Токсические реакции нестероидных противовоспалительных средств в Российской Федерации, анализ национальной базы «Фармаконадзор»

Введение / Introduction

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются самой востребованной группой безрецептурных медикаментов в мире. В соответствии с данными литературных источников, более 60 миллионов американцев ежедневно употребляют этот класс медикаментов [1, 2]. В рекомендуемых дозах приём НПВС относительно безопасен, но случайная или преднамеренная передозировка из-за безрецептурной продажи и узкого терапевтического индекса может вызвать тяжёлые нежелательные лекарственные реакции (НР), которые могут быть расценены как лекарственное поражение печени (англ. DILI — druginduced liver injury) [3] данной группы медикаментов. Описаны клинические случаи фатальной гепатотоксичности НПВС (в частности, при применении МНН: парацетамол), вызванной преднамеренной передозировкой у взрослых [4]. В ходе изучения Государственного реестра лекарственных средств установлено, что на фармацевтическом рынке РФ ассортимент НПВС составляет 566 торговых наименований с учётом производителя и лекарственной формы (без учёта формы выпуска).

Наибольшую долю среди всех НПВС, включённых в ГРЛС, занимают диклофенак (21,9 %), метамизол натрия (14,7 %), ацетилсалициловая кислота (12,7 %), ибупрофен (9,7 %), мелоксикам (8,1 %), кетопрофен (8,0 %) и нимесулид (4,1 %) (http://grls.rosminzdrav.ru/Default. aspx). НПВС производят более 180 фармацевтических компаний в 37 странах мира. На долю отечественных ЛС в РФ приходится 43,1 % рынка НПВС. Соответственно, отечественный рынок НПВС представлен широким ассортиментом, который не регулируется рецептурным отпуском, а также со стороны регулятора не регламентирована дозировка отпускаемых ЛС группы НПВС.

Анализ существующих открытых литературных источников показывает, что исследователей всё чаще интересуют вопросы изучения токсичности ЛС, в том числе и изучение безопасности применения НПВС [5]. Риск развития токсичности НПВС заложен в особенностях фармакокинетики данной группы медикаментов. Большинство представителей данной группы относятся к группе лекарственных средств с высоким печёночным клиренсом: всего около 3 % (2–4 %) экскретируется в неизменённом виде. А именно ЛС с высоким (>50 %) уровнем биотрансформации обладают наибольшим гепатотоксическим потенциалом [6].

Риск развития нежелательных реакций в том числе обусловлен общими характеристиками популяции, которая подвержена воздействию НПВС. В первую очередь — это те пациенты, которым необходим анальгетик- антипиретик для снижения интоксикационного и лихорадочного синдромов. Во вторую очередь — те субъекты, которые нуждаются в купировании болевого синдрома. И если во втором случае статистически чаще НПВС получают люди трудоспособного возраста [7], то в первом случае речь, главным образом, идёт о педиатрической популяции.

Цель / Aim

Оценка данных национальной базы фармаконадзора по вопросам безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов.

Материалы и методы / Materials and methods

Для отслеживания токсичности ЛС на пострегистрационном этапе в мировой практике фармаконадзора внедрён и активно используется метод сбора информации о безопасности лекарственных средств путём формирования и направления автоматического отчёта в виде спонтанного сообщения (СС) в контролирующий (регуляторный) орган. В РФ роль регуляторного органа по вопросам фармакобезопасности возложена на Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). Для централизованного сбора сведений используется автоматизированная база данных «Фармаконадзор» (АИС РЗН) [8]. Внесение информации в АИС РЗН осуществляется на основании Федерального закона от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ (ред. от 03.04.2020 г.) «Об обращении лекарственных средств», статья 64 «Фармаконадзор» [9]. Для всесторонней оценки события, связанного с развитием НР, в общемировой и российской практике формируют карты извещения, в которых репортер (лицо, предоставляющее сведения в АИС РЗН) предоставляет определенный объём информации — информацию о пациенте, подозреваемом ЛС, нежелательном явлении/реакции и лице, сообщившем о событии, также учитывается наличие и/или отсутствие критерия(ев) серьёзности и ожидаемость (предвиденность) события. К серьёзным сообщениям, т. е. к тем, информацию о которых следует репортировать регуляторным органам, относят случаи, потребовавшие госпитализации или её продления, смерть, угрожающие жизни состояния, развитие постоянной нетрудоспособности [10]. Кроме того, указывают МНН, торговое наименование (ТН) ЛС, которое вызвало НР, его дозировку, даты начала и окончания, степень достоверности причинно- следственной связи события с применением лекарственного препарата, вносятся данные о сопутствующей терапии, пробы с повторным назначением (rechallenge) и отменой подозреваемого лекарственного средства (если применимо) [11]. Кодирование НР в Автоматизированной информационной системе Росздравнадзора (АИС РЗН) с апреля 2019 года происходит с использованием классификатора MedDRA (Medical Dictionary for Drug Regulatory Aff airs). Определение валидности СС проводили по критериям, рекомендованным Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза [12]. Математико- статистический анализ результатов осуществлялся с использованием пакетов Microsoft Excel 2013, STATISTICA 10.0. Данные базы АИС РЗН были проанализированы на предмет нормальности, для этой цели применялся критерий W Шапиро — Уилка. Нормально распределённые данные представлены в виде среднего арифметического значения (М) и среднего квадратического отклонения (SD): (M±SD), асимметрично распределённые — медиана (Me), минимальное (Min) и максимальное (Max) значения: Me (Min; Max). Качественные данные представлены в виде абсолютных частот (встречаемость признака, Абс, ед.), относительных частот (Отн, ppb) и 95 % доверительных интервалов (ДИ) доли (НГ ДИ, ppb и ВГ ДИ, ppb).

Для сравнения нескольких независимых выборок (т. е. выборок пациентов, получавших разные МНН группы НПВС) применялся ранговый анализ вариаций по Краскелу — Уоллису (Kruskel- Wallis ANOVA). В случае установления статистически значимых различий между всеми группами для выявления различий между отдельными группами был применён апостериорный метод «Сравнение средних рангов для всех групп» (непараметрический Dunn test), учитывающий проблему множественных сравнений. Оценка влияния различных факторов (конфаундеров) проведена с использованием модулей программы STATISTICA 10.0.

Результаты / Results

В рамках этапности работы, первоначально была запрошена и проанализирована выгрузка из национальной базы АИС РЗН (рис. 1).

Как видно из данных, представленных на рисунке 1, при работе с сообщениями информация была проанализирована на предмет дублирования, а также корректности предоставления данных (в одном сообщении могло быть закодировано более одного события, либо могло быть представлено несколько последующих сообщений типа “follow-up”), ввиду чего итоговое количество НР было меньше. В отношении ряда МНН количество НР превалировало — это парацетамол (2091 (10,4 %)), метамизол (1875 (9,3 %)), АСК (1716 (18,5 %)), ибупрофен (1090 (5,4 %)), кеторолак (864 (4,3 %)) и нимесулид (554 (2,8 %)).

Ввиду относительно большого количества информации были проанализированы, главным образом, демографические показатели пациентов, данные о НР которых внесены в АИС РЗН.

В таблице 1 представлена сравнительная характеристика частот встречаемости НР, усреднённых за 11 лет (2010–2020 гг.), для анализируемых МНН с учётом гендерной принадлежности (данные ранжированы по убыванию встречаемости).

Анализ данных таблицы 1 показал, что усреднённая за 1 год частота НР статистически значимо различалась по гендерной принадлежности как для объединённой группы анализируемых МНН, так и для отдельных препаратов. Относительная частота встречаемости НР (Отн) в группе «все препараты» среди лиц женского пола была почти в 2 раза статистически значимо больше по сравнению с аналогичным показателем у лиц мужского пола (40.1 ppb против 22.5 ppb).

Аналогичный уровень статистически значимых различий для препаратов метамизола натрия, парацетамола, нимесулида составил соответственно 2,1; 1,7 и 3,3 раза. Значения частоты встречаемости других анализируемых МНН у лиц женского пола также были заметно выше, чем у мужчин, не достигая уровня статистически значимых различий с учётом принятых критериев.

Анализ возраста анализируемого контингента лиц (табл. 2) показал, что его средний уровень составил 41,7 года. Медианные значения возраста лиц женского и мужского пола существенно не различались, составляли 43 и 41 год соответственно. Как показано в таблице 2, главным образом токсическому действию НПВС подвергаются люди трудоспособного возраста. Для удобства дальнейшего статистического анализа контингент лиц был разбит на 8 возрастных групп: 1) «младенчество» диапазон значений до 1 года, 2) «раннее детство» диапазон значений от 1 года до 3 лет, 3) «дошкольный возраст» диапазон значений от 4 до 7 лет, 4) «школьный возраст» диапазон значений от 8 до 17 лет, 5) «молодой возраст» диапазон значений от 18 до 44 лет, 6) «средний возраст» диапазон значений от 45 до 59 лет, 7) «пожилой возраст» диапазон значений от 60 до 74 лет, 8) «старый возраст» от 75 лет и старше.

В таблице 3 представлены данные о встречаемости всех НР у лиц различных возрастных категорий за 11-летний период с 2010 по 2020 г.

В соответствии с данными, представленными в таблице 3, анализ усреднённой относительной частоты встречаемости всех НР у лиц группы «младенчество» показал, что среди всех МНН только после приёма кеторолака наблюдали высокий уровень анализируемого показателя — 4,3 ppb. Нижняя граница ДИ (1,9 ppb) у кеторолака был выше по сравнению с ВГ ДИ у других препаратов (1,5 ppb — ацетилсалициловая кислота, 0,9 ppb — парацетамол), что свидетельствовало о статистически значимо более высоком уровне НР для кеторолака среди лиц возрастом менее 1 года.

В группе лиц, отнесённых к категории «раннее детство», наиболее высокий уровень относительной частоты встречаемости НР наблюдали после приёма препаратов парацетамола (8,2 ppb) и кеторолака (5,5 ppb). Доля лиц с НР представленных МНН была статистически значимо выше по сравнению с большинством других анализируемых препаратов. Аналогичная статистически значимая разница для парацетамола продемонстрирована в группах «дошкольный» и «школьный» возраст. В группе лиц, отнесённых к категории «школьный возраст», наиболее высокий уровень относительной частоты встречаемости НР наблюдали после приёма препаратов парацетамола, метамизола натрия и ацетилсалициловой кислоты, 13,1 ppb, 8,8 ppb и 6,2 ppb соответственно. В группе «молодой возраст» статистически значимо чаще НР развивались после применения метамизола натрия, парацетамола и ацетилсалициловой кислоты (77,5 ppb, 47,2 ppb и 33,4 ppb соответственно). Метамизол натрия показал статистически значимую разницу в развитии НР в группе пациентов среднего возраста (44,2 ppb), в группе пациентов пожилого возраста (39,1 ppb), а также в группе старого возраста (13,4 ppb).

В таблице 4 приведена структура выявленных НР (по MedDRA-SOC) за 11-летний период с 2010 по 2020 г. (данные ранжированы по убыванию доли). Анализ данных таблицы 4 показал, что первые ранговые места в структуре SOC занимали — Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки [10040785], Желудочно- кишечные нарушения [10017947], Общие нарушения и реакции в месте введения [10018065], Нарушения со стороны нервной системы [10029205].

При этом практически половина всех зарегистрированных НР ассоциирована с поражением кожи и подкожных структур.

Как было отмечено ранее, в АИС РЗН предоставляются события, у которых зафиксирован один (или несколько) из шести критериев серьёзности. В таблице 5 представлены данные о встречаемости НР с заявленными критериями серьёзности за 11-летний период.

Как видно из данных таблицы 5, лидирующую позицию по количеству НР занимают события, связанные с госпитализацией (среди данного критерия серьёзности больше всего НР связано с применением метамизола натрия). Однако также имеет место факт регистрации летальных исходов при применении НПВС, общее количество смертей составило 230 случаев за 11-летний период пострегистрационного наблюдения. В рамках настоящей публикации проведён анализ сведений о НР, ассоциированных именно с критерием серьёзности «смерть», который представлен в таблице 6.

Как видно из данных, представленных в таблице 6, основным МНН, лидирующим по количеству летальных исходов, является парацетамол, далее метамизол натрия и ибупрофен. На четвёртом и пятом местах — кеторолак и нимесулид соответственно.

Выводы / Conclusions

Несмотря на продолжительный опыт пострегистрационного применения НПВС на территории РФ, потребление данного класса медикаментов ассоциировано с развитием токсичных реакций со стороны различных системно- органных классов. В соответствии с проведённым анализом, удалось идентифицировать основные пять системно- органных классов, со стороны которых развиваются токсические реакции, ассоциированные с критериями серьёзности. На первом месте стоят поражения со стороны кожи и подкожных структур — 48,81 % от всех зарегистрированных спонтанных сообщений, на втором месте — нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта — 13,09 %, на третьем месте — общие нарушения и реакции в месте введения — 8,93 %, на четвёртом месте — нарушения со стороны нервной системы — 5,90 %, и пятёрку замыкают реакции со стороны иммунной системы — 5,17 %. Данное наблюдение не соотносится со сведениями, отражёнными в существующих референтных источниках информации. Данные открытых литературных источников, посвящённых систематическому анализу вопросов безопасности применения НПВС, характеризуют данный класс как токсичный, в первую очередь, для желудочно-кишечного тракта и печёночнобилиарной системы.

Гендерно- демографический анализ сведений АИС РЗН также позволил определить некоторые основные тенденции, а именно — развитие всех НР чаще ассоциировано с женским полом. Таким образом, можно идентифицировать женский пол как один из факторов риска развития НР при применении НПВС.

Несмотря на то что медиана возраста всех пациентов с зарегистрированными НР составляет 41,7 года, при ранжировании возрастных групп стало возможно идентифицировать тех представителей НПВС, которые вызывают токсические реакции в педиатрической популяции — это кеторолак и парацетамол.

Также следует подчеркнуть, что устоявшееся общественное мнение, в том числе и со стороны медицинских работников, об относительной безопасности применения данного класса ЛС является не совсем обоснованным в силу регистрации достаточного количества НР с различными критериями серьёзности, в том числе со смертельным исходом.

Таким образом, по результатам проведённой работы можно сделать заключение о необходимости рецептурного регулирования отпуска НПВС и целесообразности уменьшения содержания действующего вещества в лекарственной форме в силу узкого терапевтического индекса и частого использования в качестве самолечения данного класса лекарственных средств.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Авторский коллектив заявляет об отсутствии конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Conflict of interests. The team of authors declares that there is no conflict of interest in the preparation of this article.

Участие авторов Сыраева Г. И.— концепция исследования, редактирование статьи, обзор литературы, написание статьи; Василюк В. Б.— концепция исследования, редактирование статьи, написание статьи; Верведа А. Б.— редактирование статьи, обзор литературы, написание статьи, расчёты; Фарапонова М. В.— концепция исследования, редактирование статьи, написание статьи, расчёты; Колбин А. С.— редактирование статьи, обзор литературы; Боровская В. Г.— редактирование статьи.

Participation of authors. Syraeva GI — research concept, article editing, literature review, article writing; Vasilyuk VB — research concept, article editing, article writing; Verveda AB — article editing, literature review, article writing, calculations; Faraponova MV — research concept, article editing, article writing, calculations; Kolbin AS — article editing, literature review, article writing, calculations; Borovskaya VG — article editing.