Нежелательные явления лекарственных средств среди госпитализированных пациентов с COVID-19. Опыт использования инструмента Global Trigger Tool

Лабораторные и инструментальные данные

Investigations

Повышение уровня молочной
кислоты в крови ≥2,2 ммоль/л

Высокий уровень мочевины
в крови ≥ 16 ммоль/л

Пониженное содержание
эритроцитов ≤ 3,80*10¹²/л

Повышение уровня аланинаминотрансферазы ≥ 80 Ед./л

Отклонение от нормы соотношения АСТ/АЛТ (коэффициент
де Ритиса > 1,75)

Повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке ≥ 200 Ед./л

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы ≥ 100 Ед./л

Низкий уровень гемоглобина
≤ 100 г/л среди пациентов
без анемии в анамнезе

С

51

28

23

55

20

8

71

Удлинение интервала QT
на электрокардиограмме ≥500 мс

M

18

15

3

83

12

3

80

Увеличение АЧТВ >100 секунд

M

15

11

4

73

11

0

100

Повышенное международное нормализованное отношение МНО >6

M

4

3

1

75

2

1

67

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Injury,

poisoning and procedural complications

Применение препарата по неутверждённым показаниям, не предусмотренное инструкцией

M

306

306

0

100

165

141

54

Неэффективность при применении по неутверждённому показанию [умерли РНК+ и получали азитромицин, гидроксихлорохин, лопинавир+ритонавир, тофацитиниб, тоцилизумаб, интерферон бета-1b]

M

92

90

2

98

89

1

99

Неправильный путь введения
[тоцилизумаб]

M

7

7

0

100

0

7

0

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Blood and lymphatic system disorders

Лейкоцитоз ≥ 10*10⁹/л

С

208

148

60

71

81

67

55

Лимфопения ≤ 1*10⁹/л

С

230

101

129

44

57

44

56

Тромбоцитопения ≤100*10⁹/л
(кроме пациентов на химиотерапии)

M

68

49

19

72

41

8

84

Тромбоцитоз > 400*10⁹/л

С

54

45

9

83

10

35

22

Лейкопения ≤ 4*10⁹/л

С

60

17

43

28

11

6

65

Нейтропения ≤ 2*10⁹/л

M

30

13

17

43

9

4

69

Недостаточность костного мозга: апластическая анемия, эритроциты ≤ 3,80*10Е¹²/л, лейкоцитов
и тромбоцитов

M

22

11

11

50

10

1

91

Лимфоцитоз ≥ 3,20*10Е⁹/л

С

12

9

3

75

2

7

22

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Respiratory, thoracic and mediastinal
disorders

Отёк лёгких

С

90

88

2

98

88

0

100

Дыхательная недостаточность

С

73

62

11

85

62

0

100

Лёгочная эмболия

С

31

30

1

97

30

0

100

Острый респираторный
дистресс-синдром

С

17

17

0

100

15

2

88

Бронхоспазм

С

5

4

1

80

0

4

0

Инфекции
и инвазии

Infections
and infestations

Бактериальная инфекция

I

297

102

195

34

59

43

58

Внутрибольничная инфекция

I

65

57

8

88

46

11

81

Сепсис

I

11

11

0

100

11

0

100

Нарушения метаболизма и питания

Metabolic
and nutritional
disorders

Гипергликемия: ≥ 11,1 ммоль/л среди пациентов без СД в анамнезе случайное определение в венозной плазме

M

75

61

14

81

45

16

74

Гиперкреатинемия: ≥ 177 мкмоль/л

M

50

29

21

58

25

4

86

Гиперамилаземия превышающая верхнюю границу нормы в три раза, ≥ 330 Ед./л

С

19

18

1

95

18

0

100

Гипоальбуминемия

С

22

17

5

77

7

10

41

Гипогликемия: глюкоза <50 мг/дл (2,778 ммоль/л) среди пациентов без СД в анамнезе случайное
определение в венозной плазме

M

17

15

2

88

12

3

80

Ненамеренное снижение массы тела

M

3

3

0

100

3

0

100

Гипокалиемия > 6,5 ммоль/л

M

5

2

3

40

2

0

100

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Renal and urinary tract disorders

Лейкоцитурия

С

74

56

18

76

37

19

66

Гликозурия

M

66

50

16

76

31

19

62

Острая задержка мочи

M

6

3

3

50

1

2

33

Макрогематурия

M

3

2

1

67

2

0

100

Нарушения
со стороны
сосудов

Vascular disorders

Гипотензия, неуточненная

M

78

73

5

94

73

0

100

Тромбоз

С

13

11

2

85

7

4

64

Гематома мягких тканей

С

7

7

0

100

1

6

14

Носовое кровотечение

M

4

4

0

100

4

0

100

Артериальная гипертензия

С

3

3

0

100

1

2

33

Острое нарушение мозгового
кровообращения

С

3

3

0

100

3

0

100

Фибрилляция предсердий

С

60

48

12

80

41

7

85

Синусовая брадикардия

С

25

22

3

88

5

17

23

Инфаркт миокарда

С

7

7

0

100

7

0

100

Внутрижелудочковая блокада

С

9

4

5

44

1

3

25

Синусовая тахикардия: ЧСС ≥ 100

С

6

4

2

67

2

2

50

Неполная блокада правой ножки пучка Гиса

С

8

3

5

38

2

1

67

Трепетание предсердий

С

3

3

0

100

3

0

100

Полная блокада правой ножки
пучка Гиса

С

2

2

0

100

2

0

100

Токсическая кардиомиопатия

С

2

2

0

100

2

0

100

АВ-блокада второй степени

С

1

1

0

100

1

0

100

Стенокардия

С

1

1

0

100

1

0

100

Хирургические и медицинские процедуры

Surgical and medical procedures

Переливание препаратов крови и крови

С

35

29

6

83

22

7

76

Остановка кровотечения

С

20

16

4

80

11

5

69

Отмена лечения медицинским
работником

M

21

11

10

52

4

7

36

Терапия для нейтрализации антикоагулянта менадиона натрия бисульфит

M

13

11

2

85

10

1

91

Терапия инсулином у пациента
без сахарного диабета в анамнезе

M

19

11

8

58

9

2

82

Ампутация левой нижней конечности на уровне верхней трети бедра

С

1

1

0

100

1

0

100

Нарушения
со стороны
нервной системы

Nervous system
disorders

Отёк головного мозга

С

46

45

1

98

45

0

100

Психомоторное возбуждение

M

25

22

3

88

14

8

64

Головная боль

M

3

3

0

100

0

3

0

Головокружение

M

3

3

0

100

1

2

33

Желудочно-
кишечные
нарушения

Gastrointestinal
disorders

Антибиотик-ассоциированная
диарея

M

28

23

5

82

8

15

35

Тошнота [домперидон,
метоклопрамид]

M

21

18

3

86

12

6

67

Запор

M

8

8

0

100

6

2

75

Абдоминальный дискомфорт [дротаверин, папаверина
гидрохлорид]

С

8

7

1

88

3

4

43

Диарея

M

8

7

1

88

3

4

43

Желудочно-кишечное
кровотечение

M

7

5

2

71

3

2

60

Асцит

С

3

1

2

33

1

0

100

Общие нарушения и реакции в месте введения

General disorders and administration site conditions

Прогрессирование заболевания:
отрицательная динамика на КТ и РГ

С

26

24

2

92

14

10

58

Гипотермия: ≤ 36

M

16

14

2

88

12

2

86

Полиорганная недостаточность

С

2

2

0

100

2

0

100

Нарушения со стороны иммунной системы

Immune system
disorders

Аллергия

M

11

11

0

100

6

5

55

Нарушения
со стороны печени и желчевыводящих путей

Hepatobiliary
disorders

Медикаментозное поражение
печени

M

14

10

4

71

3

7

30

Билирубинемия общий билирубин ≥120 мкмоль/л

M

3

1

2

33

1

0

100

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Skin and subcutaneous tissue disorders

Декубитальная язва

С

8

8

0

100

8

0

100

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Musculoskeletal
and connective tissue disorders

Артралгия

M

1

1

0

100

0

1

0

Миалгия

M

1

1

0

100

0

1

0

Примечания: PPV — положительная прогностическая ценность; С — модуль «уход»; M — модуль «лекарства»;
I — модуль «интенсивная терапия».

Note: PPV — positive predictive value; C — module «care»; M — module «medicines»; I — module «intensive care»;
MedDRA — Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs.

Не получали этиотропную и патогенетическую терапию COVID-19

Did not receive etiotropic and pathogenetic therapy COVID-19

Всего

Total

13

9

4

76

Умерли

Dead

7

4

3

45

Выписаны

Discharged

6

5

1

31

Получали этиотропную и патогенетическую терапию COVID-19

Received etiotropic
and pathogenetic therapy COVID-19

Всего

Total

316

264

51

3216

Умерли

Dead

171

136

34

2216

Выписаны

Discharged

145

128

17

1000

Пребывание в ОРИТ

Stay in the intensive
care unit

Всего

Total

205

162

43

2481

Умерли

Dead

148

117

31

2015

Выписаны

Discharged

57

45

12

466

Не были в ОРИТ

Not hospitalized
in the intensive care unit

Всего

Total

124

112

12

809

Умерли

Dead

30

23

7

244

Выписаны

Discharged

94

88

6

565

<10 дней госпитализации

<10 days
of hospitalization

Всего

Total

110

91

20

1179

Умерли

Dead

91

73

18

1088

Выписаны

Discharged

19

17

2

91

≥10 дней госпитализации

≥10 days
of hospitalization

Всего

Total

219

183

36

2111

Умерли

Dead

88

68

20

1171

Выписаны

Discharged

131

116

15

940

≥3 МНН

≥3 INNs

Всего

Total

149

124

25

1672

Умерли

Dead

84

69

15

1187

Выписаны

Discharged

65

55

10

485

2 МНН

2 INNs

Всего

Total

113

96

17

1104

Умерли

Dead

65

50

15

787

Выписаны

Discharged

48

46

2

317

1 МНН

1 INNs

Всего

Total

54

44

10

438

Умерли

Dead

22

17

5

240

Выписаны

Discharged

32

27

5

198

Примечания: МНН — международное непатентованное наименование; ПСС — причинно-следственная связь.

Notes: INN — international nonproprietary name; PSS — causal relationship.

МНН

INN

Триггер, как термин более низкого уровня по MedDRA

Trigger as a lower-level term according to MedDRA

a

b

c

d

χ²

p

ROR

ROR

(-)

ROR

(+)

ТОФА

Лейкоцитоз

20

164

313

4832

6,153

0,013

1,883

1,167

3,037

ТОЦИ

Медикаментозное поражение печени

2

51

20

5256

7,609

0,006

10,306

2,347

45,251

ФАВИ

Дыхательная недостаточность

35

577

108

4609

24,396

0,000

2,589

1,751

3,827

Примечания: ТОФА — тофацитиниб; ТОЦИ — тоцилизумаб; ФАВИ — фавипиравир; a — число пар «интересуемая нежелательная реакция — подозреваемый лекарственный препарат»; b — число пар «другие нежелательные реакции — подозреваемый лекарственный препарат»; c — число пар «интересуемая нежелательная реакция — другие лекарственные препараты»; d — число пар «другие нежелательные реакции — другие лекарственные препараты»; χ² — значение критерия χ² Пирсона; p — уровень значимости; ROR — коэффициент отношения шансов репортирования (odds ratio of reporting); ROR ( — ) — нижняя граница 95 % доверительного интервала (ДИ); ROR (+) — верхняя граница 95 % ДИ.

Notes: TOFA — tofacitinib; TOCI — tocilizumab; FAVI — favipiravir; a is the number of pairs “the adverse reaction of interest — the suspected drug”; b — number of pairs “other adverse reactions — suspected drug”; c — the number of pairs “the adverse reaction of interest — other drugs”; d — number of pairs “other adverse reactions — other drugs”; χ² — Pearson’s χ² test value; p — p-value; ROR — odds ratio of reporting; ROR ( — ) — lower limit of the 95 % confidence interval (CI);
ROR (+) — the upper limit of the 95 % CI.

МНН

Общая смертность

(%)

Смертность в группе низкого риска (%)

Смертность в группе высокого риска* (%)

Без лечения

С лечением

Без лечения

С лечением

Без лечения

С лечением

Азитромицин

51,4

58,7

39,2

52

85,5

90,5

Барицитиниб

54,6

0

44,8

0

-

-

Гидроксихлорохин

56,4

50

45,1

43

86,2

88,9

Дексаметазон

54,5

53,9

45

43,9

94,7

84,2

Левилимаб

54,8

50

45,6

36,1

87,1

85,7

Лопинавир+ритонавир

51,9

63,5

41,2

57,1

87,1

85,7

Олокизумаб

54,3

0

-

-

88

0

Тофацитиниб

56,1

32,1

46,3

22,7

88,6

66,7

Фавипиравир

50,4

63,7

43,1

48,3

83,7

90,9

Тоцилизумаб

55,3

0

45,3

0

88

0

Интерферон бета-1b

52

64,3

41,4

58,1

87,3

84,6

Примечания: МНН — международное непатентованное наименование; * — новообразования (C00 — D48), болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушениями обмена веществ (E00 — E90), болезни нервной системы (G00 — G99), болезни системы кровообращения (I00 — I99), болезни органов дыхания (J00 — J99), комбинация ≥ 3 хронических заболеваний, возрасте ≥ 65 лет, госпитализация в ОРИТ.

Notes: INN — international nonproprietary name; * — neoplasms (C00 — D48), diseases of the endocrine system, nutritional disorders and metabolic disorders (E00 — E90), diseases of the nervous system (G00 — G99), diseases of the circulatory system (I00 — I99), diseases of the respiratory system (J00 — J99), combination of ≥ 3 chronic diseases, age ≥ 65 years, hospitalization in the ICU.

Отёк лёгких

88

39,441

Фавипиравир без дексаметазона
и без тофацитиниба

0,041

Гипотензия

73

31,073

Азитромицин+фавипиравир
без гидроксихлорохина

0,018

Уровень мочевины в крови ≥ 16 ммоль/л

65

21,678

Сочетание левилимаба с фавипиравиром
без тофацитиниба

<0,0001

Отклонение от нормы соотношения АСТ/АЛТ

51

44,154

Гидроксихлорохин в сочетании с фавипиравиром без левилимаба

0,022

Отёк головного мозга

45

20,272

Фавипиравир без тофацитиниба и левилимаба

0,003

Повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке ≥ 200 Ед./л

42

54,647

Гидроксихлорохин+ фавипиравир

0,044

Лёгочная эмболия

30

52,323

Тофацитиниб+фавипиравир без левилимаба

0,041

Гиперкреатинемия
≥ 177 мкмоль/л

29

92,620

Гидроксихлорохин+интерферон бета-1б
без лопинавир+ритонавира

0,006

Гиперамилаземия
≥ 330 Ед./л

18

17,785

Азитромицин+дексаметазон без фавипиравира

0,014

Гипогликемия <50 мг/дл

15

44,796

Гидроксихлорохин+интерферон бета-1б
без азитромицина

0,018

Удлинение интервала
QT ≥500 мс

15

38,509

Фавипиравир без дексаметазона
и без левилимаба

0,029

Гипотермия

14

22,078

Азитромицин +гидроксихлорохин+дексаметазон

0,005

Недостаточность костного мозга

11

66,077

Тофацитиниб+Фавипиравир без левилаба

0,003

Терапия для нейтрализации антикоагулянта

11

62,023

Гидроксихлорохин+интерферон бета-1б
без азитромицина

<0,0001

Увеличение
АЧТВ >100 секунд

11

27,708

Дексаметазон+интерферон бета-1б
без азитромицина

<0,0001

26,117

Дексаметазон+лопинавир+ритонавир
без азитромицина

<0,0001

Примечания: d. plus — положительная разность между процентом триггеров при наличии указанной ассоциации МНН и без нее; p. plus — значимость отклонения от нуля этой разности.

Notes: d. plus — the positive difference between the percentage of triggers with and without the specified INN association; p. plus — the significance of the deviation from zero of this difference.