Цель работы

clinvest

Качественная клиническая практика

Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice

2588-05192618-8473

ООО «Издательство ОКИ

10.37489/2588-0519-2024-1-30-44

GXECQV

clinvest-704

Research Article

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

DRUG SAFETY

Нежелательные явления лекарственных средств среди госпитализированных пациентов с COVID-19. Опыт использования инструмента Global Trigger Tool

Adverse drug events among hospitalized COVID-19 patients. Experience with the Global Trigger Tool

https://orcid.org/0000-0002-9692-2370

Мишинова

С. А.

Mishinova

S. A.

Мишинова Софья Андреевна — ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины.

Санкт-Петербург

Sofya А. Mishinova — Assistant of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine.

St. Petersburg

milkkasha@mail.ru

https://orcid.org/0000-0002-1919-2909

Колбин

А. С.

Kolbin

A. S.

Колбин Алексей Сергеевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины.

Санкт-Петербург

Aleksey S. Kolbin — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence Based Medicine.

St. Petersburg

https://orcid.org/0000-0003-3770-993X

Вербицкая

Е. В.

Verbitskaya

E. V.

Вербицкая Елена Владимировна — к. б. н., доцент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины.

Санкт-Петербург

Elena V. Verbitskaya — PhD, Cand. Sci. (Biology), Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence Based Medicine.

St. Petersburg

https://orcid.org/0000-0001-8837-6739

Алексеева

Н. П.

Alekseeva

N. P.

Алексеева Нина Петровна — к. ф.-м. н., доцент, Санкт-Петербургский ГУ математико-механический факультет.

Санкт-Петербург

Nina P. Alexeyeva — PhD, Cand. Sci. (Phys.-Math.), Associate Professor, St. Petersburg SU Faculty of Mathematics and Mechanics.

Saint-Petersburg

https://orcid.org/0000-0001-7704-9900

Гомон

Ю. М.

Gomon

Yu. M.

Гомон Юлия Михайловна — д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины.

Санкт-Петербург

Yulia M. Gomon — Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence Based Medicine.

St. Petersburg

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РоссииРоссияFirst St. Petersburg State Medical University named after academician I.P. PavlovRussian Federation

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияFirst St. Petersburg State Medical University named after academician I.P. Pavlov; St. Petersburg State UniversityRussian Federation

2024

19042024

013044

2024

Мишинова С.А., Колбин А.С., Вербицкая Е.В., Алексеева Н.П., Гомон Ю.М.

Mishinova S.A., Kolbin A.S., Verbitskaya E.V., Alekseeva N.P., Gomon Y.M.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.clinvest.ru/jour/article/view/704

Global Trigger Tool — надёжный метод выявления нежелательных явлений, демонстрирующий положительную прогностическую ценность и значительную чувствительность в том числе среди пациентов с COVID-19.

Цель работы

Цель работы. Создание и применение адоптированного триггерного инструмента на основе Global Trigger Tool для выявления потенциальных нежелательных явлений среди госпитализированных пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой формой COVID-19.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование включало анализ литературы, анализ спонтанных сообщений в национальной базе Российской Федерации по показанию COVID-19 за период 2020–2022 гг. (n=873) и применение триггерного инструмента в одноцентровом ретроспективном исследовании (n=329). Статистическую обработку проводили методом диспропорциональности с определением коэффициента отношения шансов репортирования. Для выявления значимых эффектов воздействия ассоциаций лекарственных средств применяли симптомно-синдромальный метод, основанный на параметризации эффектов взаимодействия при помощи полиномов Жегалкина, для отбора наиболее значимых ассоциаций использовали точный критерий Фишера.

Результаты

Результаты. Среди триггеров с частотой 10 и выше по уровню смертности (≥80%) лидировали отёк лёгких, гипотензия, дыхательная недостаточность, что соответствует симптомам инфекции COVID-19. Диспропорционально высокая частота развития дыхательной недостаточности ассоциирована с применением фавипиравира. Лейкоцитоз ассоциирован с применением тофацитиниба, медикаментозное поражение печени — с применением тоцилизумаба.

Выводы

Выводы. Выявленные потенциальные риски нежелательных реакций соответствуют современным клиническим рекомендациям по ведению пациентов с COVID-19.

The Global Trigger Tool is a reliable method for detecting adverse events, demonstrating positive predictive value and significant sensitivity among patients with COVID-19.

The objective of this study was to develop and apply an adapted Global Trigger Tool to identify potential adverse events among hospitalized patients with moderate to severe COVID-19.

Materials and methods

Materials and methods. The study included a literature review, analysis of spontaneous reports n=873 in the national database of the Russian Federation for the COVID-19 indication for the period 2020–2022, and application of the trigger tool in a single-center retrospective study n=329. Statistical processing was performed by the method of disproportionality with the determination of the odds ratio of reporting. The symptom-syndrome method based on parameterization of interaction effects using Zhegalkin polynomials was used to identify significant effects of drug associations; Fisher’s exact test was used to select the most significant associations for occurrence.

Results

Results. Among the triggers with a frequency of 10 or higher in terms of mortality rate (≥80%), the leading ones were: pulmonary edema, hypotension, and respiratory failure, which is consistent with the COVID-19 clinical course of the disease. A disproportionately high incidence of respiratory failure was associated with favipiravir use. Leukocytosis associated with tofacitinib use and drug-induced liver damage associated with tocilizumab use.

Conclusions

Conclusions. The identified potential adverse events and their associated mortality risks among patients with moderate to severe COVID-19 allow for compliance with current clinical guidelines for the management of patients with COVID-19.

фармаконадзорCOVID-19нежелательные реакциисигналбезопасность лекарственных средстванализ диспропорциональностиколичественные методылекарственные препаратыкогортное исследованиеретроспективное исследованиеGlobal Trigger Tool

harmacovigilanceCOVID-19adverse drug reactionsignaldrug safetydisproportionality analysisquantitative methodsdrugscohort studyretrospective studyGlobal Trigger Tool

Работа выполнялась без спонсорской поддержки

The authors declare no conflict of interest.

Введение / Introduction

Нежелательные явления (НЯ) лекарственных средств (ЛС) — основная причина предотвратимого вреда, связанного с оказанием медицинской помощи. Ни один из существующих на данный момент методов текущей системы фармаконадзора, разработанной более 50 лет назад, не является универсальным и зачастую не применим к современным биотехнологическим ЛС.

Инструмент Global Trigger Tool (GTT), разработанный Институтом улучшения здравоохранения США (англ. Institute for Healthcare Improvement; IHI), используют для ретроспективного анализа медицинских записей, оценки и отслеживания частоты НЯ с течением времени. Триггеры — ключевые элементы, помогающие идентифицировать потенциальные НЯ [1]. Например, переливание крови — триггер кровотечения, связанного с установкой катетера или назначением антикоагулянта. GTT демонстрирует многообещающую надёжность [2], положительную прогностическую ценность 30,4 % (95 % ДИ: 13,3–47,6 %), и значительную чувствительность по сравнению с методом спонтанной отчётности [3].

Пациент, находящийся в отделениях интенсивной терапии в тяжёлом состоянии, подвергается большему риску развития НЯ из-за седации и необходимости использования внутрисосудистых и/или дыхательных устройств [4]. К основным клинически значимым факторам риска НЯ у пациентов с COVID-19 относят длительность пребывания в стационаре, комбинированное противовирусное лечение [5]. Частота развития НЯ у пациентов с COVID-19, которую зафиксировали исследователи с помощью GTT, составила от 37,8 до 74,2 % [6].

Цель работы / The objective of this study

Создание и применение адоптированного триггерного инструмента на основе GTT для выявления потенциальных НЯ среди госпитализированных пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой формой COVID-19. Определение наличия связи между выявленными НЯ и риском смертельного исхода среди пациентов.

Материалы и методы / Materials and methods

Создание адоптированного триггерного инструмента на основе GTT включало анализ литературы в международных базах данных Medline, PubMed, ClinicalTrials.gov и Cochrane Library [7], анализ спонтанных сообщений (n=873) в национальной базе Российской Федерации (АИС РЗН) по показанию COVID-19 за период 2020–2022 гг. [8] и применение триггерного инструмента в одноцентровом ретроспективном исследовании [9], которое было одобрено локальным этическим комитетом при СПб ГУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия» (выписка из протокола № 6 от 22.12.2020 г.). Подписание информированного согласия участников не требовалось: отбор карточек пациентов осуществлял местный координатор, с проведением рандомизации по дате выписки.

Адоптированный триггерный инструмент был дополнен небайесовским частотным количественным статистическим методом с определением коэффициента отношения шансов репортирования (англ. reporting odds ratio; ROR) для пар «интересуемое НЯ — интересуемое ЛС» [10][11]. Для выявления статистически значимых эффектов воздействия ассоциаций ЛС применяли симптомно-синдромальный метод [12], основанный на параметризации эффектов взаимодействия с использованием полиномов Жегалкина, для отбора наиболее значимых для возникновения НЯ ассоциаций ЛС использовали точный критерий Фишера.

Результаты и обсуждение / Results and discussion

В качестве НЯ рассматривали любой инцидент, причинивший вред с точки зрения пациента, требующий любого мониторинга или вмешательства, даже минимального. Алгоритм выявления потенциальных НР представлен на рисунке.

Рис. Алгоритм применения триггерного инструмента среди пациентов с COVID-19

Fig. Algorithm for use of the trigger tool among patients with COVID-19

Примечания: НР — нежелательная реакция; ПСС — причинно-следственная связь; ПЦЦ — положительная прогностическая ценность; MedDRA — Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs; ROR — коэффициент отношения шансов репортирования (reporting odds ratio); PRR — коэффициент пропорциональности репортирования (proportional reporting ratio).

Notes: ADR — adverse drug reaction; PPV — positive predictive value; MedDRA — Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs; ROR — reporting odds ratio; PRR — proportional reporting ratio.

https://cdn.elpub.ru/assets/journals/clinvest/2024/1/7lWz9dKmtCFZG3cIZLsAjtc7pI3Le0abX9QG4NtG.png

На основании анализа 329 историй болезни было выявлено 3292 положительных триггера, общий положительный прогностический потенциал данного инструмента был равен 72 % (см. табл. 1).

Таблица 1

Распределение триггеров (n=3292) среди пациентов (n=329) c COVID 19 по основным системно-органным классам MedDRA

Table 1

Distribution of triggers (n=3,292) among patients (n=329) with COVID-19 by main System Organ Class MedDRA

Лабораторные и инструментальные данные Investigations	Повышение уровня молочнойкислоты в крови ≥2,2 ммоль/л
Высокий уровень мочевиныв крови ≥ 16 ммоль/л
Пониженное содержаниеэритроцитов ≤ 3,80*1012/л
Повышение уровня аланинаминотрансферазы ≥ 80 Ед./л
Отклонение от нормы соотношения АСТ/АЛТ (коэффициентде Ритиса > 1,75)
Повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке ≥ 200 Ед./л
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы ≥ 100 Ед./л
Низкий уровень гемоглобина≤ 100 г/л среди пациентовбез анемии в анамнезе	С	51	28	23	55	20	8	71
Удлинение интервала QTна электрокардиограмме ≥500 мс	M	18	15	3	83	12	3	80
Увеличение АЧТВ >100 секунд	M	15	11	4	73	11	0	100
Повышенное международное нормализованное отношение МНО >6	M	4	3	1	75	2	1	67
Травмы, интоксикации и осложнения процедур Injury, poisoning and procedural complications	Применение препарата по неутверждённым показаниям, не предусмотренное инструкцией	M	306	306	0	100	165	141	54
Неэффективность при применении по неутверждённому показанию [умерли РНК+ и получали азитромицин, гидроксихлорохин, лопинавир+ритонавир, тофацитиниб, тоцилизумаб, интерферон бета-1b]	M	92	90	2	98	89	1	99
Неправильный путь введения[тоцилизумаб]	M	7	7	0	100	0	7	0
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Blood and lymphatic system disorders	Лейкоцитоз ≥ 10*109/л	С	208	148	60	71	81	67	55
Лимфопения ≤ 1*109/л	С	230	101	129	44	57	44	56
Тромбоцитопения ≤100*109/л(кроме пациентов на химиотерапии)	M	68	49	19	72	41	8	84
Тромбоцитоз > 400*109/л	С	54	45	9	83	10	35	22
Лейкопения ≤ 4*109/л	С	60	17	43	28	11	6	65
Нейтропения ≤ 2*109/л	M	30	13	17	43	9	4	69
Недостаточность костного мозга: апластическая анемия, эритроциты ≤ 3,80*10Е12/л, лейкоцитови тромбоцитов	M	22	11	11	50	10	1	91
Лимфоцитоз ≥ 3,20*10Е9/л	С	12	9	3	75	2	7	22
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Respiratory, thoracic and mediastinaldisorders	Отёк лёгких	С	90	88	2	98	88	0	100
Дыхательная недостаточность	С	73	62	11	85	62	0	100
Лёгочная эмболия	С	31	30	1	97	30	0	100
Острый респираторныйдистресс-синдром	С	17	17	0	100	15	2	88
Бронхоспазм	С	5	4	1	80	0	4	0
Инфекциии инвазии Infectionsand infestations	Бактериальная инфекция	I	297	102	195	34	59	43	58
Внутрибольничная инфекция	I	65	57	8	88	46	11	81
Сепсис	I	11	11	0	100	11	0	100
Нарушения метаболизма и питания Metabolicand nutritionaldisorders	Гипергликемия: ≥ 11,1 ммоль/л среди пациентов без СД в анамнезе случайное определение в венозной плазме	M	75	61	14	81	45	16	74
Гиперкреатинемия: ≥ 177 мкмоль/л	M	50	29	21	58	25	4	86
Гиперамилаземия превышающая верхнюю границу нормы в три раза, ≥ 330 Ед./л	С	19	18	1	95	18	0	100
Гипоальбуминемия	С	22	17	5	77	7	10	41
Гипогликемия: глюкоза <50 мг/дл (2,778 ммоль/л) среди пациентов без СД в анамнезе случайноеопределение в венозной плазме	M	17	15	2	88	12	3	80
Ненамеренное снижение массы тела	M	3	3	0	100	3	0	100
Гипокалиемия > 6,5 ммоль/л	M	5	2	3	40	2	0	100
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Renal and urinary tract disorders	Лейкоцитурия	С	74	56	18	76	37	19	66
Гликозурия	M	66	50	16	76	31	19	62
Острая задержка мочи	M	6	3	3	50	1	2	33
Макрогематурия	M	3	2	1	67	2	0	100
Нарушениясо сторонысосудов Vascular disorders	Гипотензия, неуточненная	M	78	73	5	94	73	0	100
Тромбоз	С	13	11	2	85	7	4	64
Гематома мягких тканей	С	7	7	0	100	1	6	14
Носовое кровотечение	M	4	4	0	100	4	0	100
Артериальная гипертензия	С	3	3	0	100	1	2	33
Острое нарушение мозговогокровообращения	С	3	3	0	100	3	0	100
Фибрилляция предсердий	С	60	48	12	80	41	7	85
Синусовая брадикардия	С	25	22	3	88	5	17	23
Инфаркт миокарда	С	7	7	0	100	7	0	100
Внутрижелудочковая блокада	С	9	4	5	44	1	3	25
Синусовая тахикардия: ЧСС ≥ 100	С	6	4	2	67	2	2	50
Неполная блокада правой ножки пучка Гиса	С	8	3	5	38	2	1	67
Трепетание предсердий	С	3	3	0	100	3	0	100
Полная блокада правой ножкипучка Гиса	С	2	2	0	100	2	0	100
Токсическая кардиомиопатия	С	2	2	0	100	2	0	100
АВ-блокада второй степени	С	1	1	0	100	1	0	100
Стенокардия	С	1	1	0	100	1	0	100
Хирургические и медицинские процедуры Surgical and medical procedures	Переливание препаратов крови и крови	С	35	29	6	83	22	7	76
Остановка кровотечения	С	20	16	4	80	11	5	69
Отмена лечения медицинскимработником	M	21	11	10	52	4	7	36
Терапия для нейтрализации антикоагулянта менадиона натрия бисульфит	M	13	11	2	85	10	1	91
Терапия инсулином у пациентабез сахарного диабета в анамнезе	M	19	11	8	58	9	2	82
Ампутация левой нижней конечности на уровне верхней трети бедра	С	1	1	0	100	1	0	100
Нарушениясо сторонынервной системы Nervous systemdisorders	Отёк головного мозга	С	46	45	1	98	45	0	100
Психомоторное возбуждение	M	25	22	3	88	14	8	64
Головная боль	M	3	3	0	100	0	3	0
Головокружение	M	3	3	0	100	1	2	33
Желудочно-кишечныенарушения Gastrointestinaldisorders	Антибиотик-ассоциированнаядиарея	M	28	23	5	82	8	15	35
Тошнота [домперидон,метоклопрамид]	M	21	18	3	86	12	6	67
Запор	M	8	8	0	100	6	2	75
Абдоминальный дискомфорт [дротаверин, папаверинагидрохлорид]	С	8	7	1	88	3	4	43
Диарея	M	8	7	1	88	3	4	43
Желудочно-кишечноекровотечение	M	7	5	2	71	3	2	60
Асцит	С	3	1	2	33	1	0	100
Общие нарушения и реакции в месте введения General disorders and administration site conditions	Прогрессирование заболевания:отрицательная динамика на КТ и РГ	С	26	24	2	92	14	10	58
Гипотермия: ≤ 36	M	16	14	2	88	12	2	86
Полиорганная недостаточность	С	2	2	0	100	2	0	100
Нарушения со стороны иммунной системы Immune systemdisorders	Аллергия	M	11	11	0	100	6	5	55
Нарушениясо стороны печени и желчевыводящих путей Hepatobiliarydisorders	Медикаментозное поражениепечени	M	14	10	4	71	3	7	30
Билирубинемия общий билирубин ≥120 мкмоль/л	M	3	1	2	33	1	0	100
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Skin and subcutaneous tissue disorders	Декубитальная язва	С	8	8	0	100	8	0	100
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Musculoskeletaland connective tissue disorders	Артралгия	M	1	1	0	100	0	1	0
Миалгия	M	1	1	0	100	0	1	0
Примечания: PPV — положительная прогностическая ценность; С — модуль «уход»; M — модуль «лекарства»;I — модуль «интенсивная терапия». Note: PPV — positive predictive value; C — module «care»; M — module «medicines»; I — module «intensive care»;MedDRA — Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs.

Как показано в табл. 1, из 2379 триггеров с возможной и вероятной причинно-следственной связью наиболее частыми были: изменение лабораторных и инструментальных показателей (465, 20 %); травмы, интоксикации и осложнения процедур (403, 17 %), из которых 306 случаев применения ЛС по неутверждённым показаниям; нарушения со стороны крови и лимфатической системы (393, 16 %) в том числе лейкоцитоз и лимфопения.

С помощью t-критерия для двух независимых выборок подтвердили влияние патогенетического и этиотропного (противовирусного) лечения на количество обнаруженных триггеров (табл. 2). Среднее количество положительных триггеров на одного пациента в выборке получающих этиотропную и патогенетическую терапию COVID-19 (n=316) — составило 10±6, в выборке без патогенетического и этиотропного (противовирусного) лечения (n=13) 6±4 триггеров, t=3,84; [p=0,002; 95 % ДИ 6,736–1,913]. Была обнаружена статистическая значимость между средним количеством триггеров среди пациентов, получающих только 1 ЛС, и пациентов, получающих в качестве патогенетической и этиотропной терапии сочетание трёх и более ЛС 8±3 и 11±5 соответственно (t=3,5; p<0,01).

Среднее количество триггеров на одного умершего «пролеченного» пациента было больше, чем среднее количество триггеров на одного выжившего «пролеченного» пациента и равно 13±6 против 7±3, полученное эмпирическое значение t=11,1 находилось в зоне значимости p<0,01 и косвенно подтверждало, что количество триггеров коррелирует со смертностью. Как видно из табл. 2, пребывание пациента в ОРИТ влияло на количество выявленных триггеров (t=9,8; p<0,01), а длительность госпитализации не влияло (t=1,6; p>0,05).

Для обнаружения потенциальных проблем безопасности рассматриваемых ЛС патогенетической и этиотропной терапии COVID-19 каждый положительных триггер был присвоен конкретному ЛС в листе назначений конкретного пациента. Из 7929 потенциальных триггеров 5328 расценены как имевшие возможную или вероятную причинно-следственную связь с назначением конкретного ЛС. Максимальный удельный вес показал дексаметазон — 1651 потенциальных НР на 230 пациентов, на втором месте гидроксихлорохин — 886 потенциальных НР на 118 назначений, на третьем месте азитромицин — 882 потенциальных НР на 121 назначений, далее фавипиравир — 611, лопинавир+ритонавир — 410, интерферон бета-1b — 367, левилимаб — 280, тофацитиниб — 184, тоцилизумаб — 53, барицитиниб — 4, олокизумаб — 0 НР.

Таблица 2

Патогенетическая и этиотропная терапия COVID-19 как фактор риска нежелательных реакций

Table 2

Pathogenetic and etiotropic therapy COVID-19 as a risk factor for pharmacotherapy safety issues

Не получали этиотропную и патогенетическую терапию COVID-19 Did not receive etiotropic and pathogenetic therapy COVID-19	Всего Total	13	9	4	76
	Умерли Dead	7	4	3	45
	Выписаны Discharged	6	5	1	31
Получали этиотропную и патогенетическую терапию COVID-19 Received etiotropicand pathogenetic therapy COVID-19	Всего Total	316	264	51	3216
	Умерли Dead	171	136	34	2216
	Выписаны Discharged	145	128	17	1000
Пребывание в ОРИТ Stay in the intensivecare unit	Всего Total	205	162	43	2481
	Умерли Dead	148	117	31	2015
	Выписаны Discharged	57	45	12	466
Не были в ОРИТ Not hospitalizedin the intensive care unit	Всего Total	124	112	12	809
	Умерли Dead	30	23	7	244
	Выписаны Discharged	94	88	6	565
<10 дней госпитализации <10 daysof hospitalization	Всего Total	110	91	20	1179
	Умерли Dead	91	73	18	1088
	Выписаны Discharged	19	17	2	91
≥10 дней госпитализации ≥10 daysof hospitalization	Всего Total	219	183	36	2111
	Умерли Dead	88	68	20	1171
	Выписаны Discharged	131	116	15	940
≥3 МНН ≥3 INNs	Всего Total	149	124	25	1672
	Умерли Dead	84	69	15	1187
	Выписаны Discharged	65	55	10	485
2 МНН 2 INNs	Всего Total	113	96	17	1104
	Умерли Dead	65	50	15	787
	Выписаны Discharged	48	46	2	317
1 МНН 1 INNs	Всего Total	54	44	10	438
	Умерли Dead	22	17	5	240
	Выписаны Discharged	32	27	5	198
Примечания: МНН — международное непатентованное наименование; ПСС — причинно-следственная связь. Notes: INN — international nonproprietary name; PSS — causal relationship.

Среди клинических проявлений потенциальных НР лидировали изменения лабораторных и инструментальных показателей (1077 НР, 20 % от общего числа выявленных НР), нарушения со стороны крови и лимфатической системы(841 НР, 16 %) и нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения(474 НР, 9 %).

Результаты выявления потенциальных сигналов безопасности статистическим методом анализа диспропорциональности среди пациентов с COVID-19 представлены в табл. 3.

Таблица 3

Результаты выявления потенциальных сигналов безопасности количественным методом у пациентов с COVID-19 по данным ретроспективного когортного исследования

Table 3

Results of detection of potential safety signals by quantitative method among patients with COVID-19 based on data from a retrospective cohort study

МНН INN	Триггер, как термин более низкого уровня по MedDRA Trigger as a lower-level term according to MedDRA	a	b	c	d	χ2	p	ROR	ROR (-)	ROR (+)
ТОФА	Лейкоцитоз	20	164	313	4832	6,153	0,013	1,883	1,167	3,037
ТОЦИ	Медикаментозное поражение печени	2	51	20	5256	7,609	0,006	10,306	2,347	45,251
ФАВИ	Дыхательная недостаточность	35	577	108	4609	24,396	0,000	2,589	1,751	3,827
Примечания: ТОФА — тофацитиниб; ТОЦИ — тоцилизумаб; ФАВИ — фавипиравир; a — число пар «интересуемая нежелательная реакция — подозреваемый лекарственный препарат»; b — число пар «другие нежелательные реакции — подозреваемый лекарственный препарат»; c — число пар «интересуемая нежелательная реакция — другие лекарственные препараты»; d — число пар «другие нежелательные реакции — другие лекарственные препараты»; χ2 — значение критерия χ2 Пирсона; p — уровень значимости; ROR — коэффициент отношения шансов репортирования (odds ratio of reporting); ROR ( — ) — нижняя граница 95 % доверительного интервала (ДИ); ROR (+) — верхняя граница 95 % ДИ. Notes: TOFA — tofacitinib; TOCI — tocilizumab; FAVI — favipiravir; a is the number of pairs “the adverse reaction of interest — the suspected drug”; b — number of pairs “other adverse reactions — suspected drug”; c — the number of pairs “the adverse reaction of interest — other drugs”; d — number of pairs “other adverse reactions — other drugs”; χ2 — Pearson’s χ2 test value; p — p-value; ROR — odds ratio of reporting; ROR ( — ) — lower limit of the 95 % confidence interval (CI);ROR (+) — the upper limit of the 95 % CI.

Критериям статистических сигналов безопасности соответствовали 527 пар «интересуемая НР — подозреваемый ЛС». Обращает на себя внимание сравнительно высокая частота таких НР, как дыхательная недостаточность [ROR=2,59; 95 % ДИ: 1,75–3,82], ассоциированная с применением фавипиравира; лейкоцитоз [ROR=1,88; 95 % ДИ: 1,17–3,03], ассоциированный с применением тофацитиниба, и медикаментозное поражение печени [ROR=10,30; 95 % ДИ: 2,35–45,25] при приёме тоцилизумаба (табл. 4).

Рассматриваемые противовирусные ЛС по-разному влияли на уровень смертности среди пациентов низкого и высокого риска неблагоприятного исхода (табл. 4)

Как видно из табл. 4, высокий уровень смертности был характерен для МНН: азитромицин, гидроксихлорохин, лопинавир+ритонавир, фавипиравир, интерферон бета-1b. Напротив, применение барицитиниба, олокизумаба, тоцилизумаба, левилимаба, тофацитиниба имеет положительное влияние.

Важно уточнить, что в качестве терапии COVID-19 пациенты получали различные комбинации из 11 рассмотренных МНН, в среднем по 2±1, что затрудняет выделение подгрупп пациентов для контроля клинической безопасности проводимой терапии COVID-19 традиционным методом. Использование параметризации ассоциаций МНН полиномами Жегалкина позволило организовать поиск наиболее значимо влияющих на смертность сочетаний ЛС, в том числе ассоциированных с показателем смертности, превышающим 80 % (табл. 5.)

Включение в терапию одного из ЛС (олокизумаб, барицитиниб, тоцилизумаб) было связано со снижением риска отёка лёгкого (p=0,037) и повышением риска антибиотик-ассоциированной диареи (p=0,001). Применение наиболее часто используемой пары фавипиравир в комбинации с дексаметазоном было связано с статистически значимым повышением уровня тромбоцитов (р=0,002), креатинфосфокиназы (р<0,001), частоты возникновения внутрижелудочковой блокады (р=0,006), лейкоцитурии (р=0,011) и гипотермии (р=0,034). Назначение тройной схемы фавипиравир+левилимаб+дексаметазон приводило к статистически значимому снижению уровня глюкозы (р=0,004) и альбумина (р=0,024) и, наоборот, повышению уровня аланинаминотрансферазы (р=0,017) и тромбоцитов (р=0,002).

Таблица 4

Смертность в группах риска

Table 4

Mortality in risk groups

МНН	Общая смертность (%)	Смертность в группе низкого риска (%)	Смертность в группе высокого риска* (%)
Без лечения	С лечением	Без лечения	С лечением	Без лечения	С лечением
Азитромицин	51,4	58,7	39,2	52	85,5	90,5
Барицитиниб	54,6	0	44,8	0	-	-
Гидроксихлорохин	56,4	50	45,1	43	86,2	88,9
Дексаметазон	54,5	53,9	45	43,9	94,7	84,2
Левилимаб	54,8	50	45,6	36,1	87,1	85,7
Лопинавир+ритонавир	51,9	63,5	41,2	57,1	87,1	85,7
Олокизумаб	54,3	0	-	-	88	0
Тофацитиниб	56,1	32,1	46,3	22,7	88,6	66,7
Фавипиравир	50,4	63,7	43,1	48,3	83,7	90,9
Тоцилизумаб	55,3	0	45,3	0	88	0
Интерферон бета-1b	52	64,3	41,4	58,1	87,3	84,6
Примечания: МНН — международное непатентованное наименование; * — новообразования (C00 — D48), болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушениями обмена веществ (E00 — E90), болезни нервной системы (G00 — G99), болезни системы кровообращения (I00 — I99), болезни органов дыхания (J00 — J99), комбинация ≥ 3 хронических заболеваний, возрасте ≥ 65 лет, госпитализация в ОРИТ. Notes: INN — international nonproprietary name; * — neoplasms (C00 — D48), diseases of the endocrine system, nutritional disorders and metabolic disorders (E00 — E90), diseases of the nervous system (G00 — G99), diseases of the circulatory system (I00 — I99), diseases of the respiratory system (J00 — J99), combination of ≥ 3 chronic diseases, age ≥ 65 years, hospitalization in the ICU.

Таблица 5

Приращение триггеров с высокой смертностью при действии сочетания трёх лекарственных средств

Table 5

The increment of triggers with high mortality during the action of a combination of three drugs

Отёк лёгких	88	39,441	Фавипиравир без дексаметазонаи без тофацитиниба	0,041
Гипотензия	73	31,073	Азитромицин+фавипиравирбез гидроксихлорохина	0,018
Уровень мочевины в крови ≥ 16 ммоль/л	65	21,678	Сочетание левилимаба с фавипиравиромбез тофацитиниба	<0,0001
Отклонение от нормы соотношения АСТ/АЛТ	51	44,154	Гидроксихлорохин в сочетании с фавипиравиром без левилимаба	0,022
Отёк головного мозга	45	20,272	Фавипиравир без тофацитиниба и левилимаба	0,003
Повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке ≥ 200 Ед./л	42	54,647	Гидроксихлорохин+ фавипиравир	0,044
Лёгочная эмболия	30	52,323	Тофацитиниб+фавипиравир без левилимаба	0,041
Гиперкреатинемия≥ 177 мкмоль/л	29	92,620	Гидроксихлорохин+интерферон бета-1ббез лопинавир+ритонавира	0,006
Гиперамилаземия≥ 330 Ед./л	18	17,785	Азитромицин+дексаметазон без фавипиравира	0,014
Гипогликемия <50 мг/дл	15	44,796	Гидроксихлорохин+интерферон бета-1ббез азитромицина	0,018
Удлинение интервалаQT ≥500 мс	15	38,509	Фавипиравир без дексаметазонаи без левилимаба	0,029
Гипотермия	14	22,078	Азитромицин +гидроксихлорохин+дексаметазон	0,005
Недостаточность костного мозга	11	66,077	Тофацитиниб+Фавипиравир без левилаба	0,003
Терапия для нейтрализации антикоагулянта	11	62,023	Гидроксихлорохин+интерферон бета-1ббез азитромицина	<0,0001
УвеличениеАЧТВ >100 секунд	11	27,708	Дексаметазон+интерферон бета-1ббез азитромицина	<0,0001
26,117	Дексаметазон+лопинавир+ритонавирбез азитромицина	<0,0001
Примечания: d. plus — положительная разность между процентом триггеров при наличии указанной ассоциации МНН и без нее; p. plus — значимость отклонения от нуля этой разности. Notes: d. plus — the positive difference between the percentage of triggers with and without the specified INN association; p. plus — the significance of the deviation from zero of this difference.

Заключение / Conclusion

Выявление факторов риска НР представляет практический интерес в отношении прогнозирования их развития в реальной клинической практике [5]. К подтверждённым клинически значимым факторам, увеличивающим риск НР у пациентов с COVID-19, отнесены наличие этиотропной и патогенетической терапии, особенно комбинированной в количестве 3 и более ЛС, пребывание пациента в ОРИТ.

Лидеры по числу спонтанных сообщений в АИС РЗН «нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей» в данном исследовании встречались редко (n=11), как и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (n=69).

Среди триггеров, встречавшихся с частотой 10 и выше, по уровню смертности (≥80 %) лидировали: отёк лёгких, гипотензия, дыхательная недостаточность, что соответствует представлениям о клиническом течении заболевания COVID-19. Диспропорционально высокая частота развития дыхательной недостаточности, ассоциирована с применением фавипиравира. Лейкоцитоз был ассоциирован с применением тофацитиниба, а медикаментозное поражение печени — с применением тоцилизумаба.

Выявленные с помощью адоптированного триггерного инструмента потенциальные НР и связанные с ними риски смертельного исхода среди пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой формой COVID-19 позволяют заключить неудовлетворительный уровень безопасности, характерный для МНН: азитромицин, гидроксихлорохин, лопинавир, ритонавир, фавипиравир, интерферон бета-1b. Напротив, применение барицитиниба, олокизумаба, тоцилизумаба, левилимаба, тофацитиниба имеет положительное влияние на частоту значимых потенциальных НР и исход госпитализации, что соответствует современным клиническим рекомендациям по ведению пациентов с COVID-19.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ADDITIONAL INFORMATION Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests The authors declare no conflict of interest. Участие авторов Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Мишинова С. А. — концепция исследования, написание текста рукописи; Колбин А. С. — концепция исследования, редактирование текста рукописи; Вербицкая Е. В. — статистический анализ данных; Алексеева Н. П. — симптомно-синдромальный анализ многомерных категориальных данных на основе полиномов Жегалкина; Гомон Ю. М. — концепция ретроспективного исследования, местная координация на базе исследовательского центра. Authors’ participation All the authors confirm that they meet the International Committee of Medical Journal Editors criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Mishinova SA — study concept, manuscript writing; Kolbin AS — study concept, manuscript editing; Verbitskaya EV — statistical analysis of data; Alexeeva NP — Symptom-syndromal analysis of multivariate categorical data based on Zhegalkin polynomials; Gomon JM — retrospective study concept, local coordination on the basis of the research center. Финансирование Работа выполнялась без спонсорской поддержки. Financing The work was carried out without sponsorship. Соответствие принципам этики Исследование было одобрено на заседании локального независимого этического комитета при СПб ГУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия», протокол заседания № 6, 22.12.2020 г. Ethics approval The Bioethics Committee at the Local Independent Ethics Committee at St. George's City Hospital of St. George the Great Martyr, Minutes of Meeting No. 6, 22.12.2020.

References1

Griffin FA, Resar RK. IHI Global Trigger Tool for Measuring Adverse Events (Second Edition). IHI Innovation Series white paper. Cambridge, Massachusetts: Institute for Healthcare Improvement; 2009. (Available on www.IHI.org).

Sharek PJ. The Emergence of the Trigger Tool as the Premier Measurement Strategy for Patient Safety. AHRQ WebM&M. 2012;2012(5):120.

Naessens JM, Campbell CR, Huddleston JM, et al. A comparison of hospital adverse events identified by three widely used detection methods. Int J Qual Health Care. 2009 Aug;21(4):301-7. doi: 10.1093/intqhc/mzp027.

Dillner P, Eggenschwiler LC, Rutjes AWS, et al. Incidence and characteristics of adverse events in paediatric inpatient care: a systematic review and meta-analysis. BMJ Qual Saf. 2023 Mar;32(3):133-149. doi: 10.1136/bmjqs-2022-015298.

Крюков А.В., Жирякова А.С., Шевчук Ю.В., и др. Безопасность фармакотерапии у пациентов с COVID-19: обзор литературы. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(4):326-344. doi: 10.30895/2312-7821-2022-10-4-326-344.

Kryukov AV, Zhiryakova AS, Shevchuk YuV, et al. Safety of pharmacotherapy in COVID-19 patients: a literature review. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(4):326-344. (In Russ.). doi: 10.30895/2312-7821-2022-10-4-326-344.

Alshehail B, Al Jamea Z, Chacko R, et al. Incidence and risk factors of adverse drug reactions in patients with coronavirus disease 2019: A pharmacovigilance experience utilizing an ADR trigger tool. Saudi Pharm J. 2022 Apr;30(4):407-413. doi: 10.1016/j.jsps.2022.01.021.

Сыраева Г.И., Мишинова С.А., Колбин А.С., Еременко Е.О. Оценка профиля безопасности лекарственных средств, применяемых для патогенетической терапии новой коронавирусной инфекции (COVID-19): обзор литературы. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;23(3):314-329. doi: 10.36488/cmac.2021.3.314-329.

Syraeva GI, Mishinova SA, Kolbin AS, Eremenko EO. Safety profile assessment of drug products used for the pathogenetic treatment of COVID-19. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2021;23(3):314-329. (In Russ.). doi: 10.36488/cmac.2021.3.314-329.

Мишинова С.А., Сыраева Г.И., Колбин А.С., и др. Отчет данных российской базы по нежелательным явлениям лекарственных средств, применяемых при новой коронавирусной инфекции (COVID-19), с акцентом на фавипиравир. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2023;25(1):26-33. doi: 10.36488/cmac.2023.1.26-33

Mishinova SA, Syraeva GI, Kolbin AS, et al. Report of the Russian database on adverse drug reactions for COVID-19-related drugs with a focus on favipiravir. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2023;25(1):26-33. (In Russ.).\ doi: 10.36488/cmac.2023.1.26-33

Мишинова С.А., Гомон Ю.М., Колбин А.С., и др. Влияние факторов риска в условиях реальной клинической практики на исходы COVID-19. Качественная Клиническая Практика. 2023;(1):34-46. doi: 10.37489/2588-0519-2023-1-34-46

Mishinova SA, Gomon YuM, Kolbin AS, et al. Factors associated with adverse outcome among hospitalized patients with moderate to severe COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2023;(1):34-46. (In Russ.) doi: 10.37489/2588-0519-2023-1-34-46

Bate A, Lindquist M, Edwards IR, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(4):315-21. doi: 10.1007/s002280050466.

Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10(6):483-486. doi: 10.1002/pds.677.

Алексеева Н.П. Симптомно-синдромальный анализ многомерных категориальных данных на основе полиномов Жегалкина. Вестник СПбГУ. Математика. Механика. Астрономия. 2021;8(66)(3):394-405. doi: 10.21638/spbu01.2021.302.

Alekseeva NP. The symptomsyndrome analysis of multivariate categorical data based on Zhegalkin polynomials. Vestnik of Saint Petersburg University. Mathematics. Mechanics. Astronomy. 2021;8(66)(3):394-405. (In Russ.). doi: 10.21638/spbu01.2021.302.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.