Влияния полипрагмазии на безопасность лечения антикоагулянтами у ожоговых пациентов — ретроспективный анализ клинических случаев

Введение / Introduction

Полипрагмазия является серьёзной проблемой здравоохранения, поскольку клинически проявляется снижением эффективности фармакотерапии и развитием серьёзных нежелательных побочных реакций (НПР), приводит к увеличению сроков госпитализации, финансовых расходов на лечение и риску смерти [1][2].

В последнее время наблюдается тенденция к росту числа пациентов с полипрагмазией. Например, по данным эпидемиологического анализа 180 815 амбулаторных карт в Шотландии установлено, что пациентам в возрасте 18 лет и старше одновременно назначается 4–9 лекарственных средств (ЛС) в 16,9 % случаев, 10 и более ЛС — в 4,6 % случаев [3]. Рост полипрагмазии был также отмечен зарубежными авторами при анализе 311 811 амбулаторной карты за период 1995–2010 гг.: назначение 5 и более ЛП увеличилось с 11,4 % (1995 г.) до 20,8 % (2010 г.), а назначение 10 и более ЛП — соответственно с 1,7 до 5,8 % [4].

Одновременное назначение большого количества ЛС является самым важным фактором риска развития НПР, так как возрастает частота лекарственных взаимодействий. При использовании 5 и менее ЛС частота НПР не превышает 5 %, а при применении 6 и более ЛС она резко увеличивается — до 25 % [5]. От 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций ЛС потенциально опасны и в 1/3 случаев приводят к летальным исходам [6].

В проспективном многоцентровом исследовании thrombEVAL, участвовало 2011 человек, которые получали антагонисты витамина К. Распространённость полипрагмазии (пять препаратов и более) составила 84,1 % (n=1691). Эффективность антикоагулянтной терапии, была ниже у лиц, принимавших от пяти до восьми препаратов и девять препаратов и более (70,7 и 64,7 % соответственно) по сравнению с субъектами без полипрагмазии (73,4 %). Кроме того, была обнаружена значительно более высокая вариабельность измерений международного нормализованного отношения при наличии полипрагмазии [7].

Материалы и методы / Materials and methods

Ретроспективный анализ медицинских карт стационарных больных (МКСБ) ожогового отделения ГАУЗ «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан» («РКБ МЗ РТ»). Всего случайным образом было отобрано 100 медицинских карт стационарных больных ожогового отделения, получавших антикоагулянты для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), за период с 2022 по 2023 гг. Из них: 1-я группа — 50 МКСБ пациентов, получавших пероральные антикоагулянты (ПОАКи) (ривароксабан, апиксабан, дабигатрана этиксилат), и 2-я группа — 50 МКСБ пациентов, получавших парентеральные антикоагулянты прямого действия (пАК) (эноксапарин натрия, гепарин натрия).

В исследуемых группах проанализировали лекарственную терапию, проведённую за время лечения в стационаре, с учётом числа лекарственных средств на одного больного, числа койко-дней в стационаре и возраста пациентов.

Для изучения данных о сравнительной безопасности фармакотерапии антикоагулянтами (АК) различных фармакологических групп были проанализированы клинико-лабораторные показатели пациентов, которые были получены на протяжении всего курса лечения в стационаре: общее число лейкоцитов, тромбоцитов крови, значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), международного нормализованного отношения (МНО), протромбинового времени (ПТВ), протромбинового индекса по Квику, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинина крови и общего белка (ОБ).

Статистическую обработку проводили в пакете программы Microsoft Excel 2010 с использованием двухвыборочного t-теста для групп с различными дисперсиями. Разницу между группами считали достоверной при р ≤0,05.

Результаты и обсуждение / Results and discussion

Первую группу (50 МКСБ) составили пациенты, получавшие ПОАКи на фоне полипрагмазии: до 3-х ЛС (n=11) и более 3-х ЛС (n=39). Вторая группа (50 МКСБ) составили пациенты, получавшие парентеральные АК, также на фоне полипрагмазии: до 3-х ЛС (n=6) и более 3-х ЛС (n=44) (табл. 1).

На первом этапе нашего исследования для оценки безопасности полипрагмазии мы сравнили между собой число койко-дней и результаты клинико-лабораторных исследований, всех пациентов, принимающих профилактические дозы антикоагулянтов различных фармакологических групп, в зависимости от количества лекарственных препаратов (ЛП), получаемых одновременно. Было установлено, что у пациентов, принимающих 3-и и более ЛП было достоверное увеличение числа лейкоцитов крови на 18 % (p ≤0,002), АЛТ на 61 % (p ≤0,0001), АСТ на 32 % (p ≤0,0001), МНО на 11 % (p ≤0,02), АЧТВ на 7 % (p ≤0,0001) и увеличение продолжительности нахождения в стационаре на 85 % (p ≤0,00003) по сравнению с пациентами, принимающими до 3-х ЛП (табл. 2).

Далее был проведён анализ подгрупп в зависимости от того, какие антикоагулянты получали пациенты — пАК или ПОАКи.

Выявлено, что у пациентов, принимающих более 3-х ЛП, из группы ПОАК было достоверное увеличение АЛТ на 81 % (p ≤0,004), АСТ на 31 % (p ≤0,01), снижение концентрации сывороточного креатинина на 19 % (p ≤0,002), и увеличение продолжительности нахождения в стационаре на 6 дней (62 %, p ≤0,01), по сравнению с группой, принимающей ПОАКи и одновременно менее 3-х ЛС (табл. 3).

У пациентов, принимающих пАК и более 3-х ЛП одновременно происходило достоверное увеличение АЛТ на 47 % (p ≤0,01), АСТ на 31 % (p ≤0,009), креатинин на 11 % (p ≤0,02); лейкоциты крови на 20 % (p ≤0,007), АЧТВ на 15 % (p ≤0,007), МНО на 9 % (p ≤0,02), а продолжительность нахождения в стационаре увеличилось в 2 раза — на 7 дней (p ≤0,003) по сравнению с теми пациентами, которым было назначено до 3-х ЛП одновременно (табл. 4).

Таким образом, мы установили, что одновременное применение АК с 3-х и более ЛП является фактором риска, возникновения неблагоприятных изменений некоторых клинико-лабораторных показателей, в том числе тех, которые характеризуют гемостаз (ПТИ, МНО, АЧТВ) и с помощью которых оценивают риск развития кровотечения на фоне приёма антикоагулянтов и является фактором риска более длительного пребывания в стационаре — в среднем на 7 дней.

В обзорной статье по безопасности применения антикоагулянтной терапии прямыми пероральными антикоагулянтами в условиях полипрагмазии были представлены межлекарственные взаимодействия с различными группами ЛС [8]. Так, например, при межлекарственном взаимодействии пероральных антикоагулянтов с нестероидными противовоспалительными препаратами и антиагрегантами, в результате которого снижается синтез тромбоксана А2, и нарушается агрегация тромбоцитов. Антиагреганты (клопидогрел) тормозят агрегацию тромбоцитов, блокируя связывание АДФ с Р2Y12-рецепторами на мембране тромбоцитов и предотвращая активацию фибриногенсвязывающих белков. При совместном назначении ПОАК с ЛП, влияющими на тромбоцитарное звено гемостаза (НПВС, антиагреганты), повышается риск геморрагических осложнений. В анализируемых нами МКСБ практически всем пациентам одновременно с антикоагулянтами были назначены НПВС (см. табл. 1).

Большое значение имеют лекарственные взаимодействия между ПОАК и антибактериальными препаратами (АБП) или антимикотиками. Такие взаимодействия могут быть как фармакокинетическими, так и фармакодинамическими. Фторхинолон ципрофлоксацин является слабым ингибитором CYP3A4, и при совместном его назначении с апиксабаном и ривароксабаном возможно повышение плазменной концентрации прямых ингибиторов фактора Ха и риска геморрагических осложнений [14]. Такие представители фторхинолонов, как левофлоксацин и моксифлоксацин, в меньшей степени влияют на систему CYP3A4 и при совместном назначении с ПОАК не увеличивают риск клинически значимых лекарственных взаимодействий.

В клинических историях болезни, которые мы анализировали от 70–87 % случаев пациенты с полипрагмазией получали антибактериальные ЛС: цефалоспорины I поколения (цефазолин), фторхинолоны (левофлоксацин), аминопенициллины (амоксициллин+клавулановая кислота) (см. табл. 1).

Совместный приём ингибиторов протонной помпы (ИПП) или H₂-блокаторов гистаминовых рецепторов с дабигатраном может снижать биодоступность последнего на 12–30 %, т. к. его абсорбция зависит от кислой среды. Это может привести к снижению плазменной концентрации препарата и повышению риска тромбоэмболических осложнений. Биодоступность апиксабана и ривароксабана при приёме с ИПП и H₂-блокаторами гистаминовых рецепторов не изменяется [8]. В нашей экспертизе МКСБ более 70 % пациентов из групп с полипрагмазией получали одновременно с антикоагулянтами ИПП (см. табл. 1).

Выводы / Conclusions

Выявлено, что у пациентов, принимающих более 3-х ЛП, из группы ПОАК было достоверное увеличение АЛТ на 81 % (p ≤0,004), АСТ на 31 % (p ≤0,01), снижение сывороточного креатинина на 19 % (p ≤0,002), и увеличение продолжительности нахождения в стационаре на 6 дней (62 %, p ≤0,01), по сравнению с группой принимающей ПОАКи и одновременно менее 3-х ЛС. А у пациентов принимающих пАК и более 3 ЛП одновременно происходило достоверное увеличение АЛТ на 47 % (p ≤0,01), АСТ на 31 % (p ≤0,009), креатинин на 11 % (p ≤0,02), лейкоцитов крови на 20 % (p ≤0,007), АЧТВ на 15 % (p ≤0,007), МНО на 9 % (p ≤0,02), а продолжительность нахождения в стационаре увеличилось в 2 раза на 7 дней (202 %, p ≤0,003) по сравнению с теми пациентами, которым было назначено до 3-х ЛП одновременно.

Таким образом, у пациентов ожогового отделения, на фоне приёма антикоагулянтов в профилактических дозах и получающих более 3-х ЛП одновременно, помимо изменений некоторых клинико-лабораторных показателей и показателей коагулограммы, увеличивается длительность пребывания пациента в стационаре в среднем на 7 дней, по сравнению с теми, кто получал менее 3-х ЛС.