Актуальные вопросы лечения инфекции мочевыделительной системы у новорождённых детей

Введение

В системе здравоохранения важной проблемой остаётся рост инфекционной заболеваемости среди новорождённых детей, вопросы рациональной фармакотерапии и медико-экономическое значение перенесённой инфекционной патологии в младенчестве [1].

Актуальность раннего выявления факторов риска инфекционных заболеваний с их адекватной коррекцией не вызывает сомнений. В настоящем исследовании особое значение уделялось инфекционной патологии мочевыделительной системы у новорождённых детей, которая при отсутствии своевременной диагностики и адекватного лечения может приводить к развитию хронической почечной недостаточности. Так, по данным Европейской ассоциации диализа и трансплантации, число больных хронической почечной недостаточностью в возрасте до 15 лет увеличивается на 13 человек на 10 млн общей популяции за год, в странах Европы.

На современном этапе оказания помощи новорождённым детям по-прежнему остаётся нерешённым вопрос о рациональной фармакотерапии инфекции мочевыделительной системы, несмотря на наличие существующей рекомендательной базы (Национальное руководство по неонатологии под редакцией Володина Н.Н. (2009 г.), приложение к приказу Министерства Здравоохранения и социального развития РФ от 13.03.2006 г №148, письма Минздравсоцразвития РФ от 26.01.2007 г. №567 — ВС «об организации медицинской помощи детям с инфекцией мочевыделительных путей»). Основной проблемой при лечении новорождённых детей является то, что многие лекарственные препараты, используемые в качестве этиотропной терапии для лечения данной патологии, применяются с нарушением официальной инструкции (off-label назначения лекарственных средств). Проблема использования лекарственных средств с нарушением инструкции по применению является общемировой проблемой педиатрической практики. Так, в Европе 46% детей, находящихся на стационарном лечении, получают unlicensed и off-label назначения [2]; в Австралии —47% новорождённых [3]; в США — 54,7% новорождённых [4]. В России, к сожалению, публикаций, посвящённых проблеме off-label назначений в педиатрической практике не очень много [5, 6], а проведённых исследований ещё меньше [7].

Использование лекарственных средств у детей имеет ряд ограничений, связанных с особенностями метаболизма, всасывания из желудочно-кишечного тракта, особенностями экскреции. Отмечается несколько иное соотношение белков плазмы по качеству и количеству у детей, чем у взрослых [8]. Все это обуславливает изменение фармакодинамических и фармакокинетических свойств лекарственных препаратов в детском возрасте по сравнению со взрослой популяцией [9, 10]. На основании чего становится очевидным, что возможные ответы на фармакологические вмешательства в организм детей и взрослых должны быть различны, с чем и связана невозможность слепого экстраполирования всех лекарственных препаратов, их доз, кратности и пути введения. Всё это может приводить к развитию нежелательных реакций у детей.

Цель исследования

Целью данной работы является оценка частоты и структуры этиотропной терапии при лечении инфекции мочевыделительной системы у новорождённых детей, применяемых с нарушением официальной инструкции (off-label назначения лекарственных средств). А также оценить частоту развития нежелательных реакций при использовании лекарственных препаратов, назначаемых off-label.

Материалы и методы

Данное фармакоэпидемиологическое исследование проводилось на базе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детской городской клинической больницы № 9 им. Г.Н. Сперанского Департамента здравоохранения г. Москвы» Первого инфекционного отделения для новорождённых. Объектом исследования являлись истории болезни стационарного больного (033/у). Основными методами исследования являлись сбор и анализ информации с использованием методов статистической обработки данных. Настоящее исследование проведено в соответствие с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2008). Было получено разрешение комитета по этике ФГАУ ВО «РУДН».

В ходе работы был проведён ретроспективный анализ историй болезней (учётная форма №003/у) всех детей (n=1356), госпитализированных за период 01.01.2013 по 30.06.2014 гг. Для детального анализа было отобрано 834 истории болезни. Критерии отбора были следующие: возраст ребёнка до 28 дней (доношенные дети) и до 45 нед гестации (недоношенные дети); в исследование включались истории болезни детей, госпитализированных из дома, т.е. выписанные из родильного дома или другого стационара в удовлетворительном состоянии и поступивших в инфекционное отделение в периоде новорождённости. Не включались в анализ истории болезни детей, возраст которых был старше 28 дней (доношенные дети) и 45 недель гестации (недоношенные дети) (n=212); истории болезни детей, переведённых из родильных домов или других стационаров (n=102); с неподтверждённой инфекционной патологией (n=78) или же истории болезни, в которых отсутствовала информация о состоянии здоровья матери до и во время беременности, (n=82), а также истории болезни тех детей, чьи матери отказались от стационарного лечения (n=48).

При оценке историй болезни происходила выписка и систематизация информации о состояние здоровья матери на прегавидарном этапе, информации о течение беременности и родов, о состоянии ребёнка и особенностях его роста и развития с рождения до госпитализации, информации о проведённых лабораторно-инструментальных обследованиях и лечении новорождённого.

Среди всей структуры заболеваемости количество отобранных историй болезни детей, которые находились в стационаре с течением инфекции мочевыделительной системы было 194, что составило 23,3% от всех отобранных историй болезней (включая случаи, где инфекция мочевыделительной системы была одним из локусов инфекционного процесса).

За основу стандарта оказания помощи детям с течением мочевой инфекции было взято письмо Минздравсоцразвития РФ от 26.01.2007 г. №567 — ВС «Об организации медицинской помощи детям с инфекцией мочевыделительных путей». Данный документ рекомендует общие правила проведения медикаментозной терапии и объёма лабораторно- инструментальных анализов, необходимых для лечения и диагностики инфекции мочевыделительной системы.

Для статистической обработки результатов исследования использовался однофакторный и много-факторный методы анализа, сравнение средних величин (t-критерий Стьюдента и t-критерий Уэлча), линейный корреляционный анализ. Для величин, выраженных в процентах, использовался метод обратных тригонометрических преобразований Фишера (ф-критерий). Расчёты проводили в программе Statistica for Windows 8.0. Данные приведены в виде среднего дисперсия.

Результаты

В ходе настоящего исследования при анализе этиотропной лекарственной терапии, использованной для лечения различной инфекционной патологии в периоде новорождённости, применялись следующие лекарственные препараты, антибактериальные (94,2%), противовирусные (2,3% из них ацикловир — 1,0%, ганцикловир — 1,3%) и противогрибковые (33,7%) лекарственные средства; внутривенные иммуноглобулины (5,0%).

При статистической обработке структуры назначения лекарственных средств выявлены различия в зависимости от локализации инфекционного процесса. Так как целью исследования являлся анализ off-label назначений лекарственных препаратов при лечении инфекции мочевыделительной системы в периоде новорождённости, анализ проводился между двумя группами: у детей с течением инфекции мочевыделительной системы и детьми с течением инфекционного процесса другой локализации, табл. 1.

Таким образом, на основании представленных результатов видно, что использование любой группы этиотропной терапии выше у детей с течением инфекции мочевыделительной системы, чем у детей с течением инфекционного процесса другой локализации. Вот почему особенно важно провести анализ структуры назначений off-label лекарственных средств в структуре этиотропной терапии.

Использование лекарственных средств с нарушением инструкции (off-label использование лекарственных средств) классифицируются следующим образом:

• по незарегистрированному показанию;

• использование с нарушением инструкции (доза, кратность и путь введения);

• использование при наличии противопоказаний;

• использование без учёта возрастных ограничений [11].

В проведённом исследовании, при оценке назначений лекарственных средств было выявлено, что преимущественное назначение off-label препаратов (98%) — это назначение антибактериальных и противовирусных лекарственных средств без учёта возрастных ограничений. Другие случаи использования off-label были единичны. В связи с этим, и проведён анализ этой группы препаратов. Структура назначений представлена в табл. 2.

В результате оценки отобранных историй болезни было выявлено, что частота использования off- label препаратов в общей популяции новорождённых с инфекционной патологией составляет 38,8%, с инфекцией мочевыделительной системы — 51%, что может быть обусловлено сменой антибактериальной терапии в ходе лечения на основании результатов микробиологических исследований и результатов антибиотикограммы [12]. В связи с этим, а также с тем, что инфекция мочевыделительной системы в периоде новорождённости протекает с ярко выраженным синдромом системной воспалительной реакции, таким же, как и при течение септических процессов [13, 14] назначение антибактериальных препаратов из группы резерва было выше. В исследовании частота развития инфекции мочевыделительной системы на фоне септических процессов составила 7,1%, на фоне течения нейроинфекции — 3,1%.

Для понимания, структуры и частоты использования лекарственных препаратов off-label в ходе лечения, необходимо оценить частоту назначения off-label препаратов в стартовых схемах лечения. Частота off-label назначений в стартовой терапии при инфекции мочевыделительной системы и всех случаев развития инфекционной патологии одинакова и составляет 33%.

Важной характеристикой в оценке эффективности off-label назначений лекарственных препаратов является частота развития нежелательных реакций. Их появление приводит к дополнительному назначению лекарственных средств и в 0,32% случаев может привести к развитию летальных осложнений, не говоря о том, что нежелательные реакции могут оказывать негативное влияние на течение основного заболевания [15].

Основные нежелательные реакции, рассматриваемые в исследовании это аллергические реакции по типу аллергической сыпи и гастроинтестинальные проявления, число которых составило 98% от всех неблагоприятных реакций при использовании лекарственных средств, зарегистрированных в исследовании. Интерес представляет сравнение частоты и структуры развития нежелательных реакций при использовании лекарственных средств, назначенных off-label и, согласно утверждённой инструкции по применению, используемых для лечения инфекции мочевыделительной системы в период новорождённости (табл. 3).

Продемонстрировано, что частота развития нежелательных реакций при назначении препаратов off- label для лечения инфекции мочевыделительной системы у новорождённых составляет 38,7%, в то время как при назначении лекарственных средств, согласно утверждённой инструкции по применению, частота нежелательных реакций составила — 27,3% (р<0,05). Таким образом, частота развития нежелательных реакций при использовании лекарственных препаратов off-label у новорождённых детей для лечения инфекции мочевыделительной инфекции в 1,4 раза выше, чем при использовании лекарственных средств, применяемых по утверждённой инструкции.

Обсуждение результатов

Анализируя данные исследования, хочется ещё раз подчеркнуть актуальность проблемы рациональной фармакотерапии в периоде новорождённости, одной из проблем которых является использование лекарственных препаратов с нарушением предписанной инструкции, т.е. использование off-label лекарственных средств. Учитывая тематику данного исследования, проведён анализ этиотропной терапии у детей с инфекцией мочевыделительной системы в периоде новорождённости. В проведённом исследовании частота встречаемости инфекции мочевыделительных путей составила 23,3% (n=194).

Согласно основным документам, регулирующим оказание медицинской помощи новорождённым детям с течением инфекции мочевыделительной системы (Национальному руководству по неонатологии под редакцией Володина Н.Н., 2009, приложению к приказу Министерства Здравоохранения и социального развития РФ от 13.03.2006 г №148, письму Минздравсоцразвития РФ от 26.01.2007 г. №567 — ВС «об организации медицинской помощи детям с инфекцией мочевыделительных путей») для лечения используют препараты этиотропной терапии. При статистической обработке структуры назначения лекарственных средств выявлены различия в зависимости от локализации инфекционного процесса. В ходе лечения инфекции мочевыделительной системы в период новорождённости частота использования этиотропной терапии была выше, чем при лечении детей с другой локализацией инфекционного процесса (антибактериальная терапия — 100%, в группе сравнения — 92,5%, противовирусная терапия — 4,6%, в группе сравнения — 1,6%, противогрибковая терапия — 41,2%, в группе сравнения — 31,4%, р<0,05).

В настоящем исследовании выявлено, что частота назначений off-label лекарственных средств среди всех новорождённых, находящихся на стационарном лечении с различной инфекционной патологией, составила 38,8%. В то время как при лечении инфекции мочевыделительной системы — 51%, что обусловлено коррекцией антибактериальной терапии после получения микробиологических результатов обследования. Верность данной теории подтверждает и тот факт, что частота off-label назначений в стартовых схемах лечения инфекцией мочевыделительной системы и всех случаев развития инфекционной патологии у новорождённых одинакова.

Одним из важных аспектов при использовании off-label лекарственных средств, является оценка безопасности их применения у детей. Широко известно, что фармакокинетика и фармакодинамика у новорождённых отлична от взрослых, так важным показателем при использовании off-label лекарственных средств является количество нежелательных реакций. Наиболее часто (98%) встречающиеся нежелательные реакции в исследовании — это появление аллергической сыпи и гастроинтестинальные проявления. Частота их развития при применении off-label назначений для лечения инфекции мочевыделительной системы у новорождённых составила 38,7%, а при назначении лекарственных средств, согласно утверждённой инструкции по применению — 27,3% (p<0,05). Таким образом, частота встречаемости нежелательных реакций при использовании лекарственных препаратов off-label у новорождённых детей для лечения инфекции мочевыделительной инфекции в 1,4 раза выше, чем при использовании лекарственных средств, применяемых по утверждённой инструкции.