Побочные реакции высокоосмолярных и низкоосмолярных рентгеноконтрастных препаратов в клинической практике

Введение / Introduction

В медицинской практике широко используются методы контрастирования при выполнении рентгенологических исследований и компьютерной томографии [1]. Радиографические контрастные вещества представляют собой группу препаратов, используемых для улучшения видимости внутренних органов и структур, однако неблагоприятные побочные реакции (НПР) на приём рентгеноконтрастных средств (РКС) наблюдаются у 10–20 % пациентов [2], что создаёт значительную проблему их клинического применения.

Применяемые в настоящее время РКС делятся на две группы: рентгенонегативные, пропускающие рентгеновские лучи, и рентгенопозитивные, задерживающие рентгеновские лучи. Особенностью химической структуры рентгенопозитивных средств является их более высокая плотность, превышающая плотность мягких тканей внутренних органов. Данное свой ство РКС обусловлено входящими в их состав атомами йода. Если плотность мягких тканей человека близка к плотности воды (0,92–1,06 г/см3), то препараты, содержащие йод, имеют плотность, значительно превышающую плотность воды — 4,97 г/см3 [3].

Контрастные вещества на основе йода классифицируются как ионные/неионные, мономерные/димерные. Свой ство ионных соединений—это способность диссоциации в водных растворах, что создаёт гиперосмолярный эффект. Неионные РКС не диссоциируют на ионы, атомы йода защищены гидроксильными группами, что уменьшает их хемотоксичность. Использование димерных препаратов обеспечивает более высокое содержание йода. В одной молекуле препарата может быть 6 атомов йода вместо трёх, что уменьшает объём вводимого препарата и позволяет снизить осмолярность раствора. В единице объёма раствора препарата йоверсола содержится 5,8 мг/мл йода, натрия амидотризоата — 8,4 мг/мл, йогексола — 10,4 мг/мл, йодиксанола — 11,8 мг/мл [4].

В настоящее время выделяют три генерации рентгеноконтрастных препаратов:

I. Ионные высокоосмолярные РКС (осмолярность >2000 мОсм/кг Н2О):

– мономерные (натрия амидотризоат, йодамид),

– димерные (йоксаглат).

II. Неионные низкоосмолярные РКС (осмолярность 600–1000 мОсм/кг Н2О):

– мономерные (йопромид, йогексол, йопамидол, йоверсол, йомепрол).

III. Изоосмолярные РКС (осмолярность 290 мОсм/кг):

– димерные (йодиксанол).

Внутривенное введение высокоосмолярных РКС вызывает перемещение в сосудистое русло тканевой жидкости, влияние на сосудистую стенку, изменение гематокрита. Натрия амидотризоат имеет осмолярность 1,940 мОсм/кг, что в 5 раз выше осмолярности плазмы (270–280 мОсм/кг).

Более низкие значения осмолярности характерны для препаратов йогексола (844 мОсм/кг), йоверсола (702 мОсм/кг), йоксогловой кислоты (600 мОсм/кг). К изоосмолярным препаратам относится йодиксанол, который имеет осмолярность раствора (290 мОсм/кг), близкую к осмолярности плазмы [4].

Свой ства РКС (ионность, осмолярность) влияют на индивидуальную переносимость препаратов. Возникающие на приём РКС побочные эффекты делятся на три группы:

– токсические (нефротоксичность, нарушение функции щитовидной железы),

– атопические реакции (анафилактический шок, крапивница, отёк Квинке, бронхоспазм),

– местные (флебит, некроз мягких тканей в месте инъекции).

Доза лекарственного препарата, используемого в типичной радиологической процедуре, содержит около 13 500 мкг свободного йодида и от 15 до 60 г связанного йода, который может высвобождаться в виде свободного йодида в организме [5–7]. Это создаёт острую йодную нагрузку от 90 до нескольких сотен тысяч раз выше рекомендуемой суточной дозы йодида (150 мкг) [8]. Существует возможность в условиях длительного хранения и воздействия света фотолитической деградации контрастных веществ и, следовательно, увеличения концентрации свободного йода в растворе [9].

Воздействие йодированного контрастного вещества связано с развитием контраст- индуцированной дисфункции щитовидной железы. Это обусловлено влиянием свободных, биологически активных иодидионов, присутствующих в препарате.

Нормальным ответом организма на йодную нагрузку является эффект Вольфа — Чайкова, который представляет собой быстрое ингибирование синтеза и выделения гормонов щитовидной железы [10]. Через несколько дней после воздействия высоких уровней йода наблюдается снижение уровня йодида натрия, который переносит йод в щитовидную железу, и возобновление нормального синтеза гормонов щитовидной железы [11].

Отсутствие эффекта Вольфа — Чайкова приводит к гипертиреозу, вызванному йодом, а неспособность организма избежать острого проявления эффекта Вольфа — Чайкова, наоборот, может привести к гипотиреозу, вызванному йодом [12–14].

В клинической практике йодированный контрастиндуцированный тиреотоксикоз встречается относительно редко. Пациенты с болезнью Грейвса и мультинодулярным зобом подвергаются повышенному риску при введении РКС. Пациенты с тиреотоксикозом должны получать йодсодержащие контрастные вещества только при тщательном мониторинге, поскольку у них может развиться тиреотоксический криз [15].

Особый риск развития гипотиреоза, вызванного йодом, имеют пациенты, страдающие тиреоидитом Хашимото либо другими аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, а также лица с частичной тиреоидэктомией. В исследованиях установлено, что йодсодержащие контрастные вещества для коронарной ангиографии или компьютерной томографии вводятся в диапазоне доз йода от 300 до 1221 мг, что ведёт к субклиническому гипотиреозу даже у пациентов с эутиреозом [16].

Существенной проблемой клинического применения РКС является их нефротоксичность с риском возникновения контраст- индуцированной нефропатии (КИН). Когда препараты вводят внутривенно или внутриартериально, они проходят из сосудистого компартмента через капилляры во внеклеточное пространство, почти полностью удаляются клубочковой фильтрацией, концентрируясь в канальцевом просвете путём реабсорбции канальцами воды, визуализируя мочевые пути.

Контраст-индуцированное острое повреждение почек (ОПП) является ятрогенным заболеванием. При проведении коронароангиографии контрастная нефропатия регистрируется с частотой от 2 до 25 %, у пациентов, имеющих факторы риска, достигает 50 % [17]. Данное осложнение достаточно часто регистрируется и в амбулаторных условиях, среди пациентов, не имеющих факторов риска, до 4 % случаев [18].

Использование контрастных веществ может привести к дисфункции почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом [4]. Авторами было заявлено, что КИН не распространена среди пациентов с нормальной почечной функцией; скорее это состояние развивается у пациентов с почечной недостаточностью и, возможно, усугубляется, когда нарушение вызвано диабетической нефропатией [19]. Для пациентов риск развития КИН, особенно при сохранении функции почек (клиренс креатинина >45 мл/мин на 1,73 м2), представляется крайне низким — до 2 % [20].

В исследованиях показано влияние РКС на показатели коагуляции с тенденцией к гипокоагуляции, изменение водно- электролитного баланса со снижением экскреции натрия, лабильность показателей АД, рост уровня эндотелина [21].

Факторы, влияющие на переносимость РКС, включают не только свой ства препарата (осмолярность, ионность, мономерность, объём вводимого раствора, скорость введения), но и особенности пациента (возраст, состояние функции почек, коморбидность). Индивидуальная чувствительность к РКС определяет появление атопических реакций, обусловленных ответом организма пациента на введение препарата. Побочные эффекты варьируют от состояний, вызывающих лёгкое беспокойство, до угрожающих жизни чрезвычайных ситуаций [22].

По данным экспертов, реакции лёгкой гиперчувствительности (частота <3 %) состоят из кожной сыпи непосредственно в момент проведения вмешательства, приливов, ринореи, тошноты, рвоты, потоотделения, кашля и головокружения.

Реакции от умеренной до тяжёлой степени (частота <0,04 %) включают постоянную рвоту, диффузную крапивницу, ангионевротический отёк, головную боль, отёк лица, отёк гортани, бронхоспазм, одышку, сердцебиение, тахикардию или брадикардию, угрожающие жизни кардиоаритмии (например, желудочковая тахикардия), сердечную недостаточность, отёк лёгких, судороги, обмороки, спазмы в животе. Смертность составляет менее одного случая на 100 000 пациентов [15].

Реакции гиперчувствительности к контрастным веществам включают анафилаксию, опосредованную IgЕ, активацией тучных клеток, высвобождением гистамина, кинина и комплемента, ингибированием ферментов, агрегацией тромбоцитов [15].

Замедленные реакции на РКС, как правило, кожные (частота варьирует от 1 % до 23 %), включают сыпь, покраснение и отёк кожи, иногда связаны с тошнотой, рвотой и головокружением, начинаются через 1 час или позднее (обычно через 6–12 часов) после введения контрастного вещества.

Патофизиология замедленных кожных реакций является предметом обсуждения, но, вероятно, связана с опосредованной Т-клетками отсроченной гиперчувствительностью [23][24]. Замедленные реакции могут быть от умеренных до тяжёлых, часто не доводятся до сведения радиолога и приписываются другим причинам [23]. Поскольку пациенты, как правило, покидают отделение радиологии в течение получаса после введения контрастного вещества, эти реакции редко наблюдаются врачом, контролирующим введение контрастного вещества. Неблагоприятные отсроченные кожные явления отмечены значительно чаще (р<0,05) на приём димерных неионных РКС (16,4 %), чем на мономерные неионные контрастные препараты (9,7 %) [15].

Наблюдаемые в клинических условиях кожные реакции на введение РКС различаются по размеру и форме, обычно сопровождаются кожным зудом. По большей части реакции купируются самостоятельно, либо симптомы устраняются с помощью кортикостероидных кремов. Предварительная подготовка пациентов с введением кортикостероидов и антигистаминных препаратов снижает вероятность клинических проявлений аллергических реакций [23].

Безопасность лучевых исследований с контрастированием остаётся важной задачей клинического применения РКС [25]. Необходим анализ выявленных НПР на введение РКС в зависимости от структуры и свой ств препаратов.

Цель исследования / Aim of study

Сравнительная оценка неблагоприятных побочных реакций, возникших у пациентов при выполнении диагностических исследований с применением высокоосмолярных и низкоосмолярных рентгеноконтрастных средств.

Материалы и методы / Materials and methods

Ретроспективный анализ возникновения НПР на введение рентгеноконтрастных препаратов в клинической практике с использованием формы «Извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата» Приложения № 1 к приказу Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» (зарегистрировано в Минюсте России 20.03.2017 № 46039), которая включает целый ряд показателей, оценивающих состояние пациента, наличие/ отсутствие аллергических реакций, дозу РКС, другие лекарственные препараты, принимаемые пациентом в течение последних 3 месяцев.

В исследование включено 52 пациента, которым проводилось диагностическое исследование с применением РКС в период с 2014 по 2021 г. в медицинских учреждениях города Воронежа и Воронежской области.

Степень достоверности причинно- следственной связи «РКС-вещество — НПР» определялась с помощью алгоритма Наранжо, который представляет собой опросник, состоящий из 10 вопросов, требующих ответа «да/нет/неизвестно». Ответы оценивались в баллах от –1 до +2 и суммировались, полученный результат соотносился с категориями степеней достоверности взаимосвязи «лекарственный препарат — НПР»: «определённая» — 9 и более баллов (что встречается крайне редко), «вероятная» — 5–8 баллов, «возможная» — 1–4 балла, «сомнительная» — 0 и менее баллов [26].

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы Microsoft Excel (2010).

Качественные и порядковые данные представлены в виде абсолютных значений и процентов. Для оценки статистической значимости различий использовались хи-квадрат (с поправкой Йейтса в случаях малого объёма выборок) и точный критерий Фишера. Различия оценивались как достоверные при значении р<0,05.

Результаты / Results

В исследование включено 52 извещения о НПР от пациентов в возрасте от 6 до 82 лет, направленные в Региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств в течение 2014–2021 гг. Средний возраст пациентов — медиана 48,5 года (25 и 75 перцентили—21,8 и 65 лет). Детей—8 человек (15,4 %), взрослых — 44 пациента (84,6 %). Женщин — 31 (59,6 %), мужчин — 21 (40,4 %), χ2 =0,971, р=0,325.

Согласно анатомо- терапевтическо-химической классификации (АТХ) [27] все лекарственные препараты, которые назначались пациентам, входили в группу рентгеноконтрастных веществ, включая йодсодержащие высокоосмолярные рентгеноконтрастные вещества (V08AA) и йодсодержащие низкоосмолярные вещества (V08AB) (табл. 1).

С учётом вводимых РКС сформированы две группы наблюдения: 1-я группа (n=21) — пациенты с НПР на введение высокоосмолярных препаратов, 2-я группа (n=31) — пациенты c НПР на низкоосмолярные препараты. Распределение пациентов двух групп по половому признаку и возрасту, условиям введения РКС достоверно не различалось (табл. 2).

Все препараты вводились внутривенно согласно инструкциям по медицинскому применению — 18 пациентам (34,6 %) в амбулаторно- поликлинических условиях, 34 пациентам (65,4 %) — в стационаре.

В 98,1 % случаев степень достоверности причинноследственной связи «РКС — вещество — НПР» оценивалась как «вероятная» (6–7 баллов по алгоритму Наранжо) и лишь у одного пациента (1,9 %) как «возможная» (4 балла по алгоритму Наранжо, максимальное значение для данной категории).

Количество серьёзных и несерьёзных НПР по годам наблюдения представлено в табл. 3. Всего за период 2014–2021 гг. серьёзных реакций выявлено — 28 (53,8 %), несерьёзных — 24 (46,2 %).

В 2014–2016 годах НПР регистрировались реже — всего 9 реакций, среди них 5 серьёзных (55,6 %) (рис. 1).

С 2017 по 2019 год частота регистрации НПР увеличилась, но встречаемость серьёзных НПР не изменилась и составила — 11 реакций из 25 (44,0 %), р=0,703. В 2020 году отмечалось уменьшение числа зарегистрированных случаев НПР, но в 2021 году их количество значительно увеличилось и превысило предыдущие периоды наблюдения.

На протяжении всех лет наблюдения отмечалось изменение частоты НПР на высокоосмолярные и низкоосмолярные препараты (рис. 2). В 2014–2016 гг. чаще регистрировались НПР на высокоосмолярные препараты, в 2017–2019 гг. увеличилась частота НПР как на высокоосмолярные, так и на низкоосмолярные препараты, сохранялось небольшое преобладание НПР на высокоосмолярные препараты. В 2020–2021 гг. продолжился рост частоты встречаемости НПР на низкоосмолярные препараты, а частота регистрации побочных реакций на высокоосмолярные препараты уменьшилась.

Среди лекарственных препаратов чаще всего (38,5 %) НПР вызывал натрия амидотризоат, затем — йопромид и йогексол (табл. 4). Значительно реже НПР встречались на другие РКС (йоверсол, йопамидол, йокситаламовая кислота), на которые были оформлены единичные извещения.

Обращает внимание, что среди большого числа НПР серьёзные реакции на высокоосмолярный препарат натрия амидотризоат встречались в 30,0 % случаев, а на низкоосмолярные препараты йогексол и йопромид в 78,6 % и 66,7 % соответственно (рис. 3).

Все лекарственные препараты, вызвавшие НПР, относились к водорастворимым нефротропным препаратам. С учётом осмолярности, 40,4 % зарегистрированных НПР отмечено на введение высокоосмолярных препаратов и 59,6 % случаев на йодсодержащие низкоосмолярные РКС (табл. 5). С учётом торговых наименований наиболее часто среди высокоосмолярных препаратов побочные эффекты фармакотерапии возникали на введение тразографа (19,2 %) и урографина (11,5 %), в группе йодсодержащих низкоосмолярных РКС — на приём ультрависта (27,7 %) и омнипака (24,0 %) (табл. 5).

Не выявлено разницы в частоте встречаемости НПР на высоко- и низкоосмолярные РКС, χ2 =0,971, р=0,325, однако получены отличия частоты серьёзных НПР между указанными группами препаратов (рис. 4).

При применении высокоосмолярных РКС серьёзные побочные реакции (анафилактический шок, отёк Квинке и другие) регистрировались в 26,1 % случаев, после приёма низкоосмолярных РКС — в 71,0 %. Учитывая небольшой объём выборки, критерий χ2 с поправкой Йейтса составил 7,429, р=0,007.

Среди наиболее часто встречавшихся НПР в клинических условиях были кожные реакции. На введение высокоосмолярных РКС кожный зуд отмечен у 28,6 % пациентов, крапивница — 33,3 %, гиперемия кожи — у 42,9 %. У пациентов в извещениях описаны гиперемия лица, уртикарная сыпь, эритема размером 1–2 см, гиперемия кожи живота.

Высокая частота кожных реакций установлена на приём низкоосмолярных РКС: кожный зуд возникал в 38,7 % случаев, крапивница и уртикарная сыпь в 48,4 % случаев, гиперемия кожи в 32,3 % наблюдений. В извещениях у пациентов отмечен зуд волосистой части головы, сыпь на коже туловища и конечностей.

Редкими проявлениями НПР были «тошнота», «рвота», «металлический привкус во рту», «озноб», «акроцианоз», «головная боль», «головокружение», «беспокойство», «тремор в конечностях», «субфебрильная температура», каждая из которых наблюдалась только 1, реже 4 раза (табл. 6). В одном случае на следующий день после введения низкоосмолярного рентгеноконтрастного препарата отмечалось повышение креатинина и мочевины.

Клинические проявления НПР для каждого лекарственного препарата имели свои особенности. Лидирующие позиции в структуре НПР занимал натрия амидотризоат (тразограф, урографин, новатризоат), на введение которого отмечены как тяжёлые реакции (анафилактический шок, тахипноэ, жжение во всём теле), так и более лёгкие НПР (гиперемия кожи, зуд, локальный отёк, сыпь) (табл. 7).

Для низкоосмолярных препаратов снижение АД и анафилактический шок отмечены на приём йопромида (ультравист) и йогексола (омнипак). Кожные проявления НПР (крапивница, гиперемия кожи, сыпь) возникали на большинство низкоосмолярных РКС, за исключением йопамидола (табл. 7). Нефротоксичность наблюдалась у одного пациента на приём йогексола (омнипак). У пациентки 49 лет с ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью после проведения коронарографии выявлено повышение уровня креатинина крови до 268 мкмоль/л, мочевины — до 15,5 ммоль/л при незначительно повышенном исходном уровне креатинина—122,44 мкмоль/л (при норме до 106 мкмоль/л) и мочевины — 9,73 ммоль/л (при норме до 7,3 ммоль/л), уровень электролитов в пределах нормы.

Тяжесть клинических проявлений НПР отражалась в необходимости госпитализации. При НПР на приём высокоосмолярных РКС в амбулаторных условиях пациентам экстренной госпитализации не потребовалось. В случае возникновения НПР на низкоосмолярные препараты появление «серьёзной» НПР стало причиной госпитализации.

Фармакологическая коррекция проводилась при возникновении НПР у 48 пациентов (92,3 % случаев). При появлении серьёзных НПР вводили глюкокортикостероиды — дексаметазон 16–32 мг в сутки либо преднизолон 90–150 мг в сутки. В зависимости от тяжести клинических проявлений назначали антигистаминные препараты (дифенгидрамин, хлоропирамин, лоратадин), вазопрессорные средства (адреналин, допамин), растворы электролитов (хлорид натрия, стерофундин, раствор Рингера).

В 4 случаях (7,7 %) при наличии умеренных проявлений НПР (рвота, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, гиперемия кожи живота, зуд и отёк нижнего века, кожный зуд) фармакотерапия не проводилась. Реакция купировалась самостоятельно спустя некоторое время после отмены препарата.

Анализ данных, полученных из зарегистрированных извещений о НПР на высоко- и низкоосмолярные рентгеноконтрастные препараты, с учётом пола, аллергологического анамнеза, приёма препаратов других фармакологических групп показал, что только 6 пациентов (11,5 %) имели аллергологический анамнез, у 38 пациентов (73,1 %) возникновение побочной реакции на фармакотерапию было впервые, а у 8 пациентов (15,4 %) сведения о наличии аллергических реакций ранее, до приёма РКС отсутствовали, что затрудняло прогноз возникновения НПР.

В клинических условиях у пациентов, принимавших низкоосмолярные РКС, чаще в анамнезе регистрировалась лекарственная аллергия, но, учитывая маленький объём выборки, достоверных отличий не получено.

Одним из возможных факторов риска НПР на введение РКС могли стать реакции лекарственного взаимодействия в условиях полипрагмазии. Все пациенты, которым рентгеноконтрастное исследование проводилось в стационаре, кроме РКС, получали от 1 до 11 препаратов одновременно, в среднем 4 лекарственных препарата. Так, у пациентки 65 лет, которая принимала 9 лекарственных препаратов одновременно с РКС йопромидом (ультравист), возникла тяжёлая НПР в форме отёка Квинке, и состояние оценивалось как «угроза жизни». Пациенту 63 лет, который получал 11 лекарственных препаратов одновременно с РКС йогексолом (омнипак), потребовался перевод в реанимационное отделение, так как проявлениями НПР были головокружение и нарушения сердечного ритма (экстрасистолы).

Анализ факторов, предрасполагающих к развитию аллергии на лекарственные препараты в указанных группах пациентов, не выявил различий между пациентами, получавшими высоко- и низкоосмолярные РКС, по полу, данным аллергологического анамнеза, наличию или отсутствию одновременно принимаемых лекарств и их количеству.

Исход НПР на введение РКС был достаточно благоприятным. После приёма высокоосмолярных РКС отмечено выздоровление у 12 пациентов (57,1 %), в остальных случаях — улучшение состояния. После введения низкоосмолярных РКС у 18 пациентов (58,1 %) отмечено выздоровление без последствий, у 12 (38,7 %) — улучшение состояния.

Полученные данные указывают на обратимость реакций, возникших на введение РКС для большинства пациентов обеих групп наблюдения.

Обсуждение / Discussion

Безопасность лекарственных средств является одним из наиболее актуальных вопросов, так как осложнения фармакотерапии имеют значительные медицинские, социальные и экономические последствия. Эксперты оценивают НПР как четвёртую по значимости причину смерти пациентов [28]. Очевидно, что, несмотря на клинические испытания ЛП, избежать нежелательных эффектов фармакотерапии в ежедневной медицинской практике невозможно.

С целью мониторинга побочного действия препаратов и дальнейшего принятия мер для их устранения и предупреждения, в Российской Федерации проводится регистрация НПР на лекарственные препараты. В проведённом исследовании представлены результаты контроля побочного действия рентгеноконтрастных препаратов в медицинских организациях города Воронежа и Воронежской области за 2014–2021 годы.

Выявленное в ходе исследования увеличение количества реакций в 2017–2019 и 2021 годах, по сравнению с 2014–2016 гг., возможно, связано с более широким внедрением в клиническую практику лучевых исследований с контрастным усилением, а также доступностью медицинской помощи с применением современного диагностического оборудования.

С другой стороны, рост зарегистрированных НПР в медицинских организациях Воронежской области в период с 2017 года может быть обусловлен увеличением требований к регистрации НПР, проведением информационной работы среди врачей лечебных учреждений области сотрудниками регионального подразделения по мониторингу безопасности лекарственной терапии.

В последние годы специалисты отмечают высокую частоту НПР при проведении диагностических исследований [2][29], возможность появления различных по тяжести побочных эффектов, включая аллергические, анафилактические и кожные реакции [22][30]. Наиболее значительные побочные проявления РКС включают реакции гиперчувствительности, дисфункцию щитовидной железы и нефропатию, вызванную контрастом [15].

Применяемые в настоящее время контрастные вещества созданы на основе химической модификации 2,4,6-трийодированного бензольного кольца. Йодированные рентгеноконтрастные препараты, как правило, классифицируются как ионные/неионные, мономерные/димерные. Появление в клинической практике рентгеноконтрастных препаратов с различными химическими свой ствами (осмолярность) послужило основанием для прогноза переносимости РКС [4].

Результатом проведённого исследования явилась регистрация у пациентов побочных эффектов РКС, которые проявлялись от состояний, вызывающих лёгкое беспокойство (зуд, гиперемия кожи), до угрожающих жизни чрезвычайных ситуаций (анафилактический шок, бронхоспазм, нарушения ритма сердца). Частота возникновения НПР на высоко- и низкоосмолярные РКС в клинической практике достоверно не различалась, 40,4 % зарегистрированных НПР отмечено на приём высокоосмолярных препаратов (натрия амидотризоат, йокситаламовая кислота), а в 59,6 % слу - чаев причиной регистрации НПР стало введение йодсодержащих низкоосмолярных РКС (йогексол, йопамидол, йопромид, йоверсол). В 2020–2021 гг. отмечено увеличение регистрации НПР на низкоосмолярные препараты, что может быть обусловлено более частым использованием РКС данной группы.

Начиная с 2017 года количество выявленных НПР увеличилось, однако встречаемость серьёзных побочных реакций не изменилась и составила — 23 реакции из 43 (53,5 %). Полученные данные связаны с сохранением соотношения серьёзных и несерьёзных реакций при широком использовании РКС в клинической практике.

Важно отметить более высокую частоту жизнеугрожающих состояний (анафилактический шок, артериальная гипотония, нарушение сердечного ритма, затруднение дыхания, головокружение) у пациентов, получавших низкоосмолярные РКС. В проведённом исследовании серьёзные реакции были у 70,2 % пациентов, которым вводили низкоосмолярные РКС, и у 28,6 % пациентов, получавших высокоосмолярные ЛП (р=0,007). У остальных пациентов после введения РКС наблюдались НПР в более лёгкой форме (сыпь после проведения вмешательства, приливы, тошнота, рвота, потоотделение, озноб, тремор), что приводило к необходимости введения антигистаминных препаратов либо самостоятельному устранению клинических проявлений.

В результате исследования отмечены особенности НПР для отдельных РКС. Наиболее широкий диапазон побочных эффектов в группе высокоосмолярных препаратов отмечен для натрия амидотризоата, который стал причиной регистрации НПР в 42,3 % случаев.

При этом введение натрия амидотризоата (тразограф, урографин, новатризоат) только у 27,3 % пациентов вызывало тяжёлые реакции (анафилактический шок, тахипноэ, жжение во всём теле), в остальных случаях отмечены лёгкие НПР (гиперемия кожи, зуд, локальный отёк, сыпь).

Для низкоосмолярных препаратов серьёзные реакции (снижение артериального давления и анафилактический шок) отмечены на приём йопромида (ультравист) и йогексола (омнипак), что составило 66,7 % и 23,1 % соответственно от всех НПР на каждый препарат. Более лёгкие проявления НПР для йопромида встречались в 33,3 % случаев, йогексола — у 69,8 % пациентов. У одного пациента на приём йогексола (омнипак) отмечено развитие нефротоксичности, проявляющееся повышением креатинина и мочевины в сыворотке крови. Развитие данной реакции наблюдалось на фоне исходного нарушения функции почек и наличия коморбидной патологии у пациента.

Среди отмеченных в клинической практике НПР преобладали реакции гиперчувствительности немедленного типа, что делало обоснованным применение вазопрессорных препаратов (эпинефрин), глюкокортикостероидов (преднизолон или дексаметазон) и антигистаминных средств. У большинства пациентов побочные реакции закончились выздоровлением, что указывало на успешность проводимой терапии.

Таким образом, результаты исследования выявили побочные эффекты высокоосмолярных и низкоосмолярных РКС, которые протекали преимущественно в виде гиперергических реакций немедленного типа.

В 42,3 % случаев причиной НПР являлось введение высокоосмолярного препарата натрия амидотризоата. В группе низкоосмолярных препаратов наиболее часто НПР вызывали йопромид и йогексол — в 28,9 % и 26,9 % соответственно.

Высокая частота серьёзных реакций с риском жизнеугрожающих состояний отмечена на приём низкоосмолярных препаратов (70,9 %), особенно йопромида, по сравнению с высокоосмолярными РКС (27,3 %), однако отмеченное у пациентов улучшение состояния указывает на возможность положительного исхода.

В клинической практике можно рекомендовать более тщательно осуществлять стратегию отбора пациентов при проведении рентгеноконтрастного исследования с использованием свой ств препаратов, оценивая обоснованность клинических показаний, риски и пользу, и действовать в интересах каждого отдельного пациента в соответствии с Методическими рекомендациями [31].

В перспективе исследований важно определить причинно- следственные связи в зависимости от возраста и пола пациентов, наличия полипрагмазии, потенциальных реакций лекарственного взаимодействия, что возможно при увеличении числа наблюдений.

Ограничения исследования / Study limitation

Исследование включало анализ извещений о побочных реакциях, поданных врачами в Региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств Воронежской области. Увеличение выявления НПР в течение анализируемого периода может быть связано как с большей частотой использования рентгеноконтрастных средств и, соответственно, с увеличением количества побочных реакций, так и с улучшением организации системы фармаконадзора в Воронежской области. Разная частота выявления побочных реакций на препараты может быть связана с неодинаковой частотой применения препаратов, изменением методов исследования и подходов к использованию РКС.

Заключение / Conclusion

Современные рентгенологические методы включают использование контрастных препаратов, необходимых для улучшения визуализации внутренних органов. Рентгеноконтрастные средства характеризуются высокой частотой побочных реакций, зависящей от физико- химических свой ств препаратов. На протяжении исследуемого периода, с 2014 по 2021 год отмечалось увеличение частоты регистрации НПР на РКС. С 2014 по 2019 год чаще регистрировались НПР на высокоосмолярные препараты (натрия амидотризоат), в 2020–2021 годах — на низкоосмолярные (йопромид и йогексол). При сравнении побочных реакций на высоко- и низкоосмолярные РКС выявлено более частое развитие серьёзных НПР (анафилактический шок, артериальная гипотензия) на низкоосмолярные РКС по сравнению с высокоосмолярными. Наиболее часто среди всех НПР регистрировались кожные реакции (гиперемия кожи, крапивница, кожный зуд). У большинства пациентов побочные реакции регистрировались впервые, при этом одновременно с рентгеноконтрастными средствами пациенты принимали от 1 до 11 препаратов. Все побочные реакции были обратимы, закончились улучшением состояния и выздоровлением. Полученные результаты могут помочь при выборе рентгеноконтрастных средств и проведении рентгенологических исследований пациентам.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Conflict of interest. Th e authors declare no confl ict of interest requiring disclosure in this article.

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Funding. The study was performed without external funding.

Благодарности. Благодарим врачей — клинических фармакологов города Воронежа и Воронежской области, активно участвующих в мониторинге безопасности лекарственных средств.

Acknowledgments. We thank the doctors — clinical pharmacologists of the city of Voronezh and the Voronezh region, who are actively involved in monitoring the safety of medicines.

Участие авторов. Батищева Г. А.— разработка модели, анализ и интерпретация результатов, написание текста статьи; Жданова О. А.— написание текста, статистическая обработка данных; Перова Н. Н., Ряскин К. А.— сбор, анализ и систематизация данных; Котельникова Т. Е.— написание и редактирование текста, оформление статьи; Гончарова Н. Ю.— анализ литературных данных, интерпретация результатов.

Participation of authors. Batischeva GA — model development, analysis and interpretation of results, writing the text of the article; Zhdanova OA — writing the text of the article, statistical processing of data; Perova NN, Ryaskin KA — collection, analysis and systematization of data; Kotelnikova TE — writing and editing the text, the design of the article; Goncharova NY — analysis of literature data, interpretation of results.