Особенности ведения первичной медицинской документации в клинических исследованиях на здоровых добровольцах

В соответствии с ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (пп. 1.41, 1.42) первичной документаций (source documents) считаются «исходные документы, данные и записи», в которых фиксируются первичные данные (source data), позволяющие «воссоздать ход клинического исследования и оценить его» [1]. Понятие «первичная документация» включает широкий диапазон носителей информации, выходящий далеко за пределы основных медицинских документов — истории болезни и амбулаторной карты, однако именно в этих документах содержится 90% ключевой информации о субъектах клинических исследований (КИ). Существенные отклонения от правил ведения первичной медицинской документации ставят под сомнение не только качество, но и в ряде случаев — правомочность проведённого КИ [2].

Первая фаза клинических испытаний — один из ключевых этапов разработки нового лекарственного препарата [3], что объясняет, почему в таких исследованиях предъявляются особо жёсткие требования к проведению процедур исследования, качеству получаемых данных и их отражению в первичной документации.

В подавляющим большинстве КИ ранних фаз на здоровых добровольцах предполагается 2 этапа — амбулаторный и стационарный. Соответственно возникает необходимость использовать в качестве первичной медицинской документации как амбулаторные, так и стационарные карты. Формы амбулаторной и стационарной карт утверждены Министерством здравоохранения РФ [5, 6] и имеют определённые требования к порядку их заполнения, которые по определению не должны нарушаться. Участие здорового добровольца в КИ в достаточной степени усложняет и дополняет общепринятые стандарты ведения подобной документации, так как определённая часть информации, получаемой в ходе КИ, является специфической для конкретного протокола и не используется в рутинной медицинской практике.

Из опыта КИ известно, что в ряде случаев некоторые исследователи предпочитают использовать в качестве первичных медицинских документов специальные формы (шаблоны), разработанные для конкретного исследования (trial-specific forms). Исторически данный подход часто воспринимался аудиторией профессионалов неоднозначно и имел своих сторонников и противников. Однако применительно к КИ ранних фаз в настоящее время дискуссия по данному вопросу практически прекращена и ведение первичной медицинской документации с использованием шаблонов представляется наиболее оптимальным решением. Аргументами в пользу такой практики являются требования ICH GCP к разборчивости и читабельности текста, снижение вероятности потери информации, обеспечение чёткой логистики процедур исследования, необходимость фиксации данных немедицинского характера.

Основываясь на собственном опыте, а также опыте общения с международными аудиторскими компаниями, авторы попытались предложить методические подходы к разработке и использованию шаблонов первичной медицинской документации в практике КИ ранних фаз с участием здоровых добровольцев.

Специальные формы (шаблоны) при проведении КИ — это информационный каркас исследования согласно требованиям и дизайну протокола, состоящий из повизитных модулей, ассимилированных в структуру рутинного медицинского документа.

Шаблоны призваны фиксировать внимание исследователей не только на общепринятых для медицинской практики процедурах обследования и наблюдения, но и на специфических для КИ ранних фаз вопросах, предписанных протоколом и изложенных в хронологической последовательности.

Структура специальных форм (шаблонов) при проведении КИ 

Специальные формы (шаблоны) должны в обязательном порядке содержать все анамнестические, физикальные, диагностические и лабораторные данные в строгом соответствии со сложившейся медицинской практикой, и, как минимум, следующую информацию:

1.           trial-specific данные:

• номер и версию протокола КИ;

• номер сайта;

• номер и дату версии шаблона (располагаются, как правило, в верхнем колонтитуле на всех листах амбулаторной/стационарной карты).

2.           данные о добровольце:

• демографические данные, позволяющие его идентифицировать;

• описание процесса получения информированного согласия;

• присвоение скринингового номера;

• присвоение индивидуального идентификационного кода пациента (ИИКП) и выдача полиса обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в КИ лекарственного средства (с указанием названия страховой компании), карточки участника исследования с указанием версии (если предусмотрено протоколом);

• медицинский анамнез;

• лекарственный анамнез;

• аллергологический анамнез;

• факт и дату окончания участия в предыдущем клиническом исследовании;

• отношение к донорству;

• отношение к алкоголю и статус курения;

• факт злоупотребления лекарственными препаратами в анамнезе;

• приём ксантинсодержащих продуктов;

• наличие/отсутствие особенностей питания (вегетарианство, неупотребление свинины, молочных продуктов и т.п.);

• данные относительно репродуктивной функции;

• способы контрацепции и факт получения согласия на использование адекватных мер по предупреждению беременности у женщин-участниц исследования и у половых партнёрш мужчин-участников исследования.

3.           данные физикального осмотра:

• рост, масса тела, индекс массы тела (с учётом возможных требований протокола, например, масса тела измеряется сразу после опорожнения мочевого пузыря, без верхней одежды и обуви);

* показатели жизненно важных функций, порядок измерения которых предписываются протоколом (в положении сидя/'лёжа/стоя; через 2/5/10 минут отдыха; измерение температуры в подмышечной области/в ротовой полости/в слуховом проходе и т.п.);

* данные осмотра по органам и системам (в этом разделе, помимо традиционного, рутинного осмотра, должны учитываться требования конкретного протокола);

* интерпретация полученных результатов (норма/клинически незначимо/клинически значимо).

4.           данные инструментальных и лабораторных методов исследования, в т.ч. результаты тестов на беременность (для женщин), на содержание наркотических и психотропных веществ, никотина (если требуется) и алкоголя, интерпретация их клинической значимости

5.           диагноз.

6.           анализ критериев включения/невключения:

* подтверждение наличия всех критериев включения;

* подтверждение отсутствия критериев невключения;

* заключение о возможности продолжать исследование.

7.           факт госпитализации в стационар клинического центра, включая описание применяемых процедур идентификации добровольца (например, медицинские браслеты с указанием номера протокола, инициалов и номера добровольца).

8.           факт рандомизации:

* рандомизационный номер (если таковой предусмотрен протоколом), распределение в исследуемую группу и т.п.

9.           назначение исследуемого препарата (ИП):

* сведения о выдаче ИП (номер, доза, количество);

* сведения о приёме ИП (время, доза, способ и условия приёма);

* описание нежелательных явлений во время приема ИП (рвота, инфузионные реакции и т.п.);

* информация о водно-пищевом режиме до и после дозирования ИП.

10.         фармакокинетическое исследование:

* описание процедуры установки катетера;

* хронометраж отбора фармакокинетических проб с указанием планируемого и фактического времени отбора образцов крови.

11.         прочее:

* все сведения о НЯ;

* информация о дополнительных методах оценки состояния — дневники, опросники, шкалы и т.д.;

* дата текущего визита;

* дата следующего визита;

* рекомендации, касающиеся требований следующего визита; диетические рекомендации, рекомендации относительно физических нагрузок (если таковые предусмотрены протоколом) и пр.;

* факт и дата завершения участия в исследовании;

* подпись врача-исследователя и в ряде случаев — главного исследователя.

Вся информация размещается в повизитных модулях таким образом, чтобы не нарушать естественную последовательность обследования и ведения добровольца. На этапе пребывания в стационаре клинического центра, который включает в себя процедуры дозирования ИП и интенсивного фармакокинетического исследования, по мнению авторов целесообразно использовать специальную форму — «индивидуальный процедурный лист добровольца». Данная форма находится у кровати каждого добровольца и позволяет максимально быстро фиксировать всю необходимую информацию по проведённым процедурам в строгом соответствии с их хронометражем и последовательностью, предписанными протоколом.

Рекомендации по разработке специальных форм (шаблонов)

Объём информации должен быть оптимальным и в достаточной степени детализированным, чтобы, с одной стороны, не пропустить любое клинически значимое событие, а с другой — выполнить все требования протокола к процедурам исследования.

В отличие от индивидуальной регистрационной карты (ИРК) при создании шаблонов используется, преимущественно, последовательная, а не параллельная структура. Редко используется или не рекомендуется принцип формализации ответов, употребление глаголов и градация симптомов, а также — принцип кодирования. Кроме того, должно быть предусмотрено достаточное количество полей для произвольного изложения текста согласно сложившейся медицинской практике. Очень важно, чтобы шаблоны по дизайну скорее напоминали подробную историю болезни, а не чек-лист или ИРК.

Кто разрабатывает специальные формы (шаблоны)?

Специальные формы (шаблоны) разрабатываются наиболее опытным членом исследовательской команды и обсуждаются с ключевыми сотрудниками центра до начала исследования. Ответственность за качество разработанных форм несёт главный исследователь.

Согласование специальных форм (шаблонов) 

Принципиальным моментом является необходимость первичного согласования шаблонов со Спонсором исследования, с последующим утверждением этого документа руководителем клиники в приказе о начале исследования. Только после этого использование шаблонов можно рассматривать как рабочую процедуру для данного исследования в данной клинике.

Заключение

При условии соблюдения в шаблонах первичной документации всех принципов сложившийся медицинской практики, дополнение специфической для исследований информации имеет только плюсы.

Во-первых, это позволяет наиболее полно отражать информацию по ключевым этапам исследований I фазы (дозирование, контроль безопасности, изучение фармакокинетики). Во-вторых, шаблоны фиксируют внимание исследователей на всех без исключения деталях конкретного протокола. В-третьих, такой подход минимизирует количество ошибок при переносе первичных данных в индивидуальную регистрационную карту. И, наконец, чёткая структуризация и последовательность специальных форм позволяют монитору наиболее эффективно контролировать заполнение первичной документации и осуществлять верификацию данных, что в результате способствует повышению качества клинических исследований.