Анализ ассоциаций фармакодинамических генетических факторов с эффективностью и безопасностью антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом в течение 28 дней

Введение / Introduction

Антипсихотики являются основными препаратами при лечении расстройств шизофренического спектра, а также психотических состояний другого генеза [1]. Основным механизмом действия антипсихотиков является антагонизм к дофаминовым рецепторам второго типа (D2) [2]. Но данное утверждение относится только к антипсихотикам первой генерации. Антипсихотики второй генерации отличаются тем, что имеют меньшее сродство к D2-рецепторам и воздействуют преимущественно через дофаминовые рецепторы 4-го типа (D4) и рецепторы серотонина [3]. Отличия в спектре аффинности к рецепторам обусловливают различия нежелательных реакций: экстрапирамидные симптомы для антипсихотиков первой и метаболические нарушения — для антипсихотиков второй генерации [2].

По обобщённым данным, от 40 до 80 % пациентов с расстройствами шизофренического спектра не отвечают на терапию антипсихотиками [4]. В том числе это связано с плохой приверженностью лечению, ведь антипсихотики вызывают многочисленные нежелательные реакции. Дети и подростки являются группой риска в плане плохой переносимости антипсихотиков [5].

Одним из способов повысить эффективность и безопасность терапии является персонализированный подбор дозы препарата. Наиболее изученным методом является фармакогенетическое тестирование [6]. На сегодня существуют рекомендации по подбору дозы нескольких антипсихотиков на основе генотипа CYP2D6 [6]. Эта область активно изучается, и перспективными считаются гены фармакодинамических факторов. К фармакодинамическим факторам антипсихотиков относят рецепторы, ферменты и белки-переносчики, через которые осуществляется действие препарата. Генами-кандидатами являются представители системы обмена моноаминов (дофамин, серотонин, норадреналин), а также другие значимые факторы [3].

Изменение уровня экспрессии генов рецепторов дофамина может существенным образом влиять на эффективность и безопасность фармакотерапии шизофрении [7]. Поэтому полиморфизмы генов рецепторов дофамина достаточно широко изучены. В поле зрения учёных преимущественно попадают рецепторы дофамина 2, 3 и 4-го типов, поскольку в основном они связаны с фармакодинамикой антипсихотиков [3]. Существуют несколько мета-анализов, подтверждающих связь между носительством полиморфизмов гена DRD2 и недостаточным ответом на антипсихотики [8, 9]. Полиморфизм DRD3 rs6280 также демонстрировал ассоциацию с исходами лечения антипсихотиками [10, 11]. Связь полиморфизмов гена DRD4 с эффективностью антипсихотиков неоднозначна. Есть данные о влиянии полиморфных вариантов rs1800955 и rs4646984 на риск шизофрении, но не было выявлено связи с эффективностью антипсихотиков [12, 13]. Дальнейшее изучение гена актуально на сегодня.

Серотонинергическая система преимущественно связана с ответом на антипсихотики второй генерации. Известно, что полиморфный вариант HTR2A rs6313 может влиять на плотность серотониновых рецепторов 5-HT2A в различных областях головного мозга [14]. Мета-анализ, проведённый Gressier F et al. (2016 г.), выявил значимые ассоциации полиморфизмов генов HTR2A, HTR3A с параметрами эффективности клозапина [15]. Значимость HTR2A rs6313 как предиктора эффективности рисперидона и оланзапина у пациентов с шизофренией была подтверждена в недавнем исследовании Maffi oletti E et al. (2020 г.) [16].

Ген COMT является перспективным геном-кандидатом для изучения фармакологического ответа на антипсихотики за счёт того, что он кодирует фермент, участвующий в разрушении нейротрансмиттеров, в том числе дофамина. Проведённый Chen H et al. (2015 г.) метаанализ установил, что носители аллели Met полиморфного варианта COMT Val158Met (rs4680) ассоциировались с лучшим ответом на антипсихотики [17].

Кроме изучения «классических» фармакогенетических маркеров лекарственного ответа на антипсихотики, учёным интересны и новые гены-кандидаты. Например, ген ANKS1B кодирует белок, который необходим для регуляции процессинга γ-секретазой белка-предшественника амилоида (APP) [18]. Недавно появились данные, показывающие связь между полиморфизмами этого гена и ответом на антипсихотики [19][20]. Также заслуживает внимания и другой ген — ZNF804A, который кодирует цинк-пальцевую протеазу и, вероятно, играет роль в развитии нервной системы [21]. Найдены ассоциации ZNF804A rs1344706 с параметрами эффективности антипсихотиков при шизофрении [21].

Большинство исследований фармакодинамических генетических факторов проведены на взрослых пациентах. Отмечается явный недостаток работ, проведённых на детях и подростках с психотическими расстройствами [22]. Проблема в том, что большинство исследований по фармакогенетике антипсихотиков у детей включали пациентов с расстройствами аутистического спектра [22].

Цель нашего исследования: проанализировать ассоциации фармакодинамических генетических факторов с параметрами эффективности и безопасности антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом в течение 28 дней наблюдения.

Наше исследование позволит расширить доказательную базу по фармакогенетике антипсихотиков у данного контингента пациентов, пока ещё недостаточно изученного.

Материалы и методы / Material and methods

Исследование было одобрено заседанием локального этического комитета ФГБОУ ДПО РМАНПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (Протокол №3 от 06.06.2018 г.) и ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г. Е. Сухаревой» ДЗМ (Протокол №2 от 14.06.2018 г.).

Дизайн исследования: проспективное обсервационное. В исследовании участвовали пациенты, госпитализированные в детскую психиатрическую больницу (ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой» ДЗМ). В исследовании участвовали пациенты, госпитализированные в больницу в период с 20.06.2018 по 20.03.2020 г.

В исследовании участвовали 68 подростков с установленным диагнозом на момент поступления в стационар «Острое полиморфное психотическое расстройство» (F23.0-9 согласно МКБ-10). Включение в исследование производилось в срок от 1 до 3 дней после госпитализации пациента в психиатрическую больницу. Каждый пациент и его законный представитель подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Персональные данные, которые позволяют идентифицировать пациента, не были внесены в базы данных. Все пациенты идентифицировали себя этнически русскими.

Наблюдение за пациентами проводилось в течение 28 дней. Оценка психического состояния пациента проводилась три раза: на момент включения в исследование, на 14-й день наблюдения и на 28-й день наблюдения. После этого пациент завершал своё участие в исследовании.

Для оценки тяжести психического состояния применялись специальные шкалы: Children’s Global Assessment Scale (CGAS) [23], Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS) [24], Clinical Global Impression Severity (CGI-S) and Improvement (CGI-I) [25]. Динамические изменения данных шкал использовались для оценки эффективности психофармакотерапии.

Безопасность психофармакотерапии оценивалась при помощи шкал UKU Side Eff ects Rating Scale (UKU SERS) [26], Sympson-Angus Scale (SAS) [27], Barnes Akathisia rating scale (BARS) [28]. Эти шкалы имеют числовые значения, чем выше значение — тем больше выраженность симптомов. Но UKU SERS также позволяет оценить наличие отдельных неблагоприятных побочных реакций у пациента.

Исследователь не мог влиять на назначение психофармакотерапии лечащим врачом. Все получаемые пациентом психотропные препараты были учтены в исследовании. Все пациенты получали антипсихотик в качестве основной терапии. Некоторым пациентам дополнительно назначали второй антипсихотик, антидепрессант, нормотимик, антихолинергический препарат или транквилизатор. Подобные случаи рассматривались как полипрагмазия и обязательно учитывались при анализе. Для анализа учитывали суточную дозу антипсихотика, не разделяя один и тот же препарат по пути введения. Дозы антипсихотиков были переведены в хлорпромазиновый эквивалент для унификации дальнейшего анализа [29]. В анализ включались только те лекарственные средства, которые назначались пациенту не менее чем на 3 дня.

Лабораторная часть / Laboratory section

От каждого пациента был взят соскоб эпителия внутренней стороны щеки (буккального эпителия) в день включения в исследование с целью генотипирования. Биоматериал замораживался, транспортировался в лабораторию и в дальнейшем хранился при температуре -77 °С.

Лабораторная часть исследования проводилась на базе НИИ Молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва). Выделение ДНК и генотипирование образцов происходило по мере их поступления в период с 25 апреля 2019 г. по 15 мая 2020 г.

Выделение ДНК из буккального эпителия было проведено сорбентным методом.

Определение полиморфных вариантов генов DRD2 rs1800497 (C>T), DRD3 rs6280 (C>T), DRD3 rs324026 (C>T), DRD4 rs1800955 (C>T), HTR2A rs6313 (T>C), COMT rs4680 (Val158Met, G>A), ZNF804A rs1344706 (A>C), ANKS1B rs7968606 (C>T) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с применением коммерческих наборов реактивов (ООО «Синтол»), оборудование: детектирующий амплификатор CFX96 TouchTM Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad, USA).

Статистическая обработка результатов / Statistical processing of results

Статистическая обработка проводилась в программе SPSS Statistics 21.0. Учитывая небольшой размер выборки, для сравнения количественных переменных между группами применялись непараметрические критерии (Манна-Уитни, КрускалаУоллеса). Средние значения, ввиду малочисленной выборки, представлены в результатах как медиана и квартили — Me [ Q1; Q3 ] Частоты категориальных переменных сравнивались между собой при помощи χ² Пирсона, для сравнений 2x2 использовался точный критерий Фишера. Для коррекции множественных сравнений вводилась поправка Бонферрони.

Расчёт соответствия распределения генотипов закону Харди-Вайнберга был выполнен при помощи онлайн-калькулятора [30].

Носители разных аллелей полиморфных вариантов были разбиты на две группы: гомозиготы «дикого» типа и носители полиморфной аллели в гомо- и гетерозиготном состоянии. Например, для полиморфного варианта DRD2 rs1800497 (C>T) были выделены две группы: CC и CT+TT. Для полиморфного варианта COMT rs4680 (Val158Met, G>A) при описании результатов использовалось традиционное обозначение генотипов как Val/Val и Val/Met+Met/Met.

При анализе данных всегда учитывалось влияние демографических и клинических характеристик пациентов на изучаемые исходы, в том числе влияние полипрагмазии. Это было сделано с целью установить значимость ассоциаций полиморфных вариантов исследуемых генов с параметрами эффективности и безопасности антипсихотиков.

Результаты / Results

1. Клинико-демографические характеристики пациентов, ассоциации с изученными полиморфными вариантами генов / Clinical and demographic characteristics of patients, associations with studied polymorphic gene variants

Средний возраст участников исследования составлял 15,06±1,67 года. Большинство участников были мужского пола (60,3 %, n=41).

При поступлении все подростки соответствовали критериям диагноза F23 по МКБ-10 «Острое полиморфное психотическое расстройство». В процессе клинического наблюдения устанавливался уточненный диагноз. У 34 (50 %) пациентов диагноз F23 остался без изменений, у 20 человек (29,4 %) установлен диагноз параноидной шизофрении (F20 по МКБ-10), у 6 (8,8 %) — шизоаффективного расстройства (F25 по МКБ-10). Также встречались диагнозы F21 (8,8 %) и F22 (2,9 %). В 57,6 % случаев острый психотический эпизод у пациента был впервые в жизни. Наиболее часто в качестве ведущего диагностировался галлюцинаторно-параноидный синдром (69,1 %), на втором месте — параноидный (14,7 %), одинаково часто наблюдались депрессивно-параноидный (7,4 %) и маниакально-параноидный (7,4 %); у одного пациента ведущий синдром был кататонический.

Назначенные пациентам антипсихотики представлены в таблице 1. Кроме того, в первые 2 недели антидепрессант дополнительно назначался 12 пациентам (17,6 %), нормотимик — 11 пациентам (16,2 %). В период с 15-го по 28-й день антидепрессант назначался 21 пациенту (30,9 %), нормотимик — 19 пациентам (27,9 %). Было также учтено использование тригексифенидила для коррекции экстрапирамидных симптомов: 52 пациента в первые 14 дней и 49 пациентов в период с 15-го по 28-й день.

Распределение генотипов всех полиморфизмов и их соответствие закону Харди-Вайнберга представлено в табл. 2.

Было проведено сравнение сопоставимости клинических и демографических параметров между носителями различных генотипов полиморфных вариантов исследованных генов.

Было установлено, что у носителей полиморфного варианта GT+TT ZNF804A rs1344706 (G>T) реже назначался дополнительный препарат в первые 14 дней терапии (65,9 % против 92,6 % соответственно, p=0,018), помимо основного антипсихотика, также у носителей данного полиморфного варианта была ниже частота присоединения нормотимика (7,3 % против 29,6 %, p=0,02).

Пациентам с «диким» генотипом AA ZNF804A rs1344706 (A>C) чаще назначался дополнительный антипсихотик между 14-м и 28-м днём терапии (81,5 против 48,8 %, p=0,01).

Носители полиморфизма HTR2A rs6313 (T102C) чаще принимали нормотимик между 14-м и 28-м днем (35,3 против 5,9 %, p=0,027), что значимо отличалось от носителей гомозигот TT.

При сравнении частоты назначения антипсихотиков первого и второго поколения было выявлено, что у носителей полиморфного варианта COMT rs4680 гораздо чаще назначался антипсихотик второй генерации (45,3 против 13,3 %, p=0,034). А у гомозигот Val/Val чаще назначался антипсихотик первой генерации (86,7 против 54,7 %, p=0,034).

При проведении анализа дозировок антипсихотиков между носителями различных полиморфных вариантов статистически значимое различие было получено только для полиморфного варианта ZNF804A rs1344706. У носителей AC+CC на 21—23-й день доза антипсихотиков была ниже по сравнению с гомозиготами AA (Me= 262,5 [ 237,0; 585,0 ] vs. Me=365,0 [ 220,0; 585,0 ]; p=0,025).

2. Исходная выраженность психотической симптоматики в зависимости от носительства полиморфных вариантов исследуемых генов / Th e initial severity of psychotic symptoms depending on the carrier of polymorphic variants of the studied genes

В результате анализа степени выраженности психотической симптоматики на основании значений шкал CGI-S, CGAS и PANSS было установлено следующее.

Носители полиморфного варианта DRD3 rs324026 в гомозиготном состоянии (СС) отличались большей тяжестью симптоматики согласно CGI-S: 5 [ 5; 6 ] против 5 [ 4; 5 ] у носителей AA+AC (p=0,035).

Носители полиморфного варианта CT+TT ANKS1B rs7968606 отличались более высоким баллом шкалы PANSS (Me=86,0 [ 36,0;47,0 ] vs. Me=79,5 [ 71,0; 89,3 ]; p=0,044) и её подшкалы «Общие симптомы» (Me=40,0 [ 36,0;47,3 ] vs. Me=35,5 [ 30,0; 41,3 ]; p=0,021).

3. Ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с параметрами эффективности фармакотерапии / Associations of polymorphic variants of the studied genes with the parameters of the eff ectiveness of pharmacotherapy

У носителей генотипа TC+CC HTR2A rs6313 было зафиксировано более выраженное улучшение состояния по шкале CGAS на 14-й день наблюдения, чем у носителей генотипа TT (Me=2,0 [ 1,0; 3,0 ] vs. Me=2,0 [ 1,0; 2,0 ]; p=0,029).

Также было установлено, что у носителей генотипов CT+TT DRD2 rs1800497 было более выраженное снижение балла подшкалы PANSS «Продуктивная симптоматика» на 14-й (Me=-7,0 [-9,0;-5,0] vs. Me=-7,0 [-8,0; -2,0]; p=0,018) и 28-й день наблюдения (Me=-11,0 [-9,0;-5,5] vs. Me=-8,0 [-8,0; -2,0]; p=0,019), чем у носителей генотипа CC.

Носительство генотипа Val/Val полиморфизма COMT rs4680 ассоциировалось с более выраженным снижением балла подшкалы PANSS «Общая симптоматика» (Me=-13,0 [-19,0;-9,0] vs. Me=-9,0 [-13,0; -6,0]; p=0,033) и общего балла шкалы PANSS (Me=-29,0 [-43,0;-21,0] vs. Me=-23,5 [-30,0; -15,3]; p=0,027) на 28-й день наблюдения, чем у носителей Val/Met+Met/Met.

4. Ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с параметрами безопасности фармакотерапии / Associations of polymorphic variants of the studied genes with the safety parameters of pharmacotherapy

4.1. Анализ шкалы UKU SERS / Scale analysis UKU SERS

У носителей генотипов CT+TT DRD4 rs1800955 был выше общий балл шкалы UKU (Me=5,0 [ 2,0; 10,0] vs. Me=3,0 [ 1,0; 3,0]), а также её подшкалы «Психические нарушения» (Me=2,0 [ 1,0; 5,0] vs. Me=1,0 [ 0,0; 2,0]) на 28-е сутки терапии по сравнению с носителями генотипа CC.

У гомозиготных носителей полиморфизма DRD3 rs324026 (генотип TT) балл подшкалы UKU «Неврологические нарушения» на 28-е сутки приёма антипсихотиков был ниже по сравнению с носителями аллели C (Me=0,0 [ 0,0; 0,0] vs. Me=1,0 [ 0,0; 3,8]; p=0,005).

4.2. Анализ шкалы BARS / Scale analysis BARS

Гомозиготные носители полиморфного варианта DRD3 rs324026 демонстрировали меньшую выраженность акатизии согласно шкале BARS на 14-е и 28-е сутки терапии (Рис. 1). У носителей «дикой» аллели T HTR2A rs6313 балл шкалы BARS на 14-е сутки терапии антипсихотиками был значимо выше по сравнению с носителями аллели C (Me=2,0 [ 1,0;2,5] vs. Me=1,0 [ 1,0; 1,0]; p=0,049).

4.3. Анализ шкалы SAS / Scale analysis SAS

У носителей генотипа CT+TT DRD4 rs1800955 балл шкалы SAS был выше (Me=1,0 [ 0,0;4,0] vs. Me=0,0 [ 0,0; 1,0]; p=0,036) на 28-е сутки терапии по сравнению с гомозиготами CC. У гомозиготных носителей полиморфного варианта DRD3 rs324026 балл шкалы SAS на 28-е сутки приема антипсихотиков был значимо ниже по сравнению с носителями CC+CT (Me=0,5 [ 0,0; 1,0] vs. Me=1,0 [ 0,0; 5,0]; p=0,016).

4.4. Анализ частоты отдельных нежелательных реакций / Analysis of the frequency of individual adverse reactions

Анализ безопасности фармакотерапии участников исследования выявил, что у носителей полиморфного варианта TC+CC HTR2A rs6313 реже наблюдалось увеличение длительности сна на 14-й день по сравнению с гомозиготой TT (0,0 против 29,4 %; p=0,015).

У носителей аллели Met полиморфизма COMT rs4680 реже выявлялись снижение концентрации внимания (1,9 против 26,7 %; p=0,007) и ортостатическое головокружение (22,6 против 53,3 %; p=0,029) на 14-е сутки терапии.

Носители генотипа AC+CC полиморфного варианта ZNF804A rs1344706 статистически значимо чаще жаловались на НР «Увеличение интенсивности сновидений» по сравнению с AA на 14-й день наблюдения (51,2 против 22,2 %; p=0,023).

У носителей генотипа TT DRD3 rs324026 реже отмечались ригидность мышц (3,6 против 27,5 %; p=0,011) и акатизия (10,7 против 37,5 %; p=0,024) по сравнению с носителями аллели С на 28-й день терапии антипсихотиками.

У носителей полиморфного варианта DRD4 rs1800955 (C-521T) статистически значимо чаще отмечалась любая НР на 28-й день наблюдения по сравнению с гомозиготами СС (88,7 против 60,0%; p=0,019).

Полиморфный вариант ANKS1B rs7968606 (C>T) был ассоциирован с появлением сыпи у пациентов на 28-й день наблюдения (14,3 против 0,0 %; p=0,04). Носители «дикого» генотипа CC не имели данной НР.

Обсуждение / Discussion

В нашем исследовании мы установили значимые ассоциации полиморфных вариантов HTR2A rs6313, DRD2 rs1800497, COMT rs4680 с параметрами эффективности терапии острого психотического эпизода у подростков.

В нашем исследовании полиморфизм гена HTR2A rs6313 ассоциировался с лучшим ответом на антипсихотики, что согласуется с результатами похожих исследований, опубликованных ранее [16][31][32].

Полиморфизм гена DRD2 rs1800497 ассоциировался с улучшением редукции продуктивной симптоматики как на 14-й, так и на 28-й день терапии. В исследованиях Kurylev AA et al (2018 г.) и Shen YC et al (2009 г.) продемонстрирована ассоциация данного полиморфизма с улучшением ответа на терапию антипсихотиками [33][34]. Однако мета-анализ Zhang JP et al. (2010 г.) указывает на обратное [9]. Следовательно, вопрос остаётся дискутабельным, и требуется дальнейшее пополнение доказательной базы.

У носителей генотипа Val/Val COMT rs4680 мы выявили лучший ответ на фармакотерапию по сравнению с носителями аллели Met. Данный результат может быть поставлен под сомнение, потому что носители данных аллелей отличались типом назначаемых антипсихотиков. Поскольку носители Val/Val чаще получали антипсихотик первой генерации, мы можем считать, что большее снижение баллов по шкале PANSS связано в том числе с этим фактом.

Полиморфные варианты DRD4 rs1800955, DRD3 rs324026, HTR2A rs6313, COMT rs4680, ZNF804A rs1344706, ANKS1B rs7968606 были ассоциированы с параметрами безопасности фармакотерапии.

В основном блокада дофаминовых рецепторов приводит к экстрапирамидным расстройствам [35]. Поэтому выглядит логичной ассоциация между носительством генотипа CT+TT DRD4 rs1800955 и более выраженной экстрапирамидной симптоматикой. У носителей полиморфного варианта DRD3 rs324026 экстрапирамидные нежелательные реакции, напротив, были менее выражены. Кроме того, у носителей этого полиморфизма были также менее выражены симптомы акатизии, ригидности мышц и психические нарушения. Поэтому носительство «дикой» аллели С было связано с протективным эффектом — различные НР выявлялись реже. Однако наши результаты ранее не были подтверждены в других исследованиях.

Рецепторы серотонина наиболее тесно связанные с эффективностью и безопасностью антипсихотиков второго поколения, чаще всего побочные эффекты связаны с прибавкой массы тела [36]. В нашем исследовании мы наблюдали, что у носителей «дикой» аллели T HTR2A rs6313 наблюдалась более высокая выраженность акатизии, а также пациенты чаще жаловались на увеличение продолжительности сна. Наблюдаемые НР не были связаны с различием частоты назначений нормотимиков между 14-м и 28-м днём, выявленных для носителей полиморфного варианта HTR2A rs6313, поскольку произошли в первые 14 дней наблюдения.

В нашем исследовании носительство полиморфного варианта COMT rs4680 ассоциировалось с меньшей частотой отдельных НР. Полученные результаты должны быть поставлены под сомнение, так как в нашем исследовании носители аллели Met чаще получали антипсихотик второй генерации. Следовательно, большая частота НР у носителей «дикого» генотипа Val/Val могла быть связана с приемом антипсихотиков первой генерации. В проведенных ранее исследованиях COMT rs4680 ассоциировался со снижением частоты поздней дискинезии [37][38]. Но влияние данного полиморфного варианта на ранние эффекты приема антипсихотиков ранее не изучались. В данном случае требуется продолжение изучения ассоциаций COMT rs4680 с эффективностью и безопасностью антипсихотиков. Согласно нашим результатам, не представляется возможным выявить достоверные ассоциации вследствие перекреста с влиянием фармакотерапии.

Ограничения / Limitations

В проведённом исследовании выявлено перекрёстное влияние фармакотерапии на исходы, что затрудняет установление предиктивной роли некоторых полиморфных вариантов. Пациенты в течение 28 дней наблюдения принимали не только антипсихотики, но и антидепрессанты, нормотимики, тригексифенидил. Это могло оказать влияние на результаты исследования. В исследовании не учтены такие нежелательные реакции, как уровень пролактина, вследствие отсутствия технической возможности его регулярного измерения у всех пациентов.

Заключение / Conclusion

В результате проведённого исследования были выявлены полиморфные варианты генов фармакодинамических факторов, значимо ассоциированные с эффективностью и безопасностью фармакотерапии у подростков с острым психотическим эпизодом.

Можно сделать следующие выводы:

1. Полиморфный вариант DRD2 rs1800497 (аллель T) был ассоциирован с более выраженной редукцией продуктивной симптоматики на 14-е и 28-е сутки терапии.

2. Полиморфный вариант DRD3 rs324026 (генотип TT) ассоциировался с меньшей выраженностью неврологических нежелательных реакций на 28-е сутки. Также у них наблюдалась меньшая выраженность акатизии на 14-е и 28-е сутки наблюдения.

3. Полиморфный вариант DRD4 rs1800955 (аллель T) ассоциировался с большей выраженностью нежелательных реакций согласно шкалам UKU и SAS на 28-е сутки.

4. Полиморфный вариант HTR2A rs6313 (аллель C) был ассоциирован с большей редукцией психотической симптоматики согласно шкале CGAS на 14-е сутки лечения. Носительство аллели T было связано с большей выраженностью акатизии на 14-й день терапии.

5. Полиморфный вариант ZNF804A rs1344706 (аллель C) чаще ассоциировался с нежелательной реакцией «Увеличение интенсивности сновидений» на 14-е сутки терапии.

6. Полиморфный вариант ANKS1B rs7968606 ассоциировался с жалобами пациентов на сыпь, возникшую на фоне приёма фармакотерапии.