР. В исследовании Kang KY et al. [17] обнаружена связь между рентгенологическим прогрессированием в позвоночнике и высоким оцененным 10-летним риском КВП, измеренным по Фрамингемской шкале риска [18][19].

Учитывая недостаточную оценку КВР с использованием шкалы SCORE, Rueda-Gotor J. et al. [20] предложено использование ультразвукового исследования сонной артерии. В результате проведения кластерного анализа, основанного на выявлении каротидных бляшек и толщины комплекса интима-медиа (КИМ), выделено два разных фенотипа пациентов в соответствии с распространённостью фактора риска КВП, данные группы были скорректированы по возрасту. Первый кластер представлен пациентами с большим количеством атеросклеротических бляшек и большей толщиной интима-медиа сонной артерии. Данная группа пациентов характеризовалась более высокой распространённостью курения, ожирения, индекса атерогенности, резистентности к инсулину и сахарного диабета 2 типа, с более высокими показателями SCORE. Кроме этого, у пациентов первого кластера отмечались значимое повышение уровней общего, шейного и поясничного mSASSS, а также увеличение формирование костных мостиков и большая степень выраженности лево- и правостороннего сакроилиита.

Было выявлено, что при постоянном повышенном уровне СРБ регистрировалось увеличение толщины КИМ и большее количество синдесмофитов, что показывает связь уровня СРБ и повышения КВР и структурного повреждения у пациентов с аксСпА [21-23].

При оценке связи между структурными повреждениями и КВР обнаружена независимая ассоциация mSASSS и SCORE, а также между mSASSS и выявлением атеросклеротических бляшек. Кроме того, mSASSS можно рассматривать как альтернативный маркер персистенции воспаления, что также определяет ассоциацию рентгенологического прогрессирования с КВР.

Кардиоваскулярные события и спондилоартриты / Cardiovascular events and spondyloarthritis

В исследовании Bengtsson K. et al. [24] было показано повышение частоты ОКС от 36–76 % и 50 % венозной тромбоэмболии (ВТЭ) для различных субтипов СпА по сравнению с общей популяцией. Помимо этого, не было обнаружено статистически значимых различий в частоте развития ССС различных субтипов СпА, хотя у пациентов для ПсА отмечались наиболее высокая частота развития ОНМК и ОКС.

Обнаружена связь между воспалительными маркерами и ишемическим инсультом, что объясняет различные риски ишемического и геморрагического инсульта, обнаруженные в исследовании пациентов со СпА. Определялся повышенный риск у пациентов со СпА как артериальных, так и венозных тромбоэмболических событий, имеющие общую панораму факторов риска. Кроме этого, выдвигалось предположение, что персистенция воспаления потенцирует не только атеросклеротические изменения, но и склонность к тромбообразованию [25][26].

Повышенный риск ОКС и инсульта, обнаруженный во всех подтипах СпА, подчёркивает важность своевременного выявления и управления факторами КВР у пациентов со СпА. Эти результаты также подтверждают новые рекомендации EULAR по управлению риском ССЗ [19], которые включают рекомендацию оценки риска ССЗ не реже одного раза в 5 лет для пациентов с АС и ПсА [27].

Выводы / Conclusion

1. Пациенты со СпА имеют исходно более высокий КВР по сравнению с популяционным, что требует постоянного контроля врачом-ревматологом КВР у пациента со СпА.
2. Ассоциация СпА с псориазом является наиболее значимым фактором увеличения КВР среди системных проявлений СпА.
3. Наибольшее значение в увеличении КВР имеет кумулятивная воспалительная нагрузка, задержка постановки диагноза и длительность заболевания коррелируют с увеличением КВР.
4. Прогрессирование рентгенологических изменений ассоциировано с увеличением КВР, при более продвинутых рентгенологических изменения отмечалось повышение АД и КВР.
5. Своевременная диагностика и эффективно назначенная терапия позволяют уменьшить КВР.