Факторы, влияющие на набор пациентов в международных мультицентровых клинических исследованиях II–III фаз

Введение / Introduction

Feman CP, et al. [1] выявили, что факторы, оказывающие влияние на набор пациентов, очень разнообразны и их оценка затруднена из-за их крайней вариативности. Fogel DB [2] и Rutger M van den Bora, et al. [3] проанализировали влияние более 30 факторов на набор пациентов и выявили, что, помимо влияния на набор пациентов, большинство факторов могут влиять на неудачу всего исследования. Авторы использовали метод опроса для накапливания и последующего анализа данных. На текущий момент количество неуспешных исследований значительно больше, чем успешных (Schoenberger JA [4], Yang E, et al. [5]), и значительная доля неудач клинических исследований связана с неудачами в наборе пациентов, поэтому изучение влияния факторов на набор пациентов остаётся актуальной проблемой.

Материалы и методы / Materials and methods

Данные для анализа сгенерированы в 4 ММКИ:

1. Рака головы и шеи — III фазы (EudraCT — 2010– 019952–35).

2. Рака лёгких (EudraCT — 2011–001084–42).

3. Колоректального рака (EudraCT — 2006–004214–41).

4. Идиопатической пурпуры (EudraCT — 2009– 014842–28).

Все наблюдавшиеся клинические исследования завершены успешно по набору пациентов, и это явилось критерием отбора выбранных ММКИ для изучения факторов.

Результаты набора пациентов и связанные с набором данные получены из клинических центров (КЦ) России, Украины и Белоруссии, а также для анализа включены основные результаты набора по всем клиническим центрам по всему миру.

Всего набрано 622 пациента из 70 клинических центров, расположенных в 59 городах региона РУБ (Россия, Украина, Белоруссия). Общее количество вовлечённых пациентов по всему миру — 1919.

Статистический анализ / Statistical analysis

Использованы методы описательной статистики — рассчитаны минимум и максимум значений, стандартное отклонение, средние значения, медиана, мода, коэффициент вариации, доверительный интервал для параметров и показателей до и после завершения набора пациентов:

1. Тип сайта, предложенный для оценки набора.

По фактической скорости набора пациентов мы провели типирование и выделили 4 группы (типы сайтов):

• молчащие сайты — со скоростью набора — 0 рандомизированных пациентов (скрининг возможен) в месяц (тип 1);
• низкорекрутинговые — скорость набора от 0,01 до 0,19 пациента в месяц, то есть 1 пациент за пять месяцев (тип 2);
• среднерекрутинговые — скорость набора от 0,20 до 0,89 пациента в месяц, то есть 1 пациент за 5—1,4 месяца (тип 3);
• высокорекрутинговые — скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 1,1—0,3 месяца (тип 4).

2. Параметр времени ответа клинического центра на отосланный по электронной почте адрес главного исследователя (в днях).

3. Параметр «планируемое количество пациентов» — это план набора, спрогнозированный главным исследователем на этапе поиска клинических центров для проведения клинического исследования.

4. Параметр «период рекруитмента» (в днях) — период времени от активации сайта до последнего набранного пациента.

5. Параметр «финальная скорость набора пациентов».

6. Параметр «набранное количество пациентов в клиническом центре».

7. Параметр «время первого скрининга».

8. Показатель «отношения параметров» — отношение времени отклика к предполагаемому набору пациентов.

9. Показатель «отношение параметра времени первого скрининга ко времени первого отклика».

Результаты / Results

Мы выделили по отношению к сайту — внутренние и внешние факторы (табл. 1, 2).

Изменение параметра финального набора пациентов в зависимости от влияния фактора нозологии протокола показано в таблице 3.

Видно, что 8 из 9 параметров и показателей имеют статистическую разницу на уровне не менее 95 %, кроме последнего показателя соотношения времени первичного скрининга ко времени первичного ответа, то есть фактор нозологии влияет на набор пациентов и связанные с ним параметры и показатели.

Второй фактор — предполагаемый набор пациентов (табл. 4). Сайты, потенциально имевшие пациентов и планировавшие набрать определённое количество пациентов, распределены в четыре группы:

• до 1 пациента — низкий потенциал набора пациентов;
• от 2 пациентов до 10 — умеренный потенциал набора пациентов;
• от 11 пациентов до 23 — средний потенциал набора пациентов;
• больше 23 пациентов — высокий потенциал набора пациентов.

Видно, что 6 из 9 параметров и показателей имеют статистическую разницу на уровне не менее 95 %, и видно, что центры, которые обещали высокий набор, в итоге не набрали пациентов, но быстро скринировали единственного пациента.

Третий фактор — предложенная клиническим центром скорость набора пациентов (табл. 5).

Анализ таблицы показал, что из 9 только один параметр — предполагаемый набор пациентов — имеет статистическую разницу, что не связано с влиянием этого фактора.

Четвёртый фактор — опыт исследователя (табл. 6).

Из 9 только 2 параметра имеют статистическую разницу.

Из внешних факторов первый внешний фактор — страна нахождения клинических центров и изменения параметров и показателей представлены в таблице 7. 2 из 9 параметров имели статистическую разницу.

Изменения параметров под влиянием внешнего фактора «город» представлены в таблице 8. Ни один из 9 параметров и показателей не имеет статистической разницы.

Третий внешний фактор — плотность проживания (табл. 9).

Из 9 параметров и показателей 4 имеют достоверную разницу, и видно, что и финальный набор пациентов, и скорость набора пациентов статистически выше при высокой плотности проживания населения.

Четвёртый внешний фактор — заболеваемость (табл. 10).

Ни один параметр не имел статистической разницы.

Графически изменения параметра финального набора пациентов в зависимости от выбранных внутренних и внешних факторов представлены на рисунках 1 и 2.

Обсуждение / Discussion

По данным литературы, нет единой классификации факторов, и большинство авторов перечисляют изученные факторы и их влияние на различные области клинических исследований от набора пациентов до безопасности препарата (Berenson A, 2005, Hawthorne F, 2004, Bachenheimer J, 2017) [6-8] или на неудачу всего исследования (Fogel D, 2018) [2]. Некоторые авторы (Kibby M, 2011) [9] классифицируют по связи со спонсором — зависимые от спонсора факторы и независимые, другие авторы (Terheyden, J et al., 2021) [10] по времени воздействия фактора во время проведения клинического исследования. Мы классифицировали факторы исходя из структурной единицы, которая участвует в клиническом исследовании, — сайта, на внешние по отношению к сайту факторы и внутренние, что может быть сопоставимо с похожей классификацией Wolf L (2007) [11] на макро- и микровлияние, с разницей, что автор вкладывает силу воздействия фактора. Более детализированную классификацию предложила Croke G (1979) [12], но автор не выявила влияния на набор пациентов факторов таких, как опыт исследователей в клинических исследованиях, заболеваемость нозологией протокола и скорость набора пациентов в месяц. Наши данные показывают, что большой набор пациентов выявлен в протоколе по раку головы и шеи и наименьший набор по идиопатической пурпуре с доверительным интервалом (CI) в 95 %. Из внешних факторов нами выявлено, что набор пациентов значительно выше в некоторых локациях (Белоруссия) и ниже при плотности проживания менее 2000 человек на кв. км с доверительным интервалом в 95 %. Похожие исследования, связанные с расстояниями до клинического центра и возможностью визитов пациентов в центр, опубликовал Yen W (2013) [13]: если расстояние требует траты времени больше 30 минут, то пациенты отказываются от исследования. Авторы (Rutger M et al., 2017) [3] используют различные статистические методики для изучения факторов и набора пациентов, в частности методику LASSO. Изученные нами факторы и изменения значения финального набора пациентов также требуют дальнейшего изучения с расширенными параметрами и показателями и расширением списка факторов с использованием соответствующих статистических специальных подходов.

Ограничения исследования / Study limitation

Исследование имеет слабую сторону в терминологии как классификации факторов, так и параметров и показателей, так как в настоящее врамя по теме исследования терминология неустоявшаяся в литературе.

Заключение / Conclusion

Классификация факторов, влияющих на набор пациентов в клинических исследованиях, многообразна, и мы предложили свою, в рамках которой рассмотрели изменения параметров и показателей в зависимости от влияния внутренних и внешних факторов.

Благодарности. Выражает благодарность рецензентам статьи.

Acknowledgments. Expresses gratitude to the reviewers of the article.

Конфликт интересов. Отсутствует.

Conflict of interest. Absent.

Участие авторов. Милованов С. С. полностью и единолично разработал модели, проанализировал и интерпретировал результаты, написал текст.

Participation of authors. Milovanov SS — fully and single-handedly developed the models, analyzed and interpreted the results, and wrote the text.