Тренды в клинической фармакологии согласно публикациям в международных и российских специализированных журналах

Актуальность / Relevance

Клиническую фармакологию можно назвать как старой, так и молодой медицинской дисциплиной. Так, в 1884 году в Шотландии J. Mitchell Bruce написал свой учебник под названием “Materia Medica and Therapeutics: An Introduction to the Rational Treatment of Disease” (Материя медика и терапия: введение в рациональное лечение болезней) [1]. В 1914 году в Германии немецкими учёными Horst Meye и Rudolf Gottlieb был написал учебник «Фармакология, клиническая и экспериментальная», а в 1932 году Paul Martin была опубликована монография под названием «Методология терапевтического исследования» [2]. Наконец, Gary Gold в начале 1940-х годов впервые предложил термин «клиническая фармакология» [3]. В 1960 году был выпущен учебник Desmond Lawrence под названием «Клиническая фармакология», с попыткой повторить успех первого издания учебника Alfred Gilman и Louis Goodman «Фармакологические основы терапии» (1941 год). В начале 1960-х годов в США был открыт первый Всемирный центр подготовки клинических фармакологов. Позднее, ВОЗ собрала исследовательскую группу для написания доклада об организации и обучению клинической фармакологии [4]. В начале 90-х ВОЗ выпустила серию статей о роли клинической фармакологии в обучении, исследования и в системе здравоохранения в целом [5].

В СССР и России можно выделить следующие исторические вехи развития клинической фармакологии. Прежде всего, в 1950–60 гг. в Москве академиком Б. Е. Вотчалом выпущены «Очерки клинической фармакологии». Благодаря член-корреспонденту Академии наук СССР К. М. Лакину, клиническая фармакология была включена в учебные планы медицинских и фармацевтических высших учебных заведений. Ну и наконец, в России в 1997 г. министром здравоохранения Российской Федерации Т. Б. Дмитриевой утверждён Приказ № 131 «О введении специальности «клиническая фармакология». Безусловно, огромный вклад в развитие клинической фармакологии в России оказали профессора Ю. Б. Белоусов, А. Т. Бурбелло, В. А. Гусель, В. В. Закусов, В. Г. Кукес, В. К. Лепахин, В. С. Моисеев, В. И. Петров и Л. С. Страчунский. К настоящему времени, клиническая фармакология занимается изучением следующих разделов: фармакокинетики; фармакодинамики; взаимодействия лекарств; нежелательных лекарственных реакций. Клиническая фармакология не отстаёт от таких современных тенденций в медицине, как данные реальной клинической практики (англ. Real-World Data; RWD), метаболомика, фармакометрия, фармакогеномика, прецизионная и трансляционная медицины. Развитие клинической фармакологии сопровождается появлением множества современных тенденций, которые определяют способы разработки, назначения и применения лекарственных средств — от всё более широкого использования цифровых технологий здравоохранения и искусственного интеллекта. Развитие и новые направления безусловно находят своё отражение в научных работах, опубликованных в специализированных журналах. В июле 2023 года в журнале “Clinical pharmacology and Therapeutics” был опубликован анализ клинико-фармакологических исследований и выявление значимых международных трендов в данном разделе медицины за последние 7 лет (с 2015 по 2021 гг.) [6].

Цели работы / The goals

Определить, как новые тенденции в клинической фармакологии отразились в публикациях ведущих журналов по клинической фармакологии в России в период с 2015 по 2021 гг.

Сравнительный анализ тенденций клинической фармакологии в отечественных и международных журналах с 2015 по 2021 гг.

Материалы и методы / Materials and methods

Оригинальные статьи, опубликованные в российских журналах-лидерах по публикационной активности (данные по публикационной активности журналов представлены в табл. 1) были проанализированы и вручную распределены по соответствующим терапевтическим областям, лекарственным модальностям и ключевым областям интересов тремя авторами независимо. В анализ не включали журналы «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия», «Безопасность и риск фармакотерапии», «Фармакокинетика и фармакодинамика», «Фармакогенетика и фармакогеномика» и «Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология» в связи с их специализированной направленностью в области антимикробной терапии, нежелательных лекарственных реакций, доклинических и клинических исследований, фармакогенетики и фармакоэкономики соответственно. Анализ проводили за следующий временной период — 2015, 2018, 2021 гг. Публикации, мнение по которым у авторов расходились, были обсуждены до достижения консенсуса с использованием модифицированной методики Дельфи: назначение координатора; разработка вопросника; выбор экспертов; анонимный раунд; анализ результатов; общая дискуссия; принятие решения, при <15 % разницы в ответах между экспертами. Таким образом, было достигнуто согласие между всеми экспертами.

Ключевые области были определены авторами совместно, учитывая предыдущий опыт международных журналов, и включали данные реальной клинической практики, фармакоэкономика и фармакоэкономические исследования, фармакоэпидемиология и фармакоэпидемиологические исследования, регуляторную науку, фармакогенетику и фармакогеномику, межлекарственные взаимодействия, изучение ферментов и транспортёров, фармакометрию / машинное обучение.

Использовали следующие определения. Во-первых, данные реальной клинической практики (RWD) — данные, относящиеся к состоянию здоровья пациента и (или) к процессу оказания медицинской помощи, полученные из различных источников. Доказательства данных реальной клинической практики (англ. Real-World Evidence; RWE) — клинические доказательства в отношении применения и потенциальной пользы или риска применения лекарственного препарата, полученные на основе сбора и анализа данных реальной клинической практики [7]. Во-вторых, фармакоэкономические исследования — методология клинико-экономического анализа для определения экономической целесообразности использования медицинских технологий [8]. В-третьих, фармакоэпидемиология — наука о распределении и детерминантах событий, связанных с лекарственными средствами, и применение этих знаний для эффективного медикаментозного лечения [9]. В-четвёртых, фармакогенетика — изучает изменение в отдельном гене и его влияние на реакцию организма на лекарственный препарат; фармакогеномика изучает влияние всего генома на реакцию организма при приёме лекарств [10]. В-пятых, межлекарственные взаимодействия — изменение эффективности и безопасности одного лекарственного средства при одновременном или последовательном применении с другим лекарственным средством [11]. В-шестых, изучение ферментов и транспортёров — это целый ряд исследований, изучающих влияние транспортёров и биомаркеров на фармакокинетику лекарств, распространение редких заболеваний, токсичности лекарств, выявление наиболее важных детерминантов общего гомеостаза организма [12]. В-седьмых, фармакометрия и машинное обучение. Фармакометрия — основные характеристики и закономерности процессов, происходящих в организме, можно описать математическими формулами и уравнениями и создать компьютерную модель отдельных клеток, рецепторов, тканей, отдельно взятого органа, системы или даже всего организма в целом, чтобы отследить состояние болезни, оценить влияние различных лекарств на её течение и на жизненно важные системы организма [13]. Машинное обучение относится к методам с интенсивным использованием вычислений, которые используют подходы, основанные на данных, для разработки моделей, которые требуют от разработчика меньшего количества решений по моделированию по сравнению с традиционными методами моделирования [14].

Распределение публикация по областям осуществлялось на основании содержания публикации. Публикации относили к «RWD», «фармакоэкономическим исследованиям» или «фармакоэпидемиологическим исследованиям» если это было указано в названии или если авторы использовали подходы характерные для данных типов исследований. Публикации относили к области «регуляторной науки» если они описывали исследование, оценку или разработку новых инструментов, стандартов и подходов к оценке безопасности, эффективности, качества и результативности лекарственных средств. Все публикации, центральной темой которых была генетическая вариабельность ферментов, транспортёров, влияющих на применение лекарственных средств, были отнесены к категории «фармакогенетика». «Фармакометрия/машинное обучение» включало публикации, в которых авторы использовали фармакометрические модели или машинное обучение. К категории «межлекарственные взаимодействия» относили любые статьи, в которых оценивалось взаимодействие лекарственных средств. Категория «другое» использовалась для описания различных тем, выходящих за рамки вышеупомянутых.

Сравнительный анализ российских и международных трендов. Сравнение производили с результатами аналогичного анализа, опубликованного в журнале “Clinical pharmacology and Therapeutics” в июле 2023 года [6]. С момента своего основания в 1960 г. журнал остаётся ведущим междисциплинарным журналом в области клинической фармакологии, приоритетным направлением которого является публикация оригинальных исследовательских статей. Журнал является официальным журналом Американского общества клинической фармакологии и терапии с импакт-фактором 6,875. Согласно рейтингу Clarivate Journal Citation Reports 2020 года “Clinical pharmacology and Therapeutics” занимал 19-е место из 275 журналов по «Фармакологии и фармацевтики». Опубликованные в данном журнале статьи охватывают широкий спектр тем в различных терапевтических областях. В 2023 году редакторская комиссия журнала проанализировала, публикованные оригинальные статьи за 2015–2021 гг. с целью определить, как новые разработки в области клинической фармакологии отразились в публикациях и как изменился фокус журнала. Ключевые области включали фармакометрию и машинное обучение, фармакогеномика, транспортёры/ферменты, RWD, регуляторные науки, взаимодействие лекарств и «другое». Категоризация проводилась на основе содержания статей.

Результаты / Results

Российские данные. Сводные данные по выявленным трендам в российских журналах, специализирующихся по клинической фармакологии представлены в табл. 2. В отношении выбранных областей большинство публикаций фокусировалось на RWD. Анализ RWD несколько вырос с 12 % в 2015 году до 17 % в 2023 году. При этом, большая часть публикаций была посвящена описанием случаев из клинической практики и ретроспективным наблюдательным исследованиям. Поиск в PubMed по запросу «real-world data» также отражает рост — с 1854 в 2015 году против 8336 в 2021 году. Остальные области, в которых проводили оценку, оставались неизменными на протяжении анализируемого периода времени (см. табл. 2).

Ведущими терапевтическими областями, представленными в публикациях, были кардиология (в особенности вопросы, касающиеся тромбопрофилактики), онкология и инфекционные заболевания. Безусловно, в 2021 году возросло упоминание подходов к лечению новой коронавирусной инфекции, чтобы было связано с происходившей на тот момент пандемией. Основными терапевтическими модальностями, изучаемыми как в оригинальных исследованиях, так и представленных в других типах публикаций были малые молекулы (94 % исследований). Отмечен интерес к клинико-фармакологическим аспектам использования биотехнологических препаратов. Другие новые методы, варьировались от биомаркеров до малых интерферирующих РНК, однако их доля в публикациях была незначительной (до 1 %).

Международные данные согласно публикациям в журнале “Clinical pharmacology and Therapeutics” [6].

Количество ежегодно публикуемых оригинальных статей увеличилось к 2021 году в 6 раз в сравнении с 2015 годом. Наиболее распространёнными темами публикаций были фармакометрия / машинное обучение и фармакогенетика. RWD занимала третье место, область, упоминание которой больше всего выросло с 2015 по 2021 год с точки зрения представленности в публикациях журнала. Схожая тенденция отмечается и в отечественных журналах, что указывает на всё более возрастающий интерес к этой области со стороны медицинского сообщества (табл. 3). Освещение остальных тем оставалось неизменным в течении 7 лет. Количество публикаций в этой области уменьшалось с годами, данная тенденция нашла своё отражение также и в отечественных журналах.

Безусловно, тенденции в клинической фармакологии развиваются не изолировано, есть ряд выраженных пересечений — машинного обучения и RWD; фармакогеномики и RWD (рис. 1).

Три ведущие терапевтические области, представленные в журнале с 2015 по 2021 гг., включали кардиологию, онкологию и инфекционные заболевания. Как и ожидалось, в связи с пандемией новой коронавирусной инфекции, в 2021 году инфекционные заболевания будут наиболее широко представленной отдельной терапевтической областью. В соответствии с этой тенденцией, статьи о малых молекулах были направлены на инфекционные заболевания чаще, чем на другие области. Данные тенденции также находят своё отражение и в отечественных журналах.

Обсуждение / Discussion

Одной из современных классификаций лекарств считают их разделение на три группы в зависимости от следующих критериев: совершенством процессов их производства; опытом клинического применения или готовностью к клиническому использованию; рентабельностью [15]. Первая группа — это зрелые (англ. mature) медицинские технологии. К ним отнесены низкомолекулярные соединения (так называемые «малые молекулы») и биотехнологические препараты (моноклональные антитела, рекомбинантные белки, в том числе и биспецифические). Вторая группа — разрабатываемые или развивающиеся (англ. advancing) медицинские технологии, находящиеся в процессе клинических испытаний поздних фаз или готовые к выводу на рынок. К этой группе относят лекарственные препараты передовой терапии (англ. advanced therapy medicinal products; ATMPs). Третья группа — зарождающиеся (англ. emerging) медицинские технологии, находящиеся, как правило, на этапе доклинических или ранних фазах клинических исследований. В их числе технологии редактирования генов с помощью CRISPR/Cas9, ZEN, TALEN или других мегануклеаз, технологии направленной деградации белков (англ. targeted protein degradation) с помощью комбинированных молекул направленного протеолиза белка (англ. proteolysis targeting chimera; PROTAC). Перспективы клинического использования этих лекарств представляются крайне широкими [16].

За последние годы эти новые методы лечения как в отечественных, так и в международных журналах по клинической фармакологии, безусловно, нашли своё отражение. Хотя доля оригинальных статей, посвящённых малым молекулам, остаётся сравнительно высокой и составляет более 80 % всех публикаций, количество работ, посвящённых другим терапевтическим модальностям, увеличилось. К 2021 году биотехнологические препараты стали второй наиболее распространённой темой, помимо малых молекул. Другие новые методы, изучаемые в работах, варьировались от биомаркеров, генной терапии, малых интерферирующих РНК и клеточной терапии [16]. Например, в ответ на эти тенденции журнал “Clinical pharmacology and Therapeutics” в сентябре 2023 года опубликовал специальный тематический выпуск, который был посвящён новым методам лечения [22]. Учитывая опыт иностранных коллег, отечественные журналы также всё чаще начинают освящать новые терапевтические подходы, однако их доля среди оригинальных статей до сих пор остаётся критически низкой (менее 2 %).

Нами был проведён сравнительный анализ российский оригинальных публикаций по клинической фармакологии и международных за последние годы (7 лет). Результаты представлены на рис. 2.

Как видно из данных, представленных на рис. 2, в журнале “Clinical Pharmacology and Therapeutics” более 30 % научных публикаций фокусируются на вопросы, касающиеся фармакометрии и машинного обучения [6]. Например, одним из стремительно развивающихся в последние десятилетия, подходов в фармакометрии является разработка лекарственных средств, основанная на математических моделях (англ. Model-Informed Drug Development; MIDD), в рамках которой для содействия разработке новых лекарственных средств и развитию здравоохранения используется широкий спектр количественных моделей. Эти модели, обеспечивающие платформу для интеграции текущего понимания болезни, характеристик пациента и клинической фармакологии, используются при оптимизации и подборе дозировок, разработке клинических программ и испытаний, выявлении подтверждающих доказательств эффективности и разработке новой политики [17][18]. Прогностические модели также находят своё применение при решении вопросов о дозировании лекарственных средств в уязвимых группах пациентов, например, у детей [19]. Для поддержки разработки новых методов лечения развиваются подходы к моделированию на основе физиологических показателей и количественной системной фармакологии. В публикациях рассматривают разработку и применение фармакометрических моделей, описывающих реакции опухоли, для оценки клинического ответа на онколитический вирус [20]. В одной из работ, авторами была демонстрирована потенциальную ценность механистических моделей для совершенно другого класса новых методов лечения: микробиомной терапии [21]. Описание фармакокинетики этой группы лекарств представляет собой уникальную задачу для клинических фармакологов. Была разработана клеточная фармакокинетическая-фармакодинамическая количественная модель живых биопрепаратов, которая описывает рост и конкуренцию бактерий, действие ванкомицина, связывание и открепление от эпителиальной поверхности, а также производство и выведение бутирата в качестве терапевтического метаболита. Модель обеспечивает основу для разработки таких лекарственных препаратов на основе моделей и может быть использована для принятия решений о предварительной обработке антибиотиками и режимах дозирования.

Интеграция фармакогенетики в клиническую практику неуклонно развивается, усилия направлены на преобразование результатов исследований в научно обоснованные стратегии оптимизации применения лекарственных средств. Фармакогенетика играет важнейшую роль в принятии решений о назначении и дозировке лекарств для улучшения клинических результатов и снижения нежелательных реакций [23–26]. Кроме того, будущее прецизионной медицины во многом зависит от фармакогенетики и мониторинга лекарственных средств, что ставит клиническую фармакологию в центр индивидуализированного подхода к лечению [27]. Клеточная и генная терапия, например, генная терапия на основе вирусных векторов и клеточная терапия CAR-T (англ. Chimeric Antigen Receptor T-cells), обладает трансформационным потенциалом в лечении заболеваний с высокими неудовлетворёнными потребностями. Однако эти новые методы также имеют тенденцию к более высокой частоте неудач после завершения клинических исследований и до подачи заявки в регуляторные органы, а также к более высокой частоте неудач во время рассмотрения регуляторными органами, чем для малых молекул. Для решения этой проблемы, предлагаются подходы применения методов разработки лекарств на основе моделей для подбора дозы и инновационных стратегий проведения испытаний для разработки генной и клеточной терапиям [28]. Они предлагают несколько новых подходов к решению проблем клинических испытаний генной терапии, таких как небольшой размер выборки пациентов или неоднозначная естественная история болезни, и представляют различные инструменты для поддержки будущих разработок генной терапии.

В последнее десятилетие широкое распространение получили системы электронных медицинских карт, а смартфоны и носимые устройства позволяют пациентам постоянно генерировать огромное количество данных о состоянии здоровья. Использование цифровых медицинских технологий и телемедицины ещё больше возросло в условиях пандемии и возрастает по сей день. Использование RWD может способствовать выполнению миссии клинической фармакологии, заполняя пробелы в знаниях между клиническими испытаниями и RWD [29]. Например, необходимо понимать особенности применения лекарственных препаратов и клинические исходы в группах пациентов, которые могут быть недостаточно представлены или отсутствовать в клинических исследованиях, проводимых в рамках программ разработки лекарственных средств, например, у пациентов с нарушениями функций органов или принимающих сопутствующие лекарственных средств, беременных женщин, у детей и пожилых людей. Основываясь на RWD, можно лучше понять соотношение пользы и риска лекарственных средств для этих подгрупп пациентов и разработать соответствующие стратегии мониторинга и управления лечением [30]. Признавая важную роль данных, полученных в RWD, стратегический фокус оригинальных статей в журналах-лидерах направлен на исследования RWD, также существуют и развиваются отечественные журналы, ключевой областью которых является предоставление современных методологических подходов проведения и анализа данных RWD [31]. В ЕАЭС отмечаются позитивные тенденции, направленные на обеспечение устойчивого развития правового регулирования использования данных RWD для поддержки принятия решений в ЕАЭС.

Стимулирование научных инноваций является одной из ключевых областей развития, что находит отражение в новых государственных инициативах, направленных на стимулирование научно-технологического развития фармацевтической промышленности РФ и внедрение новых технологических инноваций [32]. Инновации в области новых терапевтических областей для последующей разработки и исследований новых лекарственных средств непосредственно найдут отражение в публикуемых оригинальных исследованиях в отечественных журналах и позволят существенно расширить освещение данных тем. Научные журналы служат платформой для междисциплинарных и разнообразных оригинальных исследований в отношении различных терапевтических областей, методологий и методов лечения. Интеграция разнообразных технологических и научных достижений жизненно важна для ускорения понимания аспектов клинической фармакологии при разработке лекарств и преодоления ограничений для терапевтических инноваций и конечной пользы для пациентов. Эта революция в области новых методов лечения требует от учёных, преподавателей и специалистов в области клинической фармакологии быстрой адаптации и развития новых навыков и опыта. Скромный вклад оригинальных статей, посвящённых новым методам лечения, в общее содержание отечественных и международных журналов также является отражением, возможно, несколько ограниченной роли дисциплины в разработке новых терапевтических средств, то сейчас самое время адаптировать подходы и сделать упор на современные, развивающиеся тенденции.

Заключение / Conclusions

Согласно мнению экспертов Международного общества фундаментальной и клинической фармакологии (англ. The International Union of Basic and Clinical Pharmacology; IUPHAR) [33], Всемирной организации здравоохранения [4] и Совета международных организаций медицинских наук (англ. The Council for International Organizations of Medical Sciences; CIOMS) [34], клиническая фармакология является научной дисциплиной, которая включает в себя все аспекты взаимодействий между лекарствами и человеком. Клиническая фармакология меняется вместе с появлением новых трендов, что находит своё отражение в ландшафте научных статей, публикуемых в специализированных журналах.

Основные тенденции, наблюдаемые в отечественных журналах по клинической фармакологии, соотносятся с таковыми, наблюдаемыми и в зарубежных журналах. Однако отмечается некоторое отставание в вопросах освещения подходов использования машинного обучения и фармакометрии, а также данных фармакогенетических исследований. Дальнейшая интеграция информационных технологических и научных достижений позволит улучшить понимание аспектов клинической фармакологии при разработке и использовании лекарственных средств и принесёт пользу для пациентов.