Неэффективность карбапенемов в реальной клинической практике по данным терапевтического лекарственного мониторинга и сообщениям АИС Росздравнадзора

Введение / Introduction

Карбапенемы являются эффективными антимикробными агентами из группы бета-лактамов в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и обладают широким спектром действия [1]. Будучи высокоэффективными, но обладающими широким спектром действия, карбапенемы считаются резервными антибиотиками. Все карбапенемы включены в группу поднадзорных антибиотиков (Watch) ВОЗ (классификация AWaRe, 2017 г.), которые относятся к антибиотикам широкого спектра действия с высоким потенциалом резистентности [2].

При применении карбапенемов, как и других бета-лактамов, была показана значительная вариабельность фармакокинетических / фармакодинамических (далее — ФК/ФД) параметров, особенно у больных в критическом состоянии. Сочетание вариабельности ФК/ФД и стандартизированных режимов дозирования может привести к неправильному назначению, слишком высоким или слишком низким дозам, и, как следствие, к менее эффективному лечению и возникновению резистентности. Оптимальное управление этими факторами имеет важное значение в борьбе с развитием резистентности, особенно в отношении антибиотиков резерва, таких как карбапенемы [3].

Когда известно, что определённые концентрации приводят к улучшению клинических исходов, ФК/ФД показатели можно использовать в качестве целевых концентраций для корректировки доз. Показатели ФК/ФД также отражают различное действие антибиотиков. Например, антибиотики, чей бактерицидный эффект зависит от времени и концентрации (бета-лактамы), измеряется на основе количества времени, в течение которого концентрация антибиотика в крови превышает минимальную ингибирующую (или подавляющую) концентрацию (далее — МПК) (fT>МПК) [3].

Карбапенемы, как антибиотики бета-лактамы, проявляют время-зависимую бактерицидную активность, которая характеризуется временем воздействия, необходимым для гибели возбудителя (fT>МПК). Показателем эффективности терапии карбапенемами является соотношение времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает МПК, по сравнению со всем периодом между введениями антибиотика. Показатель выражается в проценте (fT>МПК, %) [4].

Для достижения эффекта эрадикации возбудителя для карбапенемов данный показатель должен быть не менее 40 %. По различным данным вероятность успешной эрадикации повышается до 100 % при fT>МПК 60–70 %.

Не достижение концентрации антибиотика может быть причиной неэффективности терапии и сопряжено с сообщениями о неэффективности использования лекарственного препарата в системе фармаконадзора.

Цель исследования / The purpose

Оценка уровня концентрации карбапенемов (имипенем) в плазме крови пациентов с ожоговой травмой на основании терапевтического лекарственного мониторинга и анализ спонтанных сообщений, зарегистрированных в базе данных «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора, относительно эффективности терапии.

Материалы и методы / Materials and methods

В исследование было включено 5 пациентов, получавших антибактериальную терапию имипенемом/циластатином в ожоговом отделении для взрослых Университетской клиники Приволжского исследовательского медицинского университета по поводу ожоговой травмы, находившиеся на стационарном лечении в период с 01.03.2023 по 30.06.2023 гг. Исследование проводилось без поправки на торговое название имипенема/циластатина.

Поскольку исследование носило наблюдательный характер, был проведён анализ адекватности режима дозирования и соответствие его рекомендованному в зарегистрированных инструкциях по применению лекарственного препарата для исключения фактора нецелевых значений концентраций имипенема/циластатина в плазме крови пациентов.

ТЛМ проводился пациентам, получавшим имипенем/циластатин системно, после 4-го введения. Взятие крови осуществлялось через 3 часа (1-ая проба), 5 часов (2-я проба) и 8 часов (3-я проба) инфузий в пробирку с активатором свёртывания. Для проведения пробоподготовки была использована центрифуга лабораторная с максимальной скоростью вращения 4000 об/мин (ПЭ-6900, ЭКРОСХИМ, Россия). Пробоподготовка образцов плазмы для исследования включала следующие этапы: к 100 мкл исследуемой плазмы прибавляли 400 мкл ацетонитрила, центрифугировали полученную смесь в течение 10 минут при 3000 об/мин. Надосадочную жидкость фильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,22 мкм. Анализ был проведён на жидкостном хроматографе «LC-20 Prominance» (Shimadzu, Japan) в обращённо-фазовом режиме с матричным фотодиодным детектором УФ и видимого спектров. Обработка данных осуществлялась с помощью программы LCsolution. Для хроматографирования была использована хроматографическая колонка C18-Aqueous, 5 мкм, 120А, 4,6*250 мм; подвижная фаза — вода очищенная-метанол (95:5, об/об). Анализ был проведён в изократическом режиме при температуре термостата 40 ⁰С, скорости потока 1 мл/мин, объёме инжекции 20 мкл. Детектирование осуществлялось при длине волны 300 нм. Время анализа — 20 минут.

Значения концентраций имипенема в анализируемых пробах оценивали следующим образом: fT>МПК менее 40 % — экстремально низкие концентрации; fT>МПК 40–60 % — достаточные концентрации; fT>МПК более 60 % — высокоэффективные концентрации.

Поскольку режим дозирования предполагал 3-х разовое введение антибиотика в течение суток (через 8 часов), то концентрация имипенема по отношению к МПК через 3 часа составила 37,5 % времени дозирования, через 5 часов — 62,5 %, через 8 часов — 100 %.

Определение МПК проводилось с использованием тест-систем сенсилатест (МПК) «MIKROLATEST» Эрба Лахема на микробиологическом анализаторе Multiskan FC, учёт и экспертную оценку осуществляли с использованием программы Микроб 2.

В качестве объекта исследования анализировались спонтанные сообщения относительно применения карбапенемов, занесённые в АИС Росздравнадзора в период с января 2020 по ноябрь 2023 гг.

Результаты и обсуждение / Results and discussion

Грамотрицательная бактериальная флора была обнаружена у всех пациентов. Высевались: K. pneu- monia — 4 пациента, Acinetobacter baumannii — 1 пациент. Имипенем/циластатин был назначен по результатам определения чувствительности выделенной бактериальной флоры.

При назначении имипенема/циластатина использовался стандартный режим дозирования, описанный в инструкции по применению. У пациентов, включённых в исследование, имипенем/циластатин назначался по 1 г 3 раза в сутки (1-часовые инфузии). Определение концентрации имипенема проводилось после 4-го введения очередной дозы при 3-разовом режиме дозирования. Одновременно с забором крови проводилось определение МПК (табл. 1).

У 2-х пациентов МПК на момент определения составила >8 мкг/мл при изначальном установлении чувствительности возбудителя к имипенему.

Данный факт может свидетельствовать о динамично изменяющемся показателе МПК в процессе лечения пациента в условиях стационара, а также о необходимости мониторинга данного показателя. Терапия имипенемом/циластатином в проводимом режиме у данных пациентов будет неэффективной вследствие недостижения целевых концентраций и оптимальных ФК/ФД показателей.

У 3-х пациентов МПК имипенема к K. pneumonia была определена на уроне 2 мкг/мл (чувствительный штамм).

Концентрация имипенема, превышающая значение МПК относительно выделенного грамотрицательного возбудителя, была обнаружена только у 1 пациента (пациент № 3, МПК — 2 мкг/мл) и составила 6,76 мкг/мл через 3 часа после введения антибиотика, 4,25 мкг/мл — через 5 часов после введения, 2,07 мкг/мл — через 8 часов после введения. Т. е. в течение всего режима дозирования.

У пациентов № 4 и № 5 концентрации имипенема были не достаточными для поддержания оптимальных ФК/ФД показателей при уровне МПК 2 мкг/мл. В данном случае можно говорить о неэффективности антимикробной терапии, потому что целевые концентрации не были достигнуты.

Субоптимальные концентрации антибактериальных препаратов не позволяют достичь положительного клинического эффекта.

В ходе исследования были проанализированы спонтанные сообщения, зарегистрированные в базе данных «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы (далее — АИС, система) Росздравнадзора, в отношении выявленных случаев неэффективности применения исследуемых лекарственных препаратов. Анализ осуществлялся за период с января 2020 по ноябрь 2023 гг. относительно карбапенемов (имипенем и меропенем). Сообщений о нежелательных лекарственных реакциях (далее — НЛР) в отношении меропенема поступило 405, в отношении имипенема — 218, из них сообщений о неэффективности лекарственных препаратов — 21 — относительно меропенема (5,2 % от общего количества) и 3 — относительно имипенема (1,4 % от общего количества) (табл. 2).

Наибольшее число установленных случаев неэффективности было зафиксировано в 2020 году, в период пандемии COVID-19. Данные лекарственные препараты не входили в перечень средств, рекомендуемых в терапии COVID-19, а количество пневмоний регистрировалось на высоком уровне. Однако оценка неэффективности использования карбапенемов в период пандемии требует проведения дополнительных исследований по структуре лекарственных назначений конкретных пациентов. Общее число обнаруженных случаев неэффективности антибактериальной терапии фиксировалось на уровне 5,2 % общего количества сообщений для меропенема за четыре года и на уровне 1,4 % для имипенема/циластатина за аналогичный период. Проведённый анализ клинических случаев не достижения целевых концентраций карбапенемов (на примере имипенема/циластатина) у пациентов с ожоговой травмой показывает одну из возможных причин неэффективности антимикробной терапии, которая обусловлена не качеством лекарственного препарата, а особенностями пациента. Коррекция режима дозирования в части случаев способная повысить эффективность антимикробной терапии [5]. Другой немаловажной причиной неэффективности антимикробных препаратов является возрастающая антибиотикорезистентность [6].

Кроме того, в условиях формирующейся системы фармаконадзора важно понимать, что представленные данные — это не реальная частота возникновения НЛР на фоне терапии исследуемыми лекарственными препаратами, а лишь частота репортирования о них. При этом следует отметить, что в течение анализируемых четырёх лет наблюдалась тенденция увеличения общего количества зарегистрированных спонтанных сообщений в отношении как имипенема (2020 г. — 45; 2021 г. — 49; 2022 г. — 57; 2023 г. — 62), так и меропенема (2020 г. — 106; 2021 г. — 73; 2022 г. — 110; 2023 г. — 114), что косвенно может говорить о налаживании более эффективной системы сбора и обработки спонтанных сообщений.

Поэтому, каждый случай неэффективности лечения требует индивидуального и детализированного изучения, особенно в ситуации с антибиотикотерапией и повышенным риском формирования антибиотикорезистентности.

Заключение / Conclusion

Результаты проведённого исследования достижения уровня концентрации карбапенемов (имипенем/циластатин) в плазме крови пациентов с ожоговой травмой на основании терапевтического лекарственного мониторинга показали, что эффективная концентрация имипенема, превышающая значение МПК относительно выделенного грамотрицательного возбудителя, была обнаружена только у 1 пациента (пациент № 3, МПК — 2 мкг/мл). У двух пациентов наблюдался динамично изменяющийся показатель МПК в процессе лечения, что свидетельствовало о необходимости проведения ТЛМ, а также о вероятности недостижении целевых концентраций и оптимальных ФК/ФД показателей и, как следствие, неэффективности лечения. Ещё у двух пациентов концентрации имипенема были не достаточными для поддержания оптимальных ФК/ФД показателей, что уже говорило о неэффективности применяемого режима антимикробной терапии, поскольку целевые концентрации не были достигнуты.

Анализ спонтанных сообщений, зарегистрированных в системе Росздравнадзора, в отношении выявленных случаев неэффективности применения исследуемых лекарственных препаратов показал относительно невысокий процент выявляемых случаев неэффективности препаратов группы карбапенемов, что, с одной стороны, может быть объяснено недостаточным репортированием о НЛР, с другой — требует дальнейшего направленного изучения причин возникновения подобных явлений.

Таким образом, для предотвращения развития неэффективности терапии и формирования антибиотикорезистентности целесообразно применение персонализированного подхода к назначению антибактериальных препаратов, что возможно реализовать в том числе с помощью создания на базе медицинских организаций системы проведения терапевтического лекарственного мониторинга.