Особенности фармакотерапии беременных высокого перинатального риска в условиях реальной клинической практики

Введение / Introduction

Высокий перинатальный риск во время беременности — это повышенная вероятность неблагоприятного исхода беременности и родов как для матери, так и для ребёнка. Это состояние, при котором существует большая вероятность развития осложнений, таких как преждевременные роды, рождение ребёнка с патологией или мертворождение, а также угроза жизни матери [1]. По данным исследований высокий перинатальный риск регистрируется к концу 3 триместра у 70 % беременных, так как в этом периоде появляются новые факторы риска [2].

На данный момент фармакотерапия беременных является важным, но недостаточно изученным аспектом перинатальной медицины [3]. Более 80 % женщин принимают в период беременности четыре и более лекарственных препарата (ЛП) [4]. Значительное количество назначенных ЛП в период беременности — объективная реальность, на которую влияет увеличение среднего возраста беременных, а также наличие сопутствующей патологии и осложнения самой беременности [5]. В российских женских консультациях ЛП назначаются не только с лечебной, но и с профилактической целью. На данный момент проблема безопасной фармакотерапии беременных из группы высокого перинатального риска заслуживает особого внимания, поскольку большинство ЛП проходит через плацентарный барьер и влияют на плод. Воздействие ЛП зависит непосредственно от действующего вещества, дозировки, курса терапии, срока гестации, фоновой патологии и генетических особенностей матери и плода [4].

В клинических рекомендациях обозначены актуальные методы диагностики, лечения, профилактики и реабилитации больных с различными нозологиями [6]. Это помогает снизить количество врачебных ошибок, а также исключить полипрагмазию [7]. Низкий уровень приверженности врачей лечению беременных из группы высокого перинатального риска в соответствии с клиническими рекомендациями может приводить к снижению эффективности лечения, патологическому течению родов, мертворождению, самопроизвольным выкидышам, формированию врождённых аномалий, снижению качества жизни пациентов, а также увеличению расходов на систему здравоохранения [8].

В связи с этим целью исследования было изучить фармакотерапию беременных, находящихся в группе высокого перинатального риска, состоявших на учёте в женских консультациях Саратова, и оценить её соответствие действующим клиническим рекомендациям, учитывая годы исследования, в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы / Materials and methods

Проведено сплошное ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование, объектом которого явились амбулаторные карты беременных (форма 025/у), состоящих на учёте в женских консультациях Саратова в 2023 г. В качестве нормативной базы для оценки соответствия терапии использовались следующие клинические рекомендации: «Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия» (2022–2024 гг.); «Нормальная беременность» (2023–2025 гг.); «Преэклампсия. Эклампсия. Отёки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде» (2021 г.).

Для каждого случая была разработана индивидуальная регистрационная карта, содержащая демографические данные, сведения из анамнеза, диагноз, перечень назначенных лекарственных препаратов (ЛП), их суточную дозировку, кратность и способ введения. Полученные данные обрабатывались с помощью программ Excel и Statisticа 13.3 для Windows 10. Частоту применения ЛП оценивали по основным фармакологическим группам. Для описания количественных признаков применялась описательная статистика. В качестве метода для проверки нормальности выборки использовался U-критерий Манна-Уитни для сравнения двух независимых выборок, если данные не соответствуют условиям нормальности. Вычислялись средняя арифметическая; стандартное отклонение; стандартная ошибка среднего значения, ошибка репрезентативности. Для оценки достоверности различий использовали параметрические (t-критерий Стьюдента) методы статистики. Для обеспечения репрезентативности выборки при изучении генеральной совокупности, которая по данным отчёта работы кабинета мониторинга пациенток высокой группы риска за 2023 год составила 3243 человека, минимальный объём выборки составляет 195 человек. В исследование было включено 200 беременных, что позволяет обеспечить величину ошибки в 0,05.

Критериями включения в исследование являлись: отнесение пациентки к группе высокого перинатального риска согласно «Шкале факторов перинатального риска» под ред. Радзинского В. Е., Костина И. Н., Князева С. А.; наблюдение беременности в женских консультациях Саратова на протяжении всех триместров; родоразрешение в стационаре третьего уровня.

В анализ не включались амбулаторные карты беременных с тяжёлой экстрагенитальной патологией, требующей постоянной терапии; с заболеваниями щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз) и другими эндокринопатиями; острыми и хроническими инфекционно-воспалительными и онкологическими заболеваниями.

Результаты / Results

Всего в анализ были включены карты 200 беременных, удовлетворяющих критериям включения и исключения. Средний возраст беременных составил 29,6±4,5 лет. В процессе исследования прослеживался весь период беременности. Первые по счёту роды предстояли 48 % беременным, вторые — 38 %, третьи — 2 %; 12 % беременных предстояли четвёртые роды.

При анализе структуры факторов высокого перинатального риска выявлено, что в акушерско-гинекологическом анамнезе у каждой четвёртой пациентки встречались оперативные внутриматочные вмешательства; наиболее частой экстрагенитальной патологией была варикозная болезнь, более чем у половины беременных зарегистрирована фетоплацентарная недостаточность (ФПН) (см. табл. 1).

Одновременное назначение пяти и более ЛП наблюдалось у 8 % пациентов в 1 триместре, у 6,5 % во втором триместре и у 8,5 % в третьем триместре. Среднее количество назначаемых ЛП в первом триместре составило 2,3±0,8, во втором триместре — 2,7±0,7, в третьем — 2,2±0,7. Наиболее часто назначаемые группы ЛП представлены в таблице 2.

С наибольшей частотой на протяжении всего периода беременности назначались витаминно-минеральные комплексы (ВМК) и микроэлементы, препараты прогестерона и препараты железа. Во втором триместре достоверно чаще, чем в первом назначались ВМК и микроэлементы, и препараты железа (p <0,05). В третьем триместре достоверно чаще по сравнению с первым триместром назначались препараты железа (p <0,05). Достоверно более частое назначение ВМК в сочетании с микроэлементами во втором триместре беременности может быть обусловлено физиологическим ростом потребности плода и матери в нутриентах, а также возможным переходом на специализированные препараты. Достоверно более частое назначение препаратов железа в третьем триместре связано с тем, что к концу беременности возрастают потребности в железе у матери и плода за счёт формирования собственного депо железа у ребёнка, увеличения объёма циркулирующий крови, истощения запасов железа матери. Выявленные различия в частоте назначений отражают рациональный подход к нутритивной поддержке беременности, соответствующий современным клиническим рекомендациям и физиологическим потребностям гестационного процесса.

Анализ фармакотерапии беременных, находящихся в группе высокого перинатального риска, проводился по общим клиническим рекомендациям, регламентирующим ведение беременности, поскольку отдельных клинических рекомендаций по ведению беременности с высокой степенью перинатального риска на данный момент не существует. Анализ структуры назначения калия йодида проводился на основании клинических рекомендаций «Нормальная беременность — 2020», согласно которым всем беременным показано назначение калия йодида в дозировке 200 мкг/сут на протяжении всей беременности [9]. Исследуя врачебные назначения микроэлементов, выявлено, что в первом и во втором триместрах беременности почти у половины пациенток калия йодид назначался в суточной дозировке 250 мг, в третьем триместре калия йодид достоверно чаще назначался в суточной дозировке 150 мг (p <0,05) (см. табл. 3). В ходе исследования были получены данные о том, что на протяжении всех трёх триместров беременности калия йодид назначался в дозировках, не соответствующих клиническим рекомендациям. Четверти пациенток в первом триместре беременности калия йодид назначен не был (см. табл. 3). Преобладание высокой дозы 250 и более мг может объясняться одновременным назначением калия йодида и других ВМК, содержащих йод, без учёта суммарной дозировки. В III триместре доза 150 мкг/сут становится наиболее часто применяемой в клинической практике, однако недостаточное поступление йода (<200 мкг/сут) может привести к дефициту тиреоидных гормонов у плода, критичных для развития ЦНС; повышению риска когнитивных нарушений (снижение IQ на 10–15 пунктов по данным метаанализов); нарушениям формирования органов (особенно нервной и эндокринной систем) [10].

В клинических рекомендациях «Нормальная беременность — 2020» также отмечено, что всем беременным показано назначение фолиевой кислоты в дозировке не менее 400 мкг в сутки на протяжении всего первого триместра беременности [9]. В 2023 году были утверждены клинические рекомендации «Нормальная беременность — 2023», в которых рекомендовано назначение фолиевой кислоты в дозировке 400–800 мкг/сут на протяжении первых 12 недель, однако, учитывая тот факт, что в анализируемый период времени врачи опирались на клинические рекомендации «Нормальная беременность — 2020», анализ проводился в соответствии с последними [11]. В первом триместре чаще всего назначали фолиевую кислоту в дозировке 400 мкг/cут (см. табл. 4). Во втором триместре было зарегистрировано назначение беременным фолиевой кислоты в дозировке 800 мкг/cут, а в третьем триместре одной беременной в дозировке 1200 мкг/cут не в составе ВМК. В ходе исследования было выявлено, что у значительной части пациенток (29,5 %) отсутствовало назначение фолиевой кислоты, что указывает на несоответствие реальной практики назначения фолиевой кислоты клиническим рекомендациям.

При анализе структуры назначений фолиевой кислоты были получены данные о том, что большинство пациенток принимали данные ВМК в соответствии с инструкциями по их применению [12][13]. Результаты демонстрируют, что врачи при назначении витаминно-минеральных комплексов строго соблюдают нормативно-правовые документы, выбирая препарат в зависимости от срока беременности. Такая дифференцированная тактика назначения ВМК способствует оптимальному обеспечению организма беременной женщины необходимыми нутриентами на каждом этапе гестации.

В исследованной группе из 200 беременных 60 женщин (30 %) имели гипертензивные расстройства, требующие назначения антигипертензивной терапии. В соответствии с клиническими рекомендациями «Преэклампсия. Эклампсия. Отёки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде — 2021» в период беременности с антигипертензивной целью допускается назначение метилдопы, блокаторов медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина: нифедипина и амлодипина, а также кардиоселективных β-адреноблокаторов: метопролола и бисопролола [14]. Анализ структуры назначения антигипертензивной терапии показал, что наиболее часто назначаемым антигипертензивным ЛП являлась метилдопа, что соответствует клиническим рекомендациям, однако следует отметить тот факт, что больше половины беременных из данной группы не получали антигипертензивную терапию, что может быть связано с отсутствием объективных показаний и стабильными нормальными цифрами артериального давления у пациенток в период беременности.

Анализ фармакотерапии при ФПН показал, что 3 % беременных для коррекции нарушения гемодинамики назначался дипиридамол. Поскольку клинических рекомендаций, в которых имелись бы сведения об использовании данного препарата нет, и в Приказе Минздрава РФ от 07.11.2012 г. № 588 также отсутствует информация о необходимости назначения дипиридамола при ФПН, анализ проводился в соответствии с инструкцией к данному ЛП [15][16]. Согласно инструкции к применению дипиридамол показан для профилактики ФПН при осложненной беременности и при нарушении микроциркуляции любого типа в составе комплексной терапии.

При анализе структуры антитромботической терапии в исследовании была проведена оценка риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в соответствии со шкалой «Антенатальная и постнатальная оценка факторов риска и тактика ведения беременности». В клинических рекомендациях «Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия — 2022» в качестве профилактики ВТЭО используют препараты низкомолекулярных гепаринов (НМГ) [17]. Анализ показал, что препаратом выбора для профилактики ВТЭО, являлся эноксапарин натрия. Назначение тромбопрофилактики проводится согласно степени риска тромбоэмболических осложнений, который рассчитывается исходя из клинических данных и данных анамнеза в соответствии со шкалой антенатальной и постнатальной оценки факторов риска ВТЭО. При общей сумме баллов антенатально равной 3 риск ВТЭО расценивается как умеренный, что требует рассмотрения возможности тромбопрофилактики с 28 недели при отсутствии противопоказаний. При сумме баллов 4 и более риск ВТЭО расценивается как высокий, что требует рассмотрения возможности тромбопрофилактики низкомолекулярными гепаринами с 1 триместра [17]. Лишь у одной беременной, включённой в исследование, общая сумма баллов составляла 5, из которых 3 балла были обусловлены проведением аппендэктомии во время беременности. Согласно клиническим рекомендациями тромбопрофилактика необходима на момент оперативного вмешательства и в течение 1 месяца в послеоперационном периоде. Пациентке терапия НМГ была назначена в течение всех трёх триместров беременности, что противоречит клиническим рекомендациям. Среди пациенток с умеренным риском ВТЭО назначение тромбопрофилактики имело место только у 1 пациентки с 28 недели беременности. Таким образом, можно сделать вывод о том, что из 6 беременных, входящих в группу умеренного риска ВТЭО, только одной пациентке антитромботическая терапия была назначена в соответствии с клиническими рекомендациями. У пяти беременных тромбопрофилактика НМГ не соответствовала клиническим рекомендациям, либо не была назначена вовсе.

Согласно клиническим рекомендациям, беременным группы высокого риска развития преэклампсии (ПЭ) рекомендованы низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) 150 мг в день начиная с 12 недели и до 36 недель беременности [14]. Согласно инструкции к препарату, приём АСК допустим только во втором триместре беременности [18]. Риск развития ПЭ оценивался на основании оценки факторов риска, величины среднего артериального давления и результатов первого скрининга с помощью калькулятора риска ПЭ, созданного фондом фетальной медицины (англ. The Fetal Medicine Foundation). Среди пациенток исследованной группы у 6,5 % (13 пациенток) был выявлен высокий риск развития ПЭ. Из них 3 пациентки получали ацетилсалициловую кислоту (АСК) во втором и третьем триместрах в различных дозировках. Первая пациентка получала АСК во втором и третьем триместре в дозе 150 мг, вторая пациентка получала препарат только в третьем триместре в дозе 125 мг, третья пациентка получала АСК в дозе 50 мг во втором и третьем триместрах. Назначение АСК в дозировке 50 мг не соответствует клиническим рекомендациям, а её приём в третьем триместре противоречит инструкции к данному ЛП. Следует отметить, что 76,9 % беременных, которые имели показания к назначению АСК, не получали антиагрегантную терапию.

Обсуждение / Discussion

Для снижения риска осложнений течения беременности любые назначения ЛП должны быть строго регламентированы и целесообразны. Все ЛП, назначаемые для коррекции осложнений гестации и сопутствующей соматической патологии матери, отображены в клинических рекомендациях, Приказах Минздрава РФ, инструкциях по применению ЛП. Однако далеко не всегда медицинские работники следуют клиническим рекомендациям, что может быть связано с недостаточным уровнем осведомлённости и неумением врачей работать с нормативно-правовой базой. Вышеизложенное требует регулярного контроля за врачебными назначениями [19].

Анализ назначений калия йодида выявил проблему как недостаточного, так и избыточного дозирования препарата у беременных. Неадекватное потребление йода, как следствие нерациональной дозы лекарственного средства, создаёт условия для хронической стимуляции щитовидной железы, развития относительной гипотироксинемии и, как следствие, формирования зоба как у матери, так и у плода. Развитие патологии щитовидной железы у матери повышает риск преждевременных родов, низкой массы тела у ребёнка при рождении и респираторного дистресс-синдрома [20, 21]. Подтверждением этого являются данные Glinoer D., демонстрирующие увеличение среднего объёма щитовидной железы у новорождённых, чьи матери не получали препараты йода во время беременности, на 38 % по сравнению с новорождёнными, чьи матери принимали профилактические дозы [22, 23]. Эти данные свидетельствуют о прямой зависимости риска развития зоба у плода от дефицита йода в организме матери в период гестации. Наряду с этим были выявлены случаи назначения калия йодида в дозах, превышающих 200 мкг в сутки, что чаще всего было связано с одновременным приёмом монопрепаратов йода и ВМК, содержащих в составе йод. Избыток йода способен подавлять синтез тиреоидных гормонов, приводя к йод-индуцированному гипотиреозу у матери. В редких случаях у беременных с уже существующей патологией щитовидной железы (например, при узловом зобе), это может спровоцировать развитие гипертиреоза [24]. Не менее значимым является негативное воздействие избыточного йода на плод, которое может проявляться развитием неонатального гипотиреоза. Трансплацентарный переход избыточного йода от матери способен угнетать функцию щитовидной железы плода, приводя к гипотиреозу у новорождённого, что в свою очередь может вызвать задержку нервно-психического развития, снижение интеллекта, аутистические расстройства и другие неврологические нарушения, требующие своевременной диагностики и коррекции [21].

В ходе анализа назначений было установлено, что в ряде случаев фолиевая кислота назначалась в дозировках, не соответствующих клиническим рекомендациям. Литературные данные, представленные Национальным институтом здоровья Италии, подтверждают, что ежедневный приём 400 мкг фолиевой кислоты во время беременности способствует снижению частоты аномалий развития нервной и сердечно-сосудистой систем у плода, а также уменьшает риск врождённых грыж [25][26]. Кроме того, имеются данные о необходимости назначения фолиевой кислоты за 3 месяца до зачатия (прегравидарная подготовка) и продолжение её приёма до конца I триместра (12–14 недель) в дозировке 400–800 мкг/сут [27]. Дефицит фолиевой кислоты может повышать риск развития аутистических расстройств, синдрома дефицита внимания и гиперактивности у ребёнка, отслойки плаценты и преэклампсии у матери [28]. Назначение ЛП, содержащих фолиевую кислоту, во втором и третьем триместрах беременности в дозировках 800 мкг и 1200 мкг является нерациональным, поскольку данные о целесообразности подобного назначения после 12-й недели гестации отсутствуют. Кроме того, необходимо учитывать, что фолиевая кислота принимает участие в иммунных процессах, и, хотя её дефицит неблагоприятно влияет на иммунитет, избыточное её потребление также может приводить к нежелательным изменениям в иммунной системе матери и плода, теоретически повышая риск развития аллергических реакций и других иммунных нарушений [29].

Назначения сбалансированных по составу витаминно-минеральных комплексов и микроэлементов, содержащих обоснованные дозы различных биологически активных веществ, в частности фолиевой кислоты. Приём поливитаминов, в состав которых также входят железо и фолиевая кислота, снижают риск развития выкидышей [30]. Необходимо учитывать, что монопрепараты фолиевой кислоты уступают комплексным, поскольку витамины В₆ и В₁₂, входящие в состав ВМК, обеспечивают высокую активность ферментов фолатного цикла, что повышает усвояемость обеспечивает более быстрое наступление эффекта. Необходимо тщательно подходить к выбору состава, дозировки и длительности микронутриентной поддержки у различных категорий женщин, чтобы избежать дефицита или передозировки компонентов ВМК [31, 32]. Одновременное назначение монопрепарата фолиевой кислоты и ВМК может привести к передозировке фолатами, что может стать причиной развития онкологических заболеваний, возникновения когнитивных нарушений, ожирения и инсулинорезистентности у детей [33].

Проведённый анализ антигипертензивной терапии показал, что спектр выбираемых антигипертензивных препаратов соответствовал клиническим рекомендациям [14]. Полученные данные согласуются с ранее проведённым фармакоэпидемиологическим анализом фармакотерапии артериальной гипертензии беременных в Саратовской области, который показал, что фармакотерапия хронической и гестационной АГ в стационарах Саратова и Энгельса соответствовала актуальным на тот момент времени клиническим рекомендациям [34]. Тот факт, что существенная доля пациенток не получала необходимой антигипертензивной терапии при наличии показаний, вероятнее всего связано с гипердиагностикой, поскольку гипертензивные состояния устанавливались в женских консультациях на основании однократного подъёма артериального давления, без применения расширенного диагностического алгоритма. Отсутствие адекватной фармакологической коррекции гипертензии в период гестации ассоциировано с повышенным риском развития серьёзных осложнений, включая отслойку плаценты, ФПН, эклампсию, нарушения мозгового кровообращения у матери, а также асфиксию и антенатальную гибель плода [35]. В то же время необходимо учитывать возможность ятрогенной гипотензии, обусловленной необоснованным назначением антигипертензивных препаратов. Данные современных исследований указывают на то, что беременность и роды у пациенток с гипотензией характеризуются повышенной частотой осложнений, что определяет необходимость отнесения данной категории беременных к группе высокого риска по неблагоприятным акушерским и перинатальным исходам [36][37].

В клинических рекомендациях нет информации по назначению дипиридамола при ФПН у беременных, поэтому анализ был построен на инструкции к данному препарату. В инструкции указано одно из показаний к применению — это профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности [16]. Исходя из этого анализ проводился только по инструкции к дипиридамолу, который был назначен лишь 3 % беременным. Исследования на тему влияния дипиридамола в период беременности показали ангиопротективный эффект данного ЛП, заключающийся в уменьшении числа десквамированных эндотелиоцитов [38]. Следовательно, назначение дипиридамола беременным с ФПН может быть оправдано с патогенетической точки зрения, а именно коррекции дисфункции эндотелия и предупреждения осложнений гестации. Согласно данным Международной ассоциации акушеров-гинекологов, маркеры ультразвукового исследования при беременности, а именно показатели допплерометрии маточных артерий, структура и объём плаценты, не обладают достаточной прогностической точностью [39]. В связи с чем, в международной клинической практике не используются препараты для улучшения микроциркуляции как способ профилактики и лечения фетоплацентарной недостаточности. Таким образом, несмотря на то что теоретически препарат дипиридамол может применяться с целью патогенетического лечения фетоплацентарной недостаточности, его применение с точки зрения доказанной эффективности не оправдано и увеличивает лекарственную нагрузку на организм во время беременности.

При анализе лечения преэклампсии, были использованы клинические рекомендации, в которых указано, что АСК должна быть назначена в дозировке 150 мг беременным, имеющим высокий риск развития преэклампсии [14]. По результатам исследования АСК назначалась одной пациентке в третьем триместре, что не соответствует инструкции к препарату, а также была назначена ещё одной беременной АСК в дозировке ниже рекомендуемой нормы, что не согласуется с клиническими рекомендациями. По данным исследований приём высоких доз АСК в период беременности за счёт ингибирования синтеза простагландинов может приводить к патологическому её течению, а назначение АСК непосредственно перед родоразрешением повышает риск внутричерепных кровоизлияний плода [18]. Однако последние исследования указывают на значительное снижение частоты развития пре-
эклампсии среди беременных женщин, получающих лечение низкими дозами АСК, наряду со значительно сниженным риском осложнений. Кроме того, не было выявлено достоверной статистической разницы в количестве послеродовых кровотечений между двумя группами (p >0,05) [40].

Антитромботическая терапия в клинических рекомендациях основывается на балльной системе, где в зависимости от количества баллов, которые складываются из различных факторов риска, определяется возможность и режим назначения НМГ [17]. Количество беременных, которые составляют группы умеренного и высокого риска ВТЭО — 6, из них только одной пациентке НМГ были назначены в соответствии с клиническими рекомендациями. Литературные данные указывают на то, что отсутствие своевременной коррекции патологий системы гемостаза у беременных может стать причиной тромбоза, следствием чего являются выкидыш и возможная смерть беременной. Несмотря на выраженную эффективность и высокий уровень безопасности НМГ для профилактики ВТЭО у беременных, длительное назначение повышает риск интра- и постоперационного кровотечения [41][42].

Заключение / Conclusion

Проведённый анализ фармакотерапии беременных, входящих в группу высокого перинатального риска, показал неполное соответствие врачебных назначений в реальной клинической практике современным клиническим рекомендациям. Полученные данные свидетельствуют о необходимости повышения осведомлённости и уровня приверженности врачей к клиническим рекомендациям, что позволит снизить риск патологического течения беременности и родов.