Терапевтический лекарственный мониторинг ванкомицина в реальной клинической практике лечения пациентов с глубоким нагноением после эндопротезирования тазобедренного сустава

Введение / Introduction

Ванкомицин был официально зарегистрирован в 1958 году FDA после проведения нескольких пилотных клинических исследований. Данные, полученные в ходе этих исследований, подтвердили эффективность ванкомицина при лечении инфекций, ассоциированных с Staphylococcus spp. Клиническая эффективность ванкомицина была подтверждена последующими исследованиями, однако было отмечено значительное количество нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в т. ч. у больных с нарушением функции почек. Высокая «токсичность» ванкомицина привела к тому, что данный препарат был внесён в список резервных препаратов.

Целью терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) ванкомицина является получение информации о его концентрации в плазме крови конкретного пациента и принятие на основании этих данных решения о необходимости изменения режима дозирования для этого конкретного пациента. Коррекция может осуществляться путём увеличения/уменьшения интервалов между введениями либо путём увеличения/уменьшения разовой дозы препарата. Поэтому «оптимизация антибиотикотерапии» подразумевает:

• поддержание адекватного уровня системной экспозиции на протяжении всего периода терапии;
• обеспечение эффективной элиминации инфекционного возбудителя;
• минимизация риска НЛР (в случае ванкомицина — нефротоксичности и, в меньшей степени, ототоксичности);
• предупреждение развития приобретённой антибиотикорезистентности.

Ванкомицин, как и другие гликопептидные антибиотики, по своему фармакокинетическому и фармакодинамическому профилю характеризуются как времязависимым, так и концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом. Его оптимальное достижение обеспечивается за счёт поддержания концентрации препарата, превышающей в несколько раз минимальную подавляющую концентрацию (МПК), в силу чего наиболее распространённой стратегией ТЛМ для оценки системной экспозиции по-прежнему является определение остаточной (минимальной) концентрации (С_trough) препарата непосредственно перед введением следующей дозы после 4-х инфузий.

Различные рекомендации по ТЛМ ванкомицина содержат указание о необходимости поддержания в крови ванкомицина на уровне 10–20 мг/л, в зависимости от очага инфекции и чувствительности микроорганизма. При выделении возбудителя со значением МПК ≥1 мг/л этот диапазон рекомендуется сузить до 15–20 мг/л для воздействия на большее число чувствительных микроорганизмов либо пересмотреть тактику антибиотикотерапии и сменить препарат.

Американское общество инфекционных заболеваний (англ. Infectious Diseases Society of America), Общество фармацевтов, работающих в области инфекционных заболеваний (англ. Society of Infectious Diseases Pharmacists) и Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (англ. American Society of Health-System Pharmacists) в журнале “Clinical Infectious Disease” опубликовали консенсусные рекомендации по ТЛМ уровня ванкомицина в сыворотке крови при лечении инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, у взрослых пациентов [1]. Пересмотр данных рекомендаций от 2020 г. рекомендует соотношение ПФК24/MПК на уровне 400–600 мг* час/л (при условии, что МПК составляет 1 мг/л) для достижения клинической эффективности и обеспечения безопасности для пациентов, проходящих лечение серьёзных метициллин-резистентных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus [2]. В 2020 г. было также обновлено Руководство по терапевтическому лекарственному мониторингу ванкомицина на основе фактических данных, подготовленное отделом терапевтического мониторинга лекарственных средств Китайского фармакологического общества [3]. Настоятельной рекомендацией является поддержание концентрации ванкомицина на уровне 10–15 мг/л у взрослых пациентов. Также авторы рекомендуют поддерживать стабильную концентрацию в дозе 10–20 мг/л у взрослых пациентов с тяжёлыми MRSA — инфекциями. К серьёзным MRSA инфекциям относят менингит, остеомиелит, бактериемия, инфекционный эндокардит и пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи. Следует отметить, что для MRSA штаммов с МПК ванкомицина >1 мг/л целесообразно рассмотреть альтернативный препарат в соответствии с клиническим заключением.

В 2022 г. было выпущено Руководство по клинической практике терапевтического лекарственного мониторинга ванкомицина Японского общества химиотерапии и Японского общества терапевтического мониторинга лекарственных средств [4].

Всё это подтверждает значительный интерес к процедуре ТЛМ ванкомицина и её практическую значимость для клинической практики.

На сегодняшний день преимущества процедуры ТЛМ подтверждаются многими работами и исследованиями. Так, ТЛМ ванкомицина был посвящён обзор, в который были включены рандомизированные контролируемые исследования и наблюдательные исследования, в которых сравнивались клинические исходы в группах с ТЛМ и без ТЛМ. Показатель клинической эффективности в группе пациентов, у которых проводилась процедура ТЛМ, оказался достоверно выше по сравнению с группой пациентов, у которых дозирование ванкомицина проводилось без процедуры ТЛМ, ОШ = 2,62, 95 % ДИ 1,34–5,11; p = 0,005 [5].

Превышение пиковых концентраций ванкомицина (> 20 мкг/мл) способствует повышению риска развития нефротоксичности, а экстремально низкие (<9,9 мкг/мл) — селекции резистентных форм грамположительных микроорганизмов [6][7].

Целью / Objective данного исследования является оценка достижения целевого уровня концентрации ванкомицина в плазме крови пациентов с глубоким нагноением после эндопротезирования тазобедренного сустава на основании терапевтического лекарственного мониторинга.

Материалы и методы / Materials and methods

В исследование были включены пациенты, получавшие инфузионную терапию ванкомицином в гнойном отделении травматологии и ортопедии Университетской клиники Приволжского исследовательского медицинского университета по поводу глубокого нагноения после эндопротезирования тазобедренного сустава в период с 01.03.2023 г. по 30.06.2023 г. Исследование проводилось без поправки на торговое название ванкомицина.

Поскольку исследование носило наблюдательный характер, то был проведён анализ адекватности режима дозирования и соответствие его рекомендованному в зарегистрированных инструкциях по применению лекарственного препарата для исключения этого фактора как причины нецелевых значений концентраций ванкомицина в плазме крови пациентов.

ТЛМ проводился пациентам, получавшим ванкомицин системно, на третьи сутки после начала терапии (после 4-го введения).

Взятие крови осуществлялось через 1 час после инфузии и за 1 час до последующей инфузии в пробирку с активатором свёртывания. Определение ванкомицина в плазме крови после её предварительной депротеинизации осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хроматографа «LC-20 Prominance» (Shimadzu, Japan) в обращённо-фазовом режиме с матричным фотодиодным детектором УФ и видимого спектра (SPD–M20A). Хроматографическое разделение компонентов пробы выполнялось на колонке XChroma HPLC Column C18-Low pH, 5мкм, 120Å, 4,6·250 мм; подвижная фаза: ацетатный буфер (20 мМ аммония ацетат, рН = 4,15) — метанол в соотношении 78:22 (об/об); скорость потока 1 мл/мин; температура 40°С; длина волны детектирования — 240 нм. Предел детектирования ванкомицина в плазме — 0,4 мкг/мл.

Значения концентраций ванкомицина оценивали следующим образом: <10 мкг/мл — экстремально низкие концентрации; 10–20 мкг/мл — эффективные концентрации; >20 мкг/мл — превышение терапевтических концентраций [2].

Результаты и обсуждение / Results and discussion

В исследование было включено 14 пациентов, из них 6 мужчин и 8 женщин. Средний возраст пациентов составил 60,36±12,38 лет.

Бактериальная флора была обнаружена у всех включённых в исследование пациентов. Высевались резистентные грамположительные микроорганизмы: St. aureus (MRSA) — 5, у 9 пациентов — коагулазонегативные стафилококки (St. epidermidis (MRSE) — 7, St. simulans — 2). МПК ванкомицина составила 1 мкг/мл у 13 пациентов. У 1 пациента МПК составила 2 мкг/мл (St. epidermidis).

При назначении ванкомицина использовался стандартный режим дозирования, описанный в инструкции по применению. У пациентов, включённых в исследование, ванкомицин назначался по 1 г 2 раза в сутки (1-часовые инфузии).

Проведённый анализ историй болезни показал, что все пациенты имели нормальные показатели креатинина (мужчины — 103,28±20,50 мкмоль/л
(n = 6); женщины — 88,18±9,59 мкмоль/л (n = 8)), что в свою очередь является основанием для использования стандартного режима дозирования без корректировки дозировки ванкомицина. У всех пациентов использовался стандартный режим дозирования ванкомицина по 1 грамму 2 раза в сутки в виде 1-часовой инфузии.

Значения начальных концентраций ванкомицина (через 1 час после инфузии) варьировались в диапазоне от 5,12 до 32,20 мкг/мл (18,58±6,71). Значения остаточных концентраций ванкомицина варьировались в диапазоне от 1,52 до 19,30 мкг/мл (6,67±5,11) (табл. 1).

Таким образом, проведённый анализ соответствия начальных и остаточных концентраций ванкомицина по результатам ТЛМ показал, что терапевтические концентрации как начальные, так и остаточные были достигнуты в 28,57 % случаев. В 71,43 % случаев остаточные концентрации имели значения <10 мкг/мл, что соответствовало экстремально низким значениям, не достаточным для проявления клинической эффекта, связанного с эрадикацией возбудителя при МПК = 1 мкг/мл. При этом начальные концентрации ванкомицина определялись как экстремально низкие в 14,29 % случаев, а в 42,86 % — как превышающие терапевтический диапазон. Концентрации ванкомицина в терапевтическом диапазоне от 10 до 20 мкг/мл через 1 час после инфузии (начальные концентрации) были определены у 42,86 % пациентов (см. рисунок).

Заключение / Conclusion

Полученные результаты ТЛМ ванкомицина у пациентов с глубоким нагноением после эндопротезирования тазобедренного сустава показывают широкий разброс концентраций. При этом отмечена высокая доля остаточных концентраций на уровне экстремально низких (<9,9 мкг/мл), что согласуется с результатами других исследований и подтверждает необходимость проведения ТЛМ у каждого пациента, получающего терапию ванкомицином. Так, в ходе исследование остаточных концентраций ванкомицина у 471 пациента, получавших инфузии ванкомицина в отделении гнойной хирургии РНИИТО им. Р. Р. Вредена после ортопедических операций в период с 01.01.2014 г. по 31.05.2016 г., было установлено, что целевые значения на третьи сутки введения ванкомицина были достигнуты лишь у 12,1 % пациентов [8].

Так, с января 2014 г. по октябрь 2016 г. в Катаре было проведено ретроспективное исследование результатов ТЛМ ванкомицина у взрослых пациентов, (n = 99). Наиболее частыми инфекциями были сепсис/септический шок (17,3 %, n = 35), инфекции кожи и мягких тканей (15,8 %, n = 32) и инфекции нижних дыхательных путей (15,3 %, n = 31). Согласно интерпретации клиницистов, большинство концентраций (51 %) были субтерапевтическими, тогда как остальные находились в пределах терапевтического окна (13,5 %), либо сверхтерапевтическими (13 %) [9].

Полученные результаты подтверждают необходимость рутинного проведения ТЛМ ванкомицина с одной стороны для достижения клинического эффекта, связанного с эрадикацией возбудителя, а с другой — для предотвращения высоких концентраций, сопряжённых с проявлением нефротоксичности. В исследовании [10] оценивали результаты внедрения ТЛМ ванкомицина. Исследование проводилось на базе двух многопрофильных больниц Латвии, в одной из которых был реализован и применялся локальный протокол ТЛМ, а в другой — ванкомицин назначался в стандартных режимах дозирования. Данные были собраны за 4 года (2016–2020 гг.) в стационаре без локального протокола ТЛМ и за 2 года (2018–2020 гг.) в стационаре с локальным протоколом ТЛМ, начиная с периода его внедрения. Данные о больных, включённых в исследование, были проанализированы с учётом пола, возраста, массы тела и функции почек. В стационаре с протоколом ТЛМ по сравнению с стационаром без протокола ТЛМ выявлены более успешные результаты адекватной корректировки терапии (55,56 против 35,29 %).

В исследовании [11] описывается опыт ТЛМ для контроля безопасности назначения ванкомицина у пациентов с сепсисом в условиях реанимационных отделений. В исследовании проведён ретроспективный анализ 4 клинических случаев пациентов с сепсисом, находившихся в реанимационных отделениях ГБУЗ «ГКБ им. И. В. Давыдовского» в 2021 г., которым был назначен ванкомицин. На примере 4 клинических случаев пациентов с сепсисом показано, что при назначении ванкомицина в дозе, адекватной для конкретного случая, концентрация препарата в плазме крови может выходить за пределы терапевтического диапазона. В одном случае при развитии острого повреждения почек у пациента на фоне сепсиса проведение ТЛМ концентрации ванкомицина позволило предотвратить прогрессирование нарушений функции почек у пациента, в 3 случаях — проконтролировать достижение терапевтической концентрации препарата либо провести своевременную коррекцию дозы препарата для её достижения. Своевременная коррекция дозы ванкомицина путём проведения ТЛМ концентрации препарата в плазме крови позволяет достигать высокого антимикробного эффекта у пациентов с сепсисом, минимизировать нефротоксическое действие препарата.