Фармакоэкономический анализ применения препарата Кокарнит® при лечении диабетической полинейропатии

Введение 

Диабетическая полинейропатия (ДПН) занимает 3-е место среди наиболее часто встречаемых неврологических расстройств, поражая значительную часть больных сахарным диабетом (5,6% среди больных СД II типа и более 92% среди больных СД I типа) [20] и характеризуется диффузным, прогрессирующим поражением нервных волокон, входящих в состав различных нервов [23].

Изначально диабетическая нейропатия, как правило, проявляется покалываниями, болями, онемением или слабостью в руках и ногах [3, 4, 23]. Постепенно нарастающее поражение сенсорных нервных волокон приводит к возникновению парестезий и болей, которые существенно снижают качество жизни пациентов [3, 23]. Расстройства чувствительности, присущие данной патологии, также затрудняют диагностику других осложнений сахарного диабета, в том числе таких грозных, как диабетическая стопа [23]. Наибольшее значение при лечении диабетической полинейропатии имеет, безусловно, достижение стойкой компенсации углеводного обмена, которое позволяет заметно уменьшить вероятность возникновения и тяжесть течения ДПН (следует заметить, что ведение пациентов в состоянии, близком к нормогликемии, не устраняет вероятность развития ДПН полностью) [5, 13]. Однако, поскольку, в соответствии с современными представлениями о патогенезе диабетической полинейропатии, в основе заболевания лежит образование конечных продуктов гликирования белков, накопление глюкозо-6-фосфата и других продуктов обмена глюкозы (что приводит к нарушению функций нервных клеток) [3, 15], высокую актуальность для улучшения качества жизни пациентов имеют препараты, направленные на другие этапы патогенеза. Среди данных препаратов значительное внимание уделяется метаболическим препаратам, включающимся в метаболизм нервной ткани в качестве коферментов, субстратов и иных компонентов метаболизма, что позволяет снизить интенсивность метаболических расстройств, вовлеченных в патогенез диабетической полинейропатии [15, 23]. К данной категории препаратов относятся альфалипоевая (тиоктовая) кислота [1], препараты витаминов группы В (тиамин, пиридоксин и цианокобаламин), никотинамид, различные другие метаболиты (трифосаденина динатрия тригидрат), коферменты (такие как кокарбоксилаза), а также их сочетания [23]. Применение витаминов группы B является особенно патогенетически обоснованным, так как данная группа веществ обладает существенным нейротропным действием [10]. Витамины группы В получили большое распространение при терапии нарушений функции периферических вегетативных нервных волокон, для замедления прогрессирования осложнений и уменьшения интенсивности болевого синдрома при различных поражениях нервной системы. Эффективность метаболической терапии ДПН в отношении негативной неврологической симптоматики (снижение чувствительности, силы мышц ног, и т.д.), позитивной симптоматики (парестезии, ощущения боли и жжения) и объективных электрофизиологических показателей подтверждены многочисленными исследованиями [7, 10, 12, 14, 15, 17]. Тем не менее, несмотря на привлекательность данных препаратов и их высокое распространение в клинической практике, объём данных, позволяющих судить о сравнительных фармакоэкономических характеристиках данных препаратов, остаётся недостаточным. В свете важности данной проблемы и ввиду появления нового клинического исследования сравнительной эффективности одного из таких препаратов [32] (комбинированного препарата Кокарнит, включающего в себя трифосаденин динатрия тригидрат, кокарбоксилазу, цианокобаламин и никотинамид), было выполнено настоящее фармакоэкономическое исследование.

Цель исследования

Целью настоящего фармакоэкономического исследования является оценка сравнительных фармакоэкономических характеристик препарата Кокарнит, компонентов препарата Кокарнит, закупленных и введённых раздельно, и препарата Мильгамма в условиях системы здравоохранения Российской Федерации.

Задачи исследования 

• На основании анализа результатов клинических исследований определить критерии и показатели клинической эффективности.
• Оценить совокупную стоимость применения сравниваемых медицинских технологий.
• Определить связанные с применением сравниваемых медицинских технологий прямые медицинские затраты и провести их оценку.
• Оценить эффективность и полезность затрат при использовании препарата Кокарнит, препарата Мильгамма, а также раздельно закупленных и введенных компонентов препарата Кокарнит.
• Оценить фармакоэкономическую целесообразность применения данных медицинских технологий.
• Оценить показатели влияния сравниваемых медицинских технологий на бюджет.

Методология исследования

Фармакоэкономический анализ был проведён согласно отраслевому стандарту «Клинико-экономические исследования» [25].

Был проведён поиск научных публикаций за период с 1990 по 2015 гг., посвящённых РККИ и метаанализам по применению препарата Кокарнит, препарата Мильгамма, либо их компонентов для лечения диабетической полинейропатии. Поиск производился в системах MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE. Ключевыми словам были: «clinical trials», «meta-analysis», «economics», «pharmaceutical», «cost», «model», «evaluation», «diabetes», «polyneuropathy», «Milgamma», «nicotinamide», «cyanocobalamin», «pharmacoeconomics», «cocarboxylase», «neuropathy», «cost-effectiveness analysis», «cost-utility analysis», «budget impact analysis» и др.

Целевой популяцией являются вновь диагностированные пациенты старше 18 лет, страдающие различными формами диабетической полинейропатии.

Перспектива анализа: с точки зрения системы здравоохранения Российской Федерации (плательщик — ТФОМС).

Целевая аудитория: хирурги, невропатологи, эндокринологи, врачи общей практики, клинические фармакологи, главные специалисты, лица, принимающие решения в здравоохранении на федеральном и региональном уровне.

Временной горизонт. В качестве временного горизонта моделирования было решено использовать горизонт в 3 года, ввиду того, что данный срок соответствует плановому периоду при проектировании Федерального бюджета Российской Федерации [30].

Препараты сравнения. В качестве препаратов сравнения выступал препарат Мильгамма, получивший существенное распространение в российской практике [17], а также компоненты препарата Кокарнит, закупленные раздельно.

Кокарнит назначался внутримышечно 1 раз в сутки в дозе 2 мл на протяжении 9 дней.

В случае использования терапевтической стратегии с раздельными препаратами пропорциональная дозировка отдельных компонентов, кратность введения и длительность лечения были строго аналогичны таковым для Кокарнита.

Мильгамма назначалась внутримышечно 1 раз в сутки в дозе 2 мл на протяжении 9 дней.

Повторное лечение назначалось в случае утраты результата с позиции качества жизни.

Источники данных об эффективности. На настоящий момент доступно открытое, сравнительное, контролируемое рандомизированное исследование, осуществляющее прямое сравнение исследуемых медицинских технологий (Кокарнита и Мильгаммы), в отношении их эффективности, безопасности и переносимости. Авторами не было обнаружено других исследований, позволяющих в полном объёме осуществить прямое или непрямое сравнение клинических показателей данных препаратов (в качестве комбинаций или раздельно).

Параметры использования ресурсов здравоохранения:

• медицинские мероприятия для диагностики заболевания, состояния;
• медицинские услуги для лечения заболевания, меры контроля за лечением и подбора терапии.

Критерии клинической эффективности. В качестве критерия эффективности использовалась динамика отрицательной нейропатической симптоматики по шкале NISLL, однако, поскольку имеющиеся источники указывают на отсутствие статистически значимых различий между сравниваемыми технологиями по данному (и другим) клиническим показателям, дальнейший анализ проводился на основании показателей качества жизни, поскольку между пре-паратами Мильгамма и Кокарнит имеются статистически значимые различия на подшкале Emotional Role Functioning опросника SF-36.

Критерии полезности. Изначально, данные о полезности применения препарата Мильгамма и препарата Кокарнит, имеющиеся в [32], были основаны на шкале оценки качества жизни по опроснику SF- 36. Данная шкала не позволяет рассчитать показатели QALY, однако имеется алгоритм мэппинга для перевода данных SF-36 в QALY [2], хорошо зарекомендовавший себя в международной медицинской практике [6, 9]. С помощью этого алгоритма на основании статистически значимых отличий показателей по опроснику SF-36 между пациентами, получавшими Мильгамму, и пациентами, получавшими Кокарнит, были получены значения QALY для данных групп пациентов.

Обзор модели. Для проведения расчётов была спроектирована Марковская модель (рис. 1), представляющая собой электронные таблицы MS Ехсе! (2010 г.) с расчётами включённых в модель параметров. Модель была разработана в соответствии с существующими представлениями о математическом моделировании биологических и медицинских процессов и включала коррекцию полуциклов [11].

Моделированию подлежали три симулируемых когорты пациентов, а именно когорта пациентов получающих Кокарнит, когорта пациентов, получающая Мильгамму, и когорта, получающая компоненты препарата Кокарнит (закупленные раздельно). В каждой симулируемой когорте было 1 000 пациентов.

В данной модели временной горизонт был разбит на циклы продолжительностью в одну неделю, что является практичным с точки зрения отслеживания динамики изменения состояния пациентов и назначения медицинских процедур. Модель предполагала, что в начале лечения (в течении первых трёх циклов) проводятся интенсивные диагностические мероприятия в соответствии со стандартом. В дальнейшем, производится лечение и мониторинг. На основании данных исследования SYDNEY [1] было установлено, что для пациентов с ДПН характерна утрата эффекта лечения, при этом темпы утраты эффекта составляют 1,24% в неделю (при этом в среднем одну неделю после окончания курса лечения пациент не демонстрирует ухудшения состояния).

Данное обстоятельство было учтено при моделировании динамики состояния пациентов. Считалось, что после того как показатели качества жизни вернутся к исходным значениям (что тождественно полному рецидиву и возобновлению жалоб) пациенты получают повторный курс лечения. Модель не имела абсорбирующих состояний и не предполагала полной стойкой ремиссии, а также смертности (так как смертность пациентов с сахарным диабетом существенно выходит за рамки данного исследования).

Ключевые допущения модели

• Модель не учитывает смертность.
• Предполагается, что эффект лечения не достигает стойкой ремиссии, и с течением времени состояние пациентов, прошедших лечение снова начинает ухудшаться.
• Темпы ухудшения состояния пациентов соответствуют таковым полученным в исследовании SYDNEY (данное исследование не включала сравниваемые препараты) [1].
• Процессы, обуславливающие немедицинские и косвенные немедицинские затраты (утрата и/или восстановление трудоспособности и т.д.) выходят за рамки моделируемых процессов (т.к. зачастую в большей степени зависят от терапии самого сахарного диабета).

Стоимость препаратов сравнения и «фоновой» терапии. При определении стоимости лечения препаратами сравнения и «фоновой» терапии, использовались следующие источники информации:

• при определении стоимости препаратов сравнения использовались средние цены информационной службы www.aptekamos.ru [22], за исключением когорты, получающей компоненты препарата Кокарнит, закупленные раздельно (поскольку цианокобаламин и никотинамид входят в ЖНВЛП, для этих компонентов использовалась наименьшая цена из Государственного реестра предельных отпускных цен [19] в расчёте за миллиграмм. Для остальных использовались данные IMS Россия [16] и информационной службы www.aptekamos.ru [22]);
• поскольку данные о цене некоторых из препаратов, используемых в рамках вспомогательной терапии в соответствии со Стандартом отсутствуют в Государственном реестре предельных отпускных цен [19], при оценке стоимости данной группы препаратов использовалась средняя цена по данным информационной службы www.aptekamos.ru (в расчёте за миллиграмм) [22].

Анализ прямых медицинских затрат был осуществлён в соответствии со Стандартом специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [28].

При оценке стоимости вмешательств, перечисленных в данном стандарте, включая диагностические мероприятия, медицинские процедуры, уход медицинского персонала, лабораторные анализы, профилактические и физиотерапевтические процедуры были использованы тарифы на медицинские услуги, установленные в рамках Тарифного соглашения на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы (МГФОМС) на 2016 год [29]. Однако, поскольку ряд физиотерапевтических мероприятий, установленных Стандартом, не описан в данном Тарифном соглашении и его приложениях, был также использован Прейскурант платных услуг, оказываемых в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии» на 2016 г. [26].

Анализ полезности затрат (Cost-Utility Analysis / CUA). Показатель полезности затрат (Cost-Utility Ratio / CUR) оценивался с помощью расчёта добавленных лет качественной жизни через индекс QALY (Quality Adjusted Life Years / добавленные года качественной жизни с поправкой на её качество) с помощью конверсии показателей опросника SF-36 в показатели QALY. Данное преобразование, как было описано выше, выполнялось с использованием принятого в международной практике мэппинга:

QALY = (α х PF + β х RP + γ х RE + δ х BP + ε х GH + ζ х VT + η х MH + θ х SF)

где буквы греческого алфавита заменены на конверсионные коэффициенты из R.Ara et. al. [2], а латинские буквы на показатели подшкал опросника SF-36 [32].

Показатель CUR представляет собой сумму затрат, необходимых для достижения улучшения клинических исходов, выраженного в QALY. Данный показатель рассчитывался по следующей формуле [18, 31]:

CUR = DC : Ut

где: DC — прямые медицинские затраты;

Ut — полезность медицинского вмешательства, выраженная в QALY.

Анализ минимизации затрат (Cost-minimization Analysis / CMA) применяется в тех случаях, когда все показатели (эффективность, безопасность, полезность) между сравниваемыми медицинскими технологиями равны [18, 33]. Таким образом, в рамках данного исследования CMA применялся только для сравнения симулируемой группы, получавшей препарат Кокарнит, с симулируемой группой, получавшей компоненты препарата Кокарнит закупленные раздельно, поскольку в данном случае как показатели эффективности, так и показатели полезности между когортами равны.

При данном виде анализа учитываются только прямые медицинские затраты. При этом более благоприятными считаются наименьшие значения СМА, в особенности отрицательные. СМА-анализ использует следующую формулу [18]:

СМА = DC1 — DC2

где: СМА — показатель разницы затрат;

DC1 — прямые медицинские затраты при применении 1-го метода лечения;

DC2 — прямые медицинские затраты при применении 2-го метода лечения.

Анализ чувствительности. Устойчивость полученных результатов проверялась путём изменения показателя стоимости исследуемого препарата в модели на +25%, что отражает пессимистичный сценарий динамики цен на рынке (с позиции организации здравоохранения РФ) и позволяет достаточно хорошо оценить робастность полученного результата.

Также в качестве дополнительных анализов чувствительности был произведён перерасчёт всех показателей с использованием доступных тарифов по стационарной медицинской помощи с использованием клинико-статистических групп (КСГ) [27] по профилю «Медицинская нейрореабилитация» в контексте ТФОМС Вологодской области [21].

Анализ фармакоэкономической целесообразности. Для преодоления формальных ограничений, свойственных CUA-анализу, в модель был также включён расчёт порогового значения «готовности общества платить» (WTP — willingness-to-pay ratio) [критерий фармакоэкономической целесообразности — cost-effectiveness threshold] за положительное изменение результатов лечения (например, сохранение дополнительного года качественной жизни), рассчитанный как размер трёхкратного внутреннего валового продукта на душу населения [18, 33]. В РФ в 2015 г. WTP составлял: 80 804 300 млн руб. [24] ^ 146 267 288 человек = 552 442 руб./чел./год х 3 = 1 657 326 руб./год.

Применительно к данному фармакоэкономическому анализу WTP отражает ту сумму, которую российское общество готово потратить на достижение терапевтического эффекта от применения препаратов, т.е. является экономически приемлемым в рамках системы лекарственного возмещения в РФ.

Анализ «влияния на бюджет» (Budget Impact Analysis / BIA). При оценке BIA расчёт проводился с учётом данных о распространённости диабетической полинейропатии с учётом превалентности СД I, СД II и различий частоты возникновения ДПН в зависимости от типа сахарного диабета [20].

Данные о затратах на лечение пациента, полученные в контексте CMA, были экстраполированы на популяцию в 100 тыс человек с учётом вышеперечисленных эпидемиологических соображений для когорты, получающей Кокарнит, а также для когорты получающей компоненты препарата Кокарнит, закупленные раздельно. После этого был осуществлён расчёт, направленный на установление медицинской технологии, связанной с наименьшими затратами бюджетных средств и оценке размера полученной экономии.

Временной горизонт анализа BIA составил 3 года.

Дисконтирование. Дисконтирование стоимости медицинских услуг, лекарственных препаратов и QALY проводилось в соответствии с методологией, принятой Всемирной организацией здравоохранения [8] по ставке в 5% в год [25].

Прочее. Все расчёты выполнены в рублёвых ценах на середину 2016 г., производились с помощью математического моделирования в программном обеспечении MS Excel, 2010, доступны и «прозрачны» для анализа. Окончательные показатели выражены в рублях, показателях CMA, CUR и экономии затрат бюджета.

Результаты исследования

Анализ стоимости препаратов 

Для каждой из медицинских технологий была рассчитана курсовая стоимость (на 1 курс продолжительностью 9 дней, две недели в контексте модели), которая приведена в табл. 1.

Расчёт прямых медицинских затрат осуществлялся на основе действующих Стандартов и доступной информации о стоимости процедур [26, 28, 29]. При этом, как было указано выше, пациенты изначально получали дополнительный объём помощи на момент начала лечения и в последующем продолжают получать мониторинг, а также полный объём установленной Стандартом медицинской и реабилитационной помощи.

Затраты на исходную диагностику приведены в табл. 2 (расчёт на 1 неделю), на мониторинг — в табл. 3 (расчёт на 1 неделю).

Обобщённые затраты на вспомогательную фармакотерапию и реабилитацию (включая приёмы медицинских специалистов в контексте реабилитации) приведены в табл. 4 и 5, соответственно.

Анализ полезности затрат 

На основании данных моделирования по методологии, описанной выше, был получен индекс дисконтированного кумулятивного QALY для каждой из моделируемых групп, который использовался для осуществления анализа полезности затрат (табл. 6).

Как видно из табл. 6, применение препарата Кокарнит сопряжено с несколько большими затратами, однако также обеспечивает более высокое качество жизни пациентов.

Препарат Кокарнит имеет меньшее значение показателя CUR, а, следовательно, превосходит препарат Мильгамма.

При расчёте показателя ICUR (отражающего затраты на одну добавленную единицу полезности, т.е. один добавленный год жизни) результат составил 208 878,71 руб. на симулируемую группу в 1 000 человек за 3 года, что равно всего лишь 208,88 руб. на 1 пациента за один добавленный год качественной жизни.

Оценка фармакоэкономической целесообразности

На основании вышеприведённых данных был выполнен анализ фармакоэкономической целесообразности.

Как видно из табл. 7, оба препарата привлекательны с позиции системы лекарственного возмещения (CUR обоих существенно меньше порога готовности платить, равно как и ICUR Кокарнита), однако Кокарнит обладает несколько большим значением соотношения WTP/CUR, что отражает более высокую фармакоэкономическую целесообразность использования данного препарата.

Анализ минимизации затрат 

Данный анализ выполнялся при сравнении фармакоэкономических свойств препарата Кокарнит с терапевтической стратегией, когда действующие вещества препарата закупаются и вводятся отдельно (при этом эффективность, безопасность и полезность препаратов являются принципиально равными). Полученные результаты представлены в табл. 8.

Значительное отрицательное значение показателя CMA указывает на превосходство применения комбинированного препарата Кокарнит над терапевтической стратегией, предполагающей раздельную закупку и введение компонентов.

Анализ «влияния на бюджет»

На основании полученных в ходе моделирования данных о прямых медицинских затратах при применении исследуемых медицинских технологий был произведён расчёт бюджетного бремени на одного пациента в день для препарата Кокарнит, а также для терапевтической стратегии, предполагающей раздельную закупку и введение компонентов.

Далее была произведена экстраполяция этих затрат на 100 000 населения РФ с учётом превалентности сахарного диабета I и II типов и сравнительной вероятности развития полинейропатии у пациентов с СД I и СД II типа (табл. 9) [20].

Как видно из табл. 9, применение Кокарнита в виде комбинированного препарата обеспечивает экономию бюджетных средств, равную 1 458 603 руб.

Анализ чувствительности

Для подтверждения устойчивости полученного результата к изменениям параметров рыночной среды был осуществлён однофакторный анализ чувствительности. Для этого цена Кокарнита поднималась с шагом в +5% с повторным расчётом всех выполненных анализов, до достижения порога в +25% относительно исходной цены.

Выполненный анализ чувствительности подтвердил робастность результатов в отношении анализов BIA, CUA и СМА при повышении цены до 25% включительно.

В качестве вспомогательного анализа чувствительности было также решено повторить расчёты используя допущение об использовании доступных Тарифов по стационарной медицинской помощи с использованием КСГ [27] по профилю «Медицинская нейрореабилитация» в контексте ТФОМС Вологодской области [21].

Хотя это не оказало существенного влияния на относительные фармакоэкономические свойства исследуемых медицинских технологий (превосходство Кокарнита в СМА, CUA и BIA, установленное в рамках базового сценария, сохранилось), было выявлено сокращение абсолютного значения прямых медицинских затрат (за 3 года на 1000 симулируемых пациентов) на 67,0% для препарата Кокарнит и 67,1% для препарата Мильгамма (что в абсолютном выражении составляет 2 141 099 319 руб. и 141 099 319 руб. на 1 000 пациентов за 3 года, соответственно). Таким образом, использование КСГ в данной модели было ассоциировано с существенным уменьшением абсолютных прямых затрат для всех исследуемых терапевтических альтернатив и сохранением превосходства Кокарнита во всех выполненных анализах.

Выводы

Результаты настоящего фармакоэкономического анализа применения Кокарнита как компонента терапевтической стратегии при лечении диабетической полинейропатии показывают, что:

• Кокарнит имеет большее влияние на качество жизни (связан с большим абсолютным числом сохраненных лет качественной жизни);
• Кокарнит превосходит альтернативы в рамках анализа полезности затрат;
• применение Кокарнита вместо терапевтических стратегий, предполагающих раздельное введение соответствующих компонентов, сопряжено с существенным уменьшением бюджетного бремени — экономия затрат составляет 1,45 млн рублей за 3 года на 1 000 пролеченных больных (что составляет 486 201 руб. в год);
• как Кокарнит, так и Мильгамма могут быть использованы в рамках системы лекарственного возмещения в РФ, однако привлекательность Кокарнита несколько выше;
• препарат Кокарнит является фармакоэконо-мически целесообразным при терапии ДПН и может быть рекомендован для лечения данной патологии в условиях здравоохранения Российской Федерации.

Ограничения исследования 

Представленное сравнительное фармакоэкономическое исследование имеет ряд ограничений.

При моделировании было сделано несколько допущений, описанных в соответствующем разделе настоящей публикации.

На настоящий момент имеется ограниченное число клинических исследований, посвящённых затронутым в данной работе препаратам, и, хотя имеющиеся данные представляют собой прямое сравнение данных лекарственных средств в условиях Российской Федерации и, следовательно, высоко релевантны, для более точной оценки фармакоэкономических (равно как и клинических) свойств этих препаратов рекомендуется проведение большего числа клинических исследований, посвящённых данной тематике.