Ванкомицин был официально зарегистрирован в 1958 году FDA после проведения нескольких пилотных клинических исследований. Данные, полученные в ходе этих исследований, подтвердили эффективность ванкомицина при лечении инфекций, ассоциированных с Staphylococcus spp. Клиническая эффективность ванкомицина была подтверждена последующими исследованиями, однако было отмечено значительное количество нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в т. ч. у больных с нарушением функции почек. Высокая «токсичность» ванкомицина привела к тому, что данный препарат был внесён в список резервных препаратов.

Целью терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) ванкомицина является получение информации о его концентрации в плазме крови конкретного пациента и принятие на основании этих данных решения о необходимости изменения режима дозирования для этого конкретного пациента. Коррекция может осуществляться путём увеличения/уменьшения интервалов между введениями либо путём увеличения/уменьшения разовой дозы препарата. Поэтому «оптимизация антибиотикотерапии» подразумевает:

Ванкомицин, как и другие гликопептидные антибиотики, по своему фармакокинетическому и фармакодинамическому профилю характеризуются как времязависимым, так и концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом. Его оптимальное достижение обеспечивается за счёт поддержания концентрации препарата, превышающей в несколько раз минимальную подавляющую концентрацию (МПК), в силу чего наиболее распространённой стратегией ТЛМ для оценки системной экспозиции по-прежнему является определение остаточной (минимальной) концентрации (Сtrough) препарата непосредственно перед введением следующей дозы после 4-х инфузий.

Различные рекомендации по ТЛМ ванкомицина содержат указание о необходимости поддержания в крови ванкомицина на уровне 10–20 мг/л, в зависимости от очага инфекции и чувствительности микроорганизма. При выделении возбудителя со значением МПК ≥1 мг/л этот диапазон рекомендуется сузить до 15–20 мг/л для воздействия на большее число чувствительных микроорганизмов либо пересмотреть тактику антибиотикотерапии и сменить препарат.

Американское общество инфекционных заболеваний (англ. Infectious Diseases Society of America), Общество фармацевтов, работающих в области инфекционных заболеваний (англ. Society of Infectious Diseases Pharmacists) и Американское общество фармацевтов системы здравоохранения (англ. American Society of Health-System Pharmacists) в журнале “Clinical Infectious Disease” опубликовали консенсусные рекомендации по ТЛМ уровня ванкомицина в сыворотке крови при лечении инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, у взрослых пациентов [1]. Пересмотр данных рекомендаций от 2020 г. рекомендует соотношение ПФК24/MПК на уровне 400–600 мг* час/л (при условии, что МПК составляет 1 мг/л) для достижения клинической эффективности и обеспечения безопасности для пациентов, проходящих лечение серьёзных метициллин-резистентных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus [2]. В 2020 г. было также обновлено Руководство по терапевтическому лекарственному мониторингу ванкомицина на основе фактических данных, подготовленное отделом терапевтического мониторинга лекарственных средств Китайского фармакологического общества [3]. Настоятельной рекомендацией является поддержание концентрации ванкомицина на уровне 10–15 мг/л у взрослых пациентов. Также авторы рекомендуют поддерживать стабильную концентрацию в дозе 10–20 мг/л у взрослых пациентов с тяжёлыми MRSA — инфекциями. К серьёзным MRSA инфекциям относят менингит, остеомиелит, бактериемия, инфекционный эндокардит и пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи. Следует отметить, что для MRSA штаммов с МПК ванкомицина >1 мг/л целесообразно рассмотреть альтернативный препарат в соответствии с клиническим заключением.

В 2022 г. было выпущено Руководство по клинической практике терапевтического лекарственного мониторинга ванкомицина Японского общества химиотерапии и Японского общества терапевтического мониторинга лекарственных средств [4].

Всё это подтверждает значительный интерес к процедуре ТЛМ ванкомицина и её практическую значимость для клинической практики.

На сегодняшний день преимущества процедуры ТЛМ подтверждаются многими работами и исследованиями. Так, ТЛМ ванкомицина был посвящён обзор, в который были включены рандомизированные контролируемые исследования и наблюдательные исследования, в которых сравнивались клинические исходы в группах с ТЛМ и без ТЛМ. Показатель клинической эффективности в группе пациентов, у которых проводилась процедура ТЛМ, оказался достоверно выше по сравнению с группой пациентов, у которых дозирование ванкомицина проводилось без процедуры ТЛМ, ОШ = 2,62, 95 % ДИ 1,34–5,11; p = 0,005 [5].

Превышение пиковых концентраций ванкомицина (> 20 мкг/мл) способствует повышению риска развития нефротоксичности, а экстремально низкие (<9,9 мкг/мл) — селекции резистентных форм грамположительных микроорганизмов [6][7].

Целью / Objective данного исследования является оценка достижения целевого уровня концентрации ванкомицина в плазме крови пациентов с глубоким нагноением после эндопротезирования тазобедренного сустава на основании терапевтического лекарственного мониторинга.

В исследование были включены пациенты, получавшие инфузионную терапию ванкомицином в гнойном отделении травматологии и ортопедии Университетской клиники Приволжского исследовательского медицинского университета по поводу глубокого нагноения после эндопротезирования тазобедренного сустава в период с 01.03.2023 г. по 30.06.2023 г. Исследование проводилось без поправки на торговое название ванкомицина.

Поскольку исследование носило наблюдательный характер, то был проведён анализ адекватности режима дозирования и соответствие его рекомендованному в зарегистрированных инструкциях по применению лекарственного препарата для исключения этого фактора как причины нецелевых значений концентраций ванкомицина в плазме крови пациентов.

ТЛМ проводился пациентам, получавшим ванкомицин системно, на третьи сутки после начала терапии (после 4-го введения).

Взятие крови осуществлялось через 1 час после инфузии и за 1 час до последующей инфузии в пробирку с активатором свёртывания. Определение ванкомицина в плазме крови после её предварительной депротеинизации осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хроматографа «LC-20 Prominance» (Shimadzu, Japan) в обращённо-фазовом режиме с матричным фотодиодным детектором УФ и видимого спектра (SPD–M20A). Хроматографическое разделение компонентов пробы выполнялось на колонке XChroma HPLC Column C18-Low pH, 5мкм, 120Å, 4,6·250 мм; подвижная фаза: ацетатный буфер (20 мМ аммония ацетат, рН = 4,15) — метанол в соотношении 78:22 (об/об); скорость потока 1 мл/мин; температура 40°С; длина волны детектирования — 240 нм. Предел детектирования ванкомицина в плазме — 0,4 мкг/мл.

Значения концентраций ванкомицина оценивали следующим образом: <10 мкг/мл — экстремально низкие концентрации; 10–20 мкг/мл — эффективные концентрации; >20 мкг/мл — превышение терапевтических концентраций [2].

В исследование было включено 14 пациентов, из них 6 мужчин и 8 женщин. Средний возраст пациентов составил 60,36±12,38 лет.

Бактериальная флора была обнаружена у всех включённых в исследование пациентов. Высевались резистентные грамположительные микроорганизмы: St. aureus (MRSA) — 5, у 9 пациентов — коагулазонегативные стафилококки (St. epidermidis (MRSE) — 7, St. simulans — 2). МПК ванкомицина составила 1 мкг/мл у 13 пациентов. У 1 пациента МПК составила 2 мкг/мл (St. epidermidis).

При назначении ванкомицина использовался стандартный режим дозирования, описанный в инструкции по применению. У пациентов, включённых в исследование, ванкомицин назначался по 1 г 2 раза в сутки (1-часовые инфузии).

Проведённый анализ историй болезни показал, что все пациенты имели нормальные показатели креатинина (мужчины — 103,28±20,50 мкмоль/л(n = 6); женщины — 88,18±9,59 мкмоль/л (n = 8)), что в свою очередь является основанием для использования стандартного режима дозирования без корректировки дозировки ванкомицина. У всех пациентов использовался стандартный режим дозирования ванкомицина по 1 грамму 2 раза в сутки в виде 1-часовой инфузии.

Значения начальных концентраций ванкомицина (через 1 час после инфузии) варьировались в диапазоне от 5,12 до 32,20 мкг/мл (18,58±6,71). Значения остаточных концентраций ванкомицина варьировались в диапазоне от 1,52 до 19,30 мкг/мл (6,67±5,11) (табл. 1).

Таким образом, проведённый анализ соответствия начальных и остаточных концентраций ванкомицина по результатам ТЛМ показал, что терапевтические концентрации как начальные, так и остаточные были достигнуты в 28,57 % случаев. В 71,43 % случаев остаточные концентрации имели значения <10 мкг/мл, что соответствовало экстремально низким значениям, не достаточным для проявления клинической эффекта, связанного с эрадикацией возбудителя при МПК = 1 мкг/мл. При этом начальные концентрации ванкомицина определялись как экстремально низкие в 14,29 % случаев, а в 42,86 % — как превышающие терапевтический диапазон. Концентрации ванкомицина в терапевтическом диапазоне от 10 до 20 мкг/мл через 1 час после инфузии (начальные концентрации) были определены у 42,86 % пациентов (см. рисунок).

Полученные результаты ТЛМ ванкомицина у пациентов с глубоким нагноением после эндопротезирования тазобедренного сустава показывают широкий разброс концентраций. При этом отмечена высокая доля остаточных концентраций на уровне экстремально низких (<9,9 мкг/мл), что согласуется с результатами других исследований и подтверждает необходимость проведения ТЛМ у каждого пациента, получающего терапию ванкомицином. Так, в ходе исследование остаточных концентраций ванкомицина у 471 пациента, получавших инфузии ванкомицина в отделении гнойной хирургии РНИИТО им. Р. Р. Вредена после ортопедических операций в период с 01.01.2014 г. по 31.05.2016 г., было установлено, что целевые значения на третьи сутки введения ванкомицина были достигнуты лишь у 12,1 % пациентов [8].

Так, с января 2014 г. по октябрь 2016 г. в Катаре было проведено ретроспективное исследование результатов ТЛМ ванкомицина у взрослых пациентов, (n = 99). Наиболее частыми инфекциями были сепсис/септический шок (17,3 %, n = 35), инфекции кожи и мягких тканей (15,8 %, n = 32) и инфекции нижних дыхательных путей (15,3 %, n = 31). Согласно интерпретации клиницистов, большинство концентраций (51 %) были субтерапевтическими, тогда как остальные находились в пределах терапевтического окна (13,5 %), либо сверхтерапевтическими (13 %) [9].

Полученные результаты подтверждают необходимость рутинного проведения ТЛМ ванкомицина с одной стороны для достижения клинического эффекта, связанного с эрадикацией возбудителя, а с другой — для предотвращения высоких концентраций, сопряжённых с проявлением нефротоксичности. В исследовании [10] оценивали результаты внедрения ТЛМ ванкомицина. Исследование проводилось на базе двух многопрофильных больниц Латвии, в одной из которых был реализован и применялся локальный протокол ТЛМ, а в другой — ванкомицин назначался в стандартных режимах дозирования. Данные были собраны за 4 года (2016–2020 гг.) в стационаре без локального протокола ТЛМ и за 2 года (2018–2020 гг.) в стационаре с локальным протоколом ТЛМ, начиная с периода его внедрения. Данные о больных, включённых в исследование, были проанализированы с учётом пола, возраста, массы тела и функции почек. В стационаре с протоколом ТЛМ по сравнению с стационаром без протокола ТЛМ выявлены более успешные результаты адекватной корректировки терапии (55,56 против 35,29 %).

В исследовании [11] описывается опыт ТЛМ для контроля безопасности назначения ванкомицина у пациентов с сепсисом в условиях реанимационных отделений. В исследовании проведён ретроспективный анализ 4 клинических случаев пациентов с сепсисом, находившихся в реанимационных отделениях ГБУЗ «ГКБ им. И. В. Давыдовского» в 2021 г., которым был назначен ванкомицин. На примере 4 клинических случаев пациентов с сепсисом показано, что при назначении ванкомицина в дозе, адекватной для конкретного случая, концентрация препарата в плазме крови может выходить за пределы терапевтического диапазона. В одном случае при развитии острого повреждения почек у пациента на фоне сепсиса проведение ТЛМ концентрации ванкомицина позволило предотвратить прогрессирование нарушений функции почек у пациента, в 3 случаях — проконтролировать достижение терапевтической концентрации препарата либо провести своевременную коррекцию дозы препарата для её достижения. Своевременная коррекция дозы ванкомицина путём проведения ТЛМ концентрации препарата в плазме крови позволяет достигать высокого антимикробного эффекта у пациентов с сепсисом, минимизировать нефротоксическое действие препарата.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ADDITIONAL INFORMATIONКонфликт интересовАвторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье. Conflict of interestsThe authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.Участие авторовВсе авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Жукова О. В. — концепция и дизайн исследования, написание текста; Комаров Р. Н., Воробьева О. А. — сбор, анализ и интерпретация результатов работы; Митрофанов В. Н. — сбор, анализ и интерпретация результатов работы, редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации. Authors’ participationAll the authors confirm that they meet the International Committee of Medical Journal Editors criteria for authorship. Zhukova OV — research concept and design, text writing; Komarov RN, Vorobyeva OA — collection, analysis and interpretation of work results; Mitrofanov VN — collection, analysis and interpretation of work results, text editing, approval of the final version of the article for publication.ФинансированиеРабота выполнялась без спонсорской поддержки. FinancingThe work was carried out without sponsorship.