Preview

Качественная Клиническая Практика

Расширенный поиск

Анализ ассоциаций фармакодинамических генетических факторов с эффективностью и безопасностью антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом в течение 28 дней

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-2-78-88

Полный текст:

Аннотация

Введение. Антипсихотики являются основными препаратами для лечения расстройств шизофренического спектра. Фармакодинамические генетические факторы активно изучаются для повышения точности подбора антипсихотиков на основе фармакогенетического тестирования. Цель настоящего исследования: установить ассоциации полиморфных вариантов генов DRD2, DRD3, DRD4, HTR2A, COMT, ZNF804A и ANKS1B с эффективностью и безопасностью антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом в течение 28 дней наблюдения. Материалы и методы. В исследование были включены 68 подростков с установленным диагнозом острое полиморфное психотическое расстройство на момент поступления (F23.0-9 по МКБ-10). Все пациенты получали антипсихотик в качестве основной терапии. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 28 дней. Эффективность антипсихотиков оценивалась при помощи шкал Children’s Global Assessment Scale (CGAS), Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS), Clinical Global Impression Severity (CGI-S) and Improvement (CGI-I). Безопасность фармакотерапии оценивалась по шкалам UKU Side Effects Rating Scale (UKU SERS), Sympson-Angus Scale (SAS), Barnes Akathisia rating scale (BARS). Определение полиморфных вариантов генов DRD2 rs1800497 (C>T), DRD3 rs6280 (C>T), DRD3 rs324026 (C>T), DRD4 rs1800955 (C>T), HTR2A rs6313 (T>C), COMT rs4680 (Val158Met, G>A), ZNF804A rs1344706 (A>C), ANKS1B rs7968606 (C>T) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Результаты. У носителей аллели T DRD2 rs1800497 подшкала PANSS «Продуктивная симптоматика» сильнее редуцировалась на 14-й (Me=-7,0 [-9,0;-5,0] vs. Me=-7,0 [-8,0; -2,0]; p=0,018) и 28-й день наблюдения (Me=-11,0 [-9,0;-5,5] vs. Me=-8,0 [-8,0; -2,0]; p=0,019). Также более выраженное улучшение состояния по шкале CGAS на 14-й день наблюдения было отмечено у носителей TC+CC HTR2A rs6313 (Me=2,0 [1,0; 3,0] vs. Me=2,0 [1,0; 2,0]; p=0,029). У гомозиготных носителей DRD3 rs324026 (TT) на 28-е сутки терапии был значимо ниже балл шкалы SAS (Me=0,5 [0,0; 1,0] vs. Me=1,0 [0,0; 5,0]; p=0,016) и подшкалы UKU «Неврологические нарушения» на 28-е сутки приёма антипсихотиков (Me=0,0 [0,0; 0,0] vs. Me=1,0 [0,0; 3,8]; p=0,005). Также у носителей DRD3 rs324026 (TT) была ниже выраженность акатизии по шкале BARS. У носителей аллели T DRD4 rs1800955 балл шкалы SAS на 28-е сутки терапии был выше по сравнению с гомозиготами CC (Me=1,0 [0,0;4,0] vs. Me=0,0 [0,0; 1,0]; p=0,036). Заключение. Полиморфный вариант DRD2 rs1800497 был предиктором лучшей редукции продуктивной симптоматики, аналогичную связь продемонстрировал HTR2A rs6313. DRD3 rs324026 и HTR2A rs6313 были ассоциированы с меньшей частотой неврологических нежелательных реакций и акатизии. Напротив, носители полиморфного варианта DRD4 rs1800955 были более склонны к нежелательным реакциям на фоне фармакотерапии.

Для цитирования:


Иващенко Д.В., Федина Л.В., Буромская Н.И., Шиманов П.В., Дейч Р.В., Настович М.И., Акмалова К.А., Качанова А.А., Гришина Е.А., Савченко Л.М., Шевченко Ю.С., Сычёв Д.А. Анализ ассоциаций фармакодинамических генетических факторов с эффективностью и безопасностью антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом в течение 28 дней. Качественная Клиническая Практика. 2021;(2):78-88. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-2-78-88

For citation:


Ivaschenko D.V., Fedina L.V., Buromskaya N.I., Shimanov P.V., Deitsch R.V., Nastovich M.I., Akmalova K.A., Kachanova A.A., Grishina E.A., Savchenko L.M., Shevchenko Y.S., Sychev D.A. Analysis of associations between pharmacodynamic genetic factors and antipsychotics’ effectiveness and safety in adolescents with acute psychotic episodes taking antipsychotics during a 28-day follow-up. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2021;(2):78-88. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-2-78-88

Введение / Introduction

Антипсихотики являются основными препаратами при лечении расстройств шизофренического спектра, а также психотических состояний другого генеза [1]. Основным механизмом действия антипсихотиков является антагонизм к дофаминовым рецепторам второго типа (D2) [2]. Но данное утверждение относится только к антипсихотикам первой генерации. Антипсихотики второй генерации отличаются тем, что имеют меньшее сродство к D2-рецепторам и воздействуют преимущественно через дофаминовые рецепторы 4-го типа (D4) и рецепторы серотонина [3]. Отличия в спектре аффинности к рецепторам обусловливают различия нежелательных реакций: экстрапирамидные симптомы для антипсихотиков первой и метаболические нарушения — для антипсихотиков второй генерации [2].

По обобщённым данным, от 40 до 80 % пациентов с расстройствами шизофренического спектра не отвечают на терапию антипсихотиками [4]. В том числе это связано с плохой приверженностью лечению, ведь антипсихотики вызывают многочисленные нежелательные реакции. Дети и подростки являются группой риска в плане плохой переносимости антипсихотиков [5].

Одним из способов повысить эффективность и безопасность терапии является персонализированный подбор дозы препарата. Наиболее изученным методом является фармакогенетическое тестирование [6]. На сегодня существуют рекомендации по подбору дозы нескольких антипсихотиков на основе генотипа CYP2D6 [6]. Эта область активно изучается, и перспективными считаются гены фармакодинамических факторов. К фармакодинамическим факторам антипсихотиков относят рецепторы, ферменты и белки-переносчики, через которые осуществляется действие препарата. Генами-кандидатами являются представители системы обмена моноаминов (дофамин, серотонин, норадреналин), а также другие значимые факторы [3].

Изменение уровня экспрессии генов рецепторов дофамина может существенным образом влиять на эффективность и безопасность фармакотерапии шизофрении [7]. Поэтому полиморфизмы генов рецепторов дофамина достаточно широко изучены. В поле зрения учёных преимущественно попадают рецепторы дофамина 2, 3 и 4-го типов, поскольку в основном они связаны с фармакодинамикой антипсихотиков [3]. Существуют несколько мета-анализов, подтверждающих связь между носительством полиморфизмов гена DRD2 и недостаточным ответом на антипсихотики [8, 9]. Полиморфизм DRD3 rs6280 также демонстрировал ассоциацию с исходами лечения антипсихотиками [10, 11]. Связь полиморфизмов гена DRD4 с эффективностью антипсихотиков неоднозначна. Есть данные о влиянии полиморфных вариантов rs1800955 и rs4646984 на риск шизофрении, но не было выявлено связи с эффективностью антипсихотиков [12, 13]. Дальнейшее изучение гена актуально на сегодня.

Серотонинергическая система преимущественно связана с ответом на антипсихотики второй генерации. Известно, что полиморфный вариант HTR2A rs6313 может влиять на плотность серотониновых рецепторов 5-HT2A в различных областях головного мозга [14]. Мета-анализ, проведённый Gressier F et al. (2016 г.), выявил значимые ассоциации полиморфизмов генов HTR2A, HTR3A с параметрами эффективности клозапина [15]. Значимость HTR2A rs6313 как предиктора эффективности рисперидона и оланзапина у пациентов с шизофренией была подтверждена в недавнем исследовании Maffi oletti E et al. (2020 г.) [16].

Ген COMT является перспективным геном-кандидатом для изучения фармакологического ответа на антипсихотики за счёт того, что он кодирует фермент, участвующий в разрушении нейротрансмиттеров, в том числе дофамина. Проведённый Chen H et al. (2015 г.) метаанализ установил, что носители аллели Met полиморфного варианта COMT Val158Met (rs4680) ассоциировались с лучшим ответом на антипсихотики [17].

Кроме изучения «классических» фармакогенетических маркеров лекарственного ответа на антипсихотики, учёным интересны и новые гены-кандидаты. Например, ген ANKS1B кодирует белок, который необходим для регуляции процессинга γ-секретазой белка-предшественника амилоида (APP) [18]. Недавно появились данные, показывающие связь между полиморфизмами этого гена и ответом на антипсихотики [19][20]. Также заслуживает внимания и другой ген — ZNF804A, который кодирует цинк-пальцевую протеазу и, вероятно, играет роль в развитии нервной системы [21]. Найдены ассоциации ZNF804A rs1344706 с параметрами эффективности антипсихотиков при шизофрении [21].

Большинство исследований фармакодинамических генетических факторов проведены на взрослых пациентах. Отмечается явный недостаток работ, проведённых на детях и подростках с психотическими расстройствами [22]. Проблема в том, что большинство исследований по фармакогенетике антипсихотиков у детей включали пациентов с расстройствами аутистического спектра [22].

Цель нашего исследования: проанализировать ассоциации фармакодинамических генетических факторов с параметрами эффективности и безопасности антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом в течение 28 дней наблюдения.

Наше исследование позволит расширить доказательную базу по фармакогенетике антипсихотиков у данного контингента пациентов, пока ещё недостаточно изученного.

Материалы и методы / Material and methods

Исследование было одобрено заседанием локального этического комитета ФГБОУ ДПО РМАНПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (Протокол №3 от 06.06.2018 г.) и ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г. Е. Сухаревой» ДЗМ (Протокол №2 от 14.06.2018 г.).

Дизайн исследования: проспективное обсервационное. В исследовании участвовали пациенты, госпитализированные в детскую психиатрическую больницу (ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой» ДЗМ). В исследовании участвовали пациенты, госпитализированные в больницу в период с 20.06.2018 по 20.03.2020 г.

В исследовании участвовали 68 подростков с установленным диагнозом на момент поступления в стационар «Острое полиморфное психотическое расстройство» (F23.0-9 согласно МКБ-10). Включение в исследование производилось в срок от 1 до 3 дней после госпитализации пациента в психиатрическую больницу. Каждый пациент и его законный представитель подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Персональные данные, которые позволяют идентифицировать пациента, не были внесены в базы данных. Все пациенты идентифицировали себя этнически русскими.

Наблюдение за пациентами проводилось в течение 28 дней. Оценка психического состояния пациента проводилась три раза: на момент включения в исследование, на 14-й день наблюдения и на 28-й день наблюдения. После этого пациент завершал своё участие в исследовании.

Для оценки тяжести психического состояния применялись специальные шкалы: Children’s Global Assessment Scale (CGAS) [23], Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS) [24], Clinical Global Impression Severity (CGI-S) and Improvement (CGI-I) [25]. Динамические изменения данных шкал использовались для оценки эффективности психофармакотерапии.

Безопасность психофармакотерапии оценивалась при помощи шкал UKU Side Eff ects Rating Scale (UKU SERS) [26], Sympson-Angus Scale (SAS) [27], Barnes Akathisia rating scale (BARS) [28]. Эти шкалы имеют числовые значения, чем выше значение — тем больше выраженность симптомов. Но UKU SERS также позволяет оценить наличие отдельных неблагоприятных побочных реакций у пациента.

Исследователь не мог влиять на назначение психофармакотерапии лечащим врачом. Все получаемые пациентом психотропные препараты были учтены в исследовании. Все пациенты получали антипсихотик в качестве основной терапии. Некоторым пациентам дополнительно назначали второй антипсихотик, антидепрессант, нормотимик, антихолинергический препарат или транквилизатор. Подобные случаи рассматривались как полипрагмазия и обязательно учитывались при анализе. Для анализа учитывали суточную дозу антипсихотика, не разделяя один и тот же препарат по пути введения. Дозы антипсихотиков были переведены в хлорпромазиновый эквивалент для унификации дальнейшего анализа [29]. В анализ включались только те лекарственные средства, которые назначались пациенту не менее чем на 3 дня.

Лабораторная часть / Laboratory section

От каждого пациента был взят соскоб эпителия внутренней стороны щеки (буккального эпителия) в день включения в исследование с целью генотипирования. Биоматериал замораживался, транспортировался в лабораторию и в дальнейшем хранился при температуре -77 °С.

Лабораторная часть исследования проводилась на базе НИИ Молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва). Выделение ДНК и генотипирование образцов происходило по мере их поступления в период с 25 апреля 2019 г. по 15 мая 2020 г.

Выделение ДНК из буккального эпителия было проведено сорбентным методом.

Определение полиморфных вариантов генов DRD2 rs1800497 (C>T), DRD3 rs6280 (C>T), DRD3 rs324026 (C>T), DRD4 rs1800955 (C>T), HTR2A rs6313 (T>C), COMT rs4680 (Val158Met, G>A), ZNF804A rs1344706 (A>C), ANKS1B rs7968606 (C>T) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с применением коммерческих наборов реактивов (ООО «Синтол»), оборудование: детектирующий амплификатор CFX96 TouchTM Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad, USA).

Статистическая обработка результатов / Statistical processing of results

Статистическая обработка проводилась в программе SPSS Statistics 21.0. Учитывая небольшой размер выборки, для сравнения количественных переменных между группами применялись непараметрические критерии (Манна-Уитни, КрускалаУоллеса). Средние значения, ввиду малочисленной выборки, представлены в результатах как медиана и квартили — Me [ Q1; Q3 ] Частоты категориальных переменных сравнивались между собой при помощи χПирсона, для сравнений 2x2 использовался точный критерий Фишера. Для коррекции множественных сравнений вводилась поправка Бонферрони.

Расчёт соответствия распределения генотипов закону Харди-Вайнберга был выполнен при помощи онлайн-калькулятора [30].

Носители разных аллелей полиморфных вариантов были разбиты на две группы: гомозиготы «дикого» типа и носители полиморфной аллели в гомо- и гетерозиготном состоянии. Например, для полиморфного варианта DRD2 rs1800497 (C>T) были выделены две группы: CC и CT+TT. Для полиморфного варианта COMT rs4680 (Val158Met, G>A) при описании результатов использовалось традиционное обозначение генотипов как Val/Val и Val/Met+Met/Met.

При анализе данных всегда учитывалось влияние демографических и клинических характеристик пациентов на изучаемые исходы, в том числе влияние полипрагмазии. Это было сделано с целью установить значимость ассоциаций полиморфных вариантов исследуемых генов с параметрами эффективности и безопасности антипсихотиков.

Результаты / Results

1. Клинико-демографические характеристики пациентов, ассоциации с изученными полиморфными вариантами генов / Clinical and demographic characteristics of patients, associations with studied polymorphic gene variants

Средний возраст участников исследования составлял 15,06±1,67 года. Большинство участников были мужского пола (60,3 %, n=41).

При поступлении все подростки соответствовали критериям диагноза F23 по МКБ-10 «Острое полиморфное психотическое расстройство». В процессе клинического наблюдения устанавливался уточненный диагноз. У 34 (50 %) пациентов диагноз F23 остался без изменений, у 20 человек (29,4 %) установлен диагноз параноидной шизофрении (F20 по МКБ-10), у 6 (8,8 %) — шизоаффективного расстройства (F25 по МКБ-10). Также встречались диагнозы F21 (8,8 %) и F22 (2,9 %). В 57,6 % случаев острый психотический эпизод у пациента был впервые в жизни. Наиболее часто в качестве ведущего диагностировался галлюцинаторно-параноидный синдром (69,1 %), на втором месте — параноидный (14,7 %), одинаково часто наблюдались депрессивно-параноидный (7,4 %) и маниакально-параноидный (7,4 %); у одного пациента ведущий синдром был кататонический.

Назначенные пациентам антипсихотики представлены в таблице 1. Кроме того, в первые 2 недели антидепрессант дополнительно назначался 12 пациентам (17,6 %), нормотимик — 11 пациентам (16,2 %). В период с 15-го по 28-й день антидепрессант назначался 21 пациенту (30,9 %), нормотимик — 19 пациентам (27,9 %). Было также учтено использование тригексифенидила для коррекции экстрапирамидных симптомов: 52 пациента в первые 14 дней и 49 пациентов в период с 15-го по 28-й день.

Таблица 1

Антипсихотики, назначенные пациентам в качестве основного и сопутствующего на период наблюдения

Table 1

Antipsychotics prescribed to patients as the main and concomitant for the follow-up period

Таблица 2

Распределение частот генотипов изученных полиморфных вариантов с результатами анализа на соответствие распределению по Харди-Вайнбергу

Table 2

Distribution of genotype frequencies of the studied polymorphisms with the results of analysis for compliance with the Hardy-Weinberg equilibrium

Распределение генотипов всех полиморфизмов и их соответствие закону Харди-Вайнберга представлено в табл. 2.

Было проведено сравнение сопоставимости клинических и демографических параметров между носителями различных генотипов полиморфных вариантов исследованных генов.

Было установлено, что у носителей полиморфного варианта GT+TT ZNF804A rs1344706 (G>T) реже назначался дополнительный препарат в первые 14 дней терапии (65,9 % против 92,6 % соответственно, p=0,018), помимо основного антипсихотика, также у носителей данного полиморфного варианта была ниже частота присоединения нормотимика (7,3 % против 29,6 %, p=0,02).

Пациентам с «диким» генотипом AA ZNF804A rs1344706 (A>C) чаще назначался дополнительный антипсихотик между 14-м и 28-м днём терапии (81,5 против 48,8 %, p=0,01).

Носители полиморфизма HTR2A rs6313 (T102C) чаще принимали нормотимик между 14-м и 28-м днем (35,3 против 5,9 %, p=0,027), что значимо отличалось от носителей гомозигот TT.

При сравнении частоты назначения антипсихотиков первого и второго поколения было выявлено, что у носителей полиморфного варианта COMT rs4680 гораздо чаще назначался антипсихотик второй генерации (45,3 против 13,3 %, p=0,034). А у гомозигот Val/Val чаще назначался антипсихотик первой генерации (86,7 против 54,7 %, p=0,034).

При проведении анализа дозировок антипсихотиков между носителями различных полиморфных вариантов статистически значимое различие было получено только для полиморфного варианта ZNF804A rs1344706. У носителей AC+CC на 21—23-й день доза антипсихотиков была ниже по сравнению с гомозиготами AA (Me= 262,5 [ 237,0; 585,0 ] vs. Me=365,0 [ 220,0; 585,0 ]; p=0,025).

2. Исходная выраженность психотической симптоматики в зависимости от носительства полиморфных вариантов исследуемых генов / Th e initial severity of psychotic symptoms depending on the carrier of polymorphic variants of the studied genes

В результате анализа степени выраженности психотической симптоматики на основании значений шкал CGI-S, CGAS и PANSS было установлено следующее.

Носители полиморфного варианта DRD3 rs324026 в гомозиготном состоянии (СС) отличались большей тяжестью симптоматики согласно CGI-S: 5 [ 5; 6 ] против 5 [ 4; 5 ] у носителей AA+AC (p=0,035).

Носители полиморфного варианта CT+TT ANKS1B rs7968606 отличались более высоким баллом шкалы PANSS (Me=86,0 [ 36,0;47,0 ] vs. Me=79,5 [ 71,0; 89,3 ]; p=0,044) и её подшкалы «Общие симптомы» (Me=40,0 [ 36,0;47,3 ] vs. Me=35,5 [ 30,0; 41,3 ]; p=0,021).

3. Ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с параметрами эффективности фармакотерапии / Associations of polymorphic variants of the studied genes with the parameters of the eff ectiveness of pharmacotherapy

У носителей генотипа TC+CC HTR2A rs6313 было зафиксировано более выраженное улучшение состояния по шкале CGAS на 14-й день наблюдения, чем у носителей генотипа TT (Me=2,0 [ 1,0; 3,0 ] vs. Me=2,0 [ 1,0; 2,0 ]; p=0,029).

Также было установлено, что у носителей генотипов CT+TT DRD2 rs1800497 было более выраженное снижение балла подшкалы PANSS «Продуктивная симптоматика» на 14-й (Me=-7,0 [-9,0;-5,0] vs. Me=-7,0 [-8,0; -2,0]; p=0,018) и 28-й день наблюдения (Me=-11,0 [-9,0;-5,5] vs. Me=-8,0 [-8,0; -2,0]; p=0,019), чем у носителей генотипа CC.

Носительство генотипа Val/Val полиморфизма COMT rs4680 ассоциировалось с более выраженным снижением балла подшкалы PANSS «Общая симптоматика» (Me=-13,0 [-19,0;-9,0] vs. Me=-9,0 [-13,0; -6,0]; p=0,033) и общего балла шкалы PANSS (Me=-29,0 [-43,0;-21,0] vs. Me=-23,5 [-30,0; -15,3]; p=0,027) на 28-й день наблюдения, чем у носителей Val/Met+Met/Met.

4. Ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с параметрами безопасности фармакотерапии / Associations of polymorphic variants of the studied genes with the safety parameters of pharmacotherapy

4.1. Анализ шкалы UKU SERS / Scale analysis UKU SERS

У носителей генотипов CT+TT DRD4 rs1800955 был выше общий балл шкалы UKU (Me=5,0 [ 2,0; 10,0] vs. Me=3,0 [ 1,0; 3,0]), а также её подшкалы «Психические нарушения» (Me=2,0 [ 1,0; 5,0] vs. Me=1,0 [ 0,0; 2,0]) на 28-е сутки терапии по сравнению с носителями генотипа CC.

У гомозиготных носителей полиморфизма DRD3 rs324026 (генотип TT) балл подшкалы UKU «Неврологические нарушения» на 28-е сутки приёма антипсихотиков был ниже по сравнению с носителями аллели C (Me=0,0 [ 0,0; 0,0] vs. Me=1,0 [ 0,0; 3,8]; p=0,005).

4.2. Анализ шкалы BARS / Scale analysis BARS

Гомозиготные носители полиморфного варианта DRD3 rs324026 демонстрировали меньшую выраженность акатизии согласно шкале BARS на 14-е и 28-е сутки терапии (Рис. 1). У носителей «дикой» аллели T HTR2A rs6313 балл шкалы BARS на 14-е сутки терапии антипсихотиками был значимо выше по сравнению с носителями аллели C (Me=2,0 [ 1,0;2,5] vs. Me=1,0 [ 1,0; 1,0]; p=0,049).

Рис. 1. Ассоциации полиморфного варианта DRD3 rs324026 с выраженностью акатизии согласно шкале BARS на 14-е и 28-е сутки приема антипсихотиков
Figure 1. Associations of the polymorphic variant of DRD3 rs324026 with the severity of akathisia according to the BARS scale on the 14th and 28th days of taking antipsychotics

4.3. Анализ шкалы SAS / Scale analysis SAS

У носителей генотипа CT+TT DRD4 rs1800955 балл шкалы SAS был выше (Me=1,0 [ 0,0;4,0] vs. Me=0,0 [ 0,0; 1,0]; p=0,036) на 28-е сутки терапии по сравнению с гомозиготами CC. У гомозиготных носителей полиморфного варианта DRD3 rs324026 балл шкалы SAS на 28-е сутки приема антипсихотиков был значимо ниже по сравнению с носителями CC+CT (Me=0,5 [ 0,0; 1,0] vs. Me=1,0 [ 0,0; 5,0]; p=0,016).

4.4. Анализ частоты отдельных нежелательных реакций / Analysis of the frequency of individual adverse reactions

Анализ безопасности фармакотерапии участников исследования выявил, что у носителей полиморфного варианта TC+CC HTR2A rs6313 реже наблюдалось увеличение длительности сна на 14-й день по сравнению с гомозиготой TT (0,0 против 29,4 %; p=0,015).

У носителей аллели Met полиморфизма COMT rs4680 реже выявлялись снижение концентрации внимания (1,9 против 26,7 %; p=0,007) и ортостатическое головокружение (22,6 против 53,3 %; p=0,029) на 14-е сутки терапии.

Носители генотипа AC+CC полиморфного варианта ZNF804A rs1344706 статистически значимо чаще жаловались на НР «Увеличение интенсивности сновидений» по сравнению с AA на 14-й день наблюдения (51,2 против 22,2 %; p=0,023).

У носителей генотипа TT DRD3 rs324026 реже отмечались ригидность мышц (3,6 против 27,5 %; p=0,011) и акатизия (10,7 против 37,5 %; p=0,024) по сравнению с носителями аллели С на 28-й день терапии антипсихотиками.

У носителей полиморфного варианта DRD4 rs1800955 (C-521T) статистически значимо чаще отмечалась любая НР на 28-й день наблюдения по сравнению с гомозиготами СС (88,7 против 60,0%; p=0,019).

Полиморфный вариант ANKS1B rs7968606 (C>T) был ассоциирован с появлением сыпи у пациентов на 28-й день наблюдения (14,3 против 0,0 %; p=0,04). Носители «дикого» генотипа CC не имели данной НР.

Обсуждение / Discussion

В нашем исследовании мы установили значимые ассоциации полиморфных вариантов HTR2A rs6313, DRD2 rs1800497, COMT rs4680 с параметрами эффективности терапии острого психотического эпизода у подростков.

В нашем исследовании полиморфизм гена HTR2A rs6313 ассоциировался с лучшим ответом на антипсихотики, что согласуется с результатами похожих исследований, опубликованных ранее [16][31][32].

Полиморфизм гена DRD2 rs1800497 ассоциировался с улучшением редукции продуктивной симптоматики как на 14-й, так и на 28-й день терапии. В исследованиях Kurylev AA et al (2018 г.) и Shen YC et al (2009 г.) продемонстрирована ассоциация данного полиморфизма с улучшением ответа на терапию антипсихотиками [33][34]. Однако мета-анализ Zhang JP et al. (2010 г.) указывает на обратное [9]. Следовательно, вопрос остаётся дискутабельным, и требуется дальнейшее пополнение доказательной базы.

У носителей генотипа Val/Val COMT rs4680 мы выявили лучший ответ на фармакотерапию по сравнению с носителями аллели Met. Данный результат может быть поставлен под сомнение, потому что носители данных аллелей отличались типом назначаемых антипсихотиков. Поскольку носители Val/Val чаще получали антипсихотик первой генерации, мы можем считать, что большее снижение баллов по шкале PANSS связано в том числе с этим фактом.

Полиморфные варианты DRD4 rs1800955, DRD3 rs324026, HTR2A rs6313, COMT rs4680, ZNF804A rs1344706, ANKS1B rs7968606 были ассоциированы с параметрами безопасности фармакотерапии.

В основном блокада дофаминовых рецепторов приводит к экстрапирамидным расстройствам [35]. Поэтому выглядит логичной ассоциация между носительством генотипа CT+TT DRD4 rs1800955 и более выраженной экстрапирамидной симптоматикой. У носителей полиморфного варианта DRD3 rs324026 экстрапирамидные нежелательные реакции, напротив, были менее выражены. Кроме того, у носителей этого полиморфизма были также менее выражены симптомы акатизии, ригидности мышц и психические нарушения. Поэтому носительство «дикой» аллели С было связано с протективным эффектом — различные НР выявлялись реже. Однако наши результаты ранее не были подтверждены в других исследованиях.

Рецепторы серотонина наиболее тесно связанные с эффективностью и безопасностью антипсихотиков второго поколения, чаще всего побочные эффекты связаны с прибавкой массы тела [36]. В нашем исследовании мы наблюдали, что у носителей «дикой» аллели T HTR2A rs6313 наблюдалась более высокая выраженность акатизии, а также пациенты чаще жаловались на увеличение продолжительности сна. Наблюдаемые НР не были связаны с различием частоты назначений нормотимиков между 14-м и 28-м днём, выявленных для носителей полиморфного варианта HTR2A rs6313, поскольку произошли в первые 14 дней наблюдения.

В нашем исследовании носительство полиморфного варианта COMT rs4680 ассоциировалось с меньшей частотой отдельных НР. Полученные результаты должны быть поставлены под сомнение, так как в нашем исследовании носители аллели Met чаще получали антипсихотик второй генерации. Следовательно, большая частота НР у носителей «дикого» генотипа Val/Val могла быть связана с приемом антипсихотиков первой генерации. В проведенных ранее исследованиях COMT rs4680 ассоциировался со снижением частоты поздней дискинезии [37][38]. Но влияние данного полиморфного варианта на ранние эффекты приема антипсихотиков ранее не изучались. В данном случае требуется продолжение изучения ассоциаций COMT rs4680 с эффективностью и безопасностью антипсихотиков. Согласно нашим результатам, не представляется возможным выявить достоверные ассоциации вследствие перекреста с влиянием фармакотерапии.

Ограничения / Limitations

В проведённом исследовании выявлено перекрёстное влияние фармакотерапии на исходы, что затрудняет установление предиктивной роли некоторых полиморфных вариантов. Пациенты в течение 28 дней наблюдения принимали не только антипсихотики, но и антидепрессанты, нормотимики, тригексифенидил. Это могло оказать влияние на результаты исследования. В исследовании не учтены такие нежелательные реакции, как уровень пролактина, вследствие отсутствия технической возможности его регулярного измерения у всех пациентов.

Заключение / Conclusion

В результате проведённого исследования были выявлены полиморфные варианты генов фармакодинамических факторов, значимо ассоциированные с эффективностью и безопасностью фармакотерапии у подростков с острым психотическим эпизодом.

Можно сделать следующие выводы:

1. Полиморфный вариант DRD2 rs1800497 (аллель T) был ассоциирован с более выраженной редукцией продуктивной симптоматики на 14-е и 28-е сутки терапии.

2. Полиморфный вариант DRD3 rs324026 (генотип TT) ассоциировался с меньшей выраженностью неврологических нежелательных реакций на 28-е сутки. Также у них наблюдалась меньшая выраженность акатизии на 14-е и 28-е сутки наблюдения.

3. Полиморфный вариант DRD4 rs1800955 (аллель T) ассоциировался с большей выраженностью нежелательных реакций согласно шкалам UKU и SAS на 28-е сутки.

4. Полиморфный вариант HTR2A rs6313 (аллель C) был ассоциирован с большей редукцией психотической симптоматики согласно шкале CGAS на 14-е сутки лечения. Носительство аллели T было связано с большей выраженностью акатизии на 14-й день терапии.

5. Полиморфный вариант ZNF804A rs1344706 (аллель C) чаще ассоциировался с нежелательной реакцией «Увеличение интенсивности сновидений» на 14-е сутки терапии.

6. Полиморфный вариант ANKS1B rs7968606 ассоциировался с жалобами пациентов на сыпь, возникшую на фоне приёма фармакотерапии.

Список литературы

1. Krause M, Zhu Y, Huhn M, et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2018;268(7):625-639. doi: 10.1007/s00406-018-0869-3.

2. Minjon L, van den Ban E, de Jong E, et al. Reported Adverse Drug Reactions in Children and Adolescents Treated with Antipsychotics. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019;29(2):124-132. doi: 10.1089/cap.2018.0139.

3. Cacabelos R, Hashimoto R, Takeda M. Pharmacogenomics of antipsychotics efficacy for schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci. 2011;65(1):3-19

4. Kennedy JL, Altar CA, Taylor DL, et al. The social and economic burden of treatment-resistant schizophrenia: a systematic literature review. Int Clin Psychopharmacol. 2014;29(2):63-76. doi: 10.1097/YIC.0b013e32836508e6.

5. Stafford MR, Mayo-Wilson E, Loucas CE, et al. Efficacy and safety of pharmacological and psychological interventions for the treatment of psychosis and schizophrenia in children, adolescents and young adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(2):e0117166. doi: 10.1371/journal.pone.0117166.

6. van Westrhenen R, Aitchison KJ, Ingelman-Sundberg M, et al. Pharmacogenomics of Antidepressant and Antipsychotic Treatment: How Far Have We Got and Where Are We Going? Front Psychiatry. 2020;11:94. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00094.

7. Pouget JG, Müller DJ. Pharmacogenetics of antipsychotic treatment in schizophrenia. Methods Mol Biol. 2014;1175:557-87. doi: 10.1007/978-1-4939-0956-8_14.

8. Ma L, Zhang X, Xiang Q, et al. Association between dopamine receptor gene polymorphisms and effects of risperidone treatment: A systematic review and meta-analysis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;124(1):94-104. doi: 10.1111/bcpt.13111.

9. Zhang JP, Lencz T, Malhotra AK. D2 receptor genetic variation and clinical response to antipsychotic drug treatment: a meta-analysis. Am J Psychiatry. 2010;167(7):763-72. doi: 10.1176/appi.ajp.2009.09040598.

10. Hwang R, Zai C, Tiwari A, et al. Effect of dopamine D3 receptor gene polymorphisms and clozapine treatment response: exploratory analysis of nine polymorphisms and meta-analysis of the Ser9Gly variant. Pharmacogenomics J. 2010;10(3):200-18. doi: 10.1038/tpj.2009.65.

11. Reynolds GP, Yao Z, Zhang X, et al. Pharmacogenetics of treatment in first-episode schizophrenia: D3 and 5-HT2C receptor polymorphisms separately associate with positive and negative symptom response. Eur Neuropsychopharmacol. 2005;15(2):143-51. doi: 10.1016/j.euroneuro.2004.07.001.

12. Rajagopal VM, Rajkumar AP, Jacob KS, et al. Gene-gene interaction between DRD4 and COMT modulates clinical response to clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Pharmacogenet Genomics. 2018; 28(1):31-35. doi: 10.1097/FPC.0000000000000314.

13. Pai P, Arathil P, Kotambail A, et al. Association of GRIN1, ABCB1, and DRD4 genes and response to antipsychotic drug treatment in schizophrenia. Psychiatr Genet. 2015;25(3):135-6. doi: 10.1097/YPG.0000000000000079.

14. Abdolmaleky HM, Yaqubi S, Papageorgis P, et al. Epigenetic dysregulation of HTR2A in the brain of patients with schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res. 2011;129(2-3):183-90. doi: 10.1016/j.schres.2011.04.007.

15. Gressier F, Porcelli S, Calati R, et al. Pharmacogenetics of clozapine response and induced weight gain: A comprehensive review and metaanalysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26(2):163-185. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015.12.035.

16. Maffioletti E, Valsecchi P, Minelli A, et al. Association study between HTR2A rs6313 polymorphism and early response to risperidone and olanzapine in schizophrenia patients. Drug Dev Res. 2020;81(6):754-761. doi: 10.1002/ddr.21686.

17. Chen H, Tu J, Ni P, et al. COMT genetic variation and clinical response to antipsychotic drug treatment: A Meta-analysis. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2015;40(6):623-31. doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2015.06.009.

18. Ghersi E, Noviello C, D’Adamio L. Amyloid-beta protein precursor (AbetaPP) intracellular domain-associated protein-1 proteins bind to AbetaPP and modulate its processing in an isoform-specific manner. J Biol Chem. 2004; 279(47):49105-12. doi: 10.1074/jbc.M405329200.

19. Younis RM, Taylor RM, Beardsley PM, et al. The ANKS1B gene and its associated phenotypes: focus on CNS drug response. Pharmacogenomics. 2019;20(9):669-684. doi: 10.2217/pgs-2019-0015.

20. Kang SG, Chee IS, Lee K, et al. rs7968606 polymorphism of ANKS1B is associated with improvement in the PANSS general score of schizophrenia caused by amisulpride. Hum Psychopharmacol. 2017;32(2). doi: 10.1002/hup.2562.

21. Mössner R, Schuhmacher A, Wagner M, et al. The schizophrenia risk gene ZNF804A influences the antipsychotic response of positive schizophrenia symptoms. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2012;262(3):193-7. doi: 10.1007/s00406-011-0235-1.

22. Wehry AM, Ramsey L, Dulemba SE, et al. Pharmacogenomic Testing in Child and Adolescent Psychiatry: An Evidence-Based Review. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2018;48(2):40-49. doi: 10.1016/j.cppeds.2017.12.003.

23. Shaffer D, Gould MS, Brasic J, et al. A children’s global assessment scale (CGAS). Arch Gen Psychiatry. 1983;40(11):1228-31. doi: 10.1001/archpsyc.1983.01790100074010.

24. Kay SR, Opler LA, Spitzer RL, et al. SCID-PANSS: two-tier diagnostic system for psychotic disorders. Compr Psychiatry. 1991;32(4):355-61. doi: 10.1016/0010-440x(91)90085-q.

25. Busner J, Targum SD. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37.

26. Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987;334:1-100. doi: 10.1111/j.1600-0447.1987.tb10566.x.

27. Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1970;212:11-9. doi: 10.1111/j.1600-0447.1970.tb02066.x.

28. Barnes TR. The Barnes Akathisia Rating Scale--revisited. J Psychopharmacol. 2003;17(4):365-70. doi: 10.1177/0269881103174013.

29. Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, et al. International consensus study of antipsychotic dosing. Am J Psychiatry. 2010;167(6):686-93. doi: 10.1176/appi.ajp.2009.09060802.

30. Rodriguez S, Gaunt TR, Day IN. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am J Epidemiol. 2009;169(4):505-14. doi: 10.1093/aje/kwn359.

31. Lian J, Huang XF, Pai N, Deng C. Effects of olanzapine and betahistine co-treatment on serotonin transporter, 5-HT2A and dopamine D2 receptor binding density. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;47:62-8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2013.08.005.

32. Lane HY, Chang YC, Chiu CC, et al. Association of risperidone treatment response with a polymorphism in the 5-HT(2A) receptor gene. Am J Psychiatry. 2002;159(9):1593-5. doi: 10.1176/appi.ajp.159.9.1593.

33. Kurylev AA, Brodyansky VM, Andreev BV, et al. The combined effect of CYP2D6 and DRD2 Taq1A polymorphisms on the antipsychotics daily doses and hospital stay duration in schizophrenia inpatients (observational naturalistic study). Psychiatr Danub. 2018;30(2):157-163. doi: 10.24869/psyd.2018.157.

34. Shen YC, Chen SF, Chen CH, et al. Effects of DRD2/ANKK1 gene variations and clinical factors on aripiprazole efficacy in schizophrenic patients. J Psychiatr Res. 2009;43(6):600-6. doi: 10.1016/j.jpsychires.2008.09.005.

35. Risselada AJ, Mulder H, Heerdink ER, et al. Pharmacogenetic testing to predict antipsychotic-induced weight gain: a systematic review. Pharmacogenomics. 2011;12(8):1213-27. doi: 10.2217/pgs.11.67.

36. Lencz T, Malhotra AK. Pharmacogenetics of antipsychotic-induced side effects. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11(4):405-15. doi: 10.31887/ DCNS.2009.11.4/tlencz.

37. Yasui-Furukori N, Saito M, Tsuchimine S, et al. Association between dopamine-related polymorphisms and plasma concentrations of prolactin during risperidone treatment in schizophrenic patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32(6):1491-5. doi: 10.1016/j.pnpbp.2008.05.006.

38. Bakker PR, van Harten PN, van Os J. Antipsychotic-induced tardive dyskinesia and polymorphic variations in COMT, DRD2, CYP1A2 and MnSOD genes: a meta-analysis of pharmacogenetic interactions. Mol Psychiatry. 2008;13(5):544-56. doi: 10.1038/sj.mp.4002142.


Об авторах

Д. В. Иващенко
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ; Пензенский институт усовершенствования врачей — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России
Россия

Иващенко Дмитрий Владимирович, к. м. н., с. н. с. отдела персонализированной медицины НИИ молекулярной и персонализированной медицины. SPIN-код: 9435-7794

Москва
Пенза



Л. В. Федина
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ
Россия

Федина Людмила Владимировна, ординатор кафедры клинической фармакологии и терапии

Москва



Н. И. Буромская
ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г. Е. Сухаревой» Департамента здравоохранения г. Москвы
Россия

Буромская Нина Ивановна, заведующий отделением №1

Москва



П. В. Шиманов
ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г. Е. Сухаревой» Департамента здравоохранения г. Москвы
Россия

Шиманов Павел Викторович, заведующий отделением №12

Москва



Р. В. Дейч
ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г. Е. Сухаревой» Департамента здравоохранения г. Москвы
Россия

Дейч Роман Витальевич, зав. отделением №14

Москва



М. И. Настович
ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г. Е. Сухаревой» Департамента здравоохранения г. Москвы
Россия

Настович Марина Игоревна, врач-психиатр

Москва



К. А. Акмалова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ
Россия

Акмалова Кристина Анатольевна, н. с. отдела молекулярной медицины НИИ Молекулярной и персонализированной медицины

Москва



А. А. Качанова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ
Россия

Качанова Анастасия Алексеевна, м. н. с. отдела молекулярной медицины НИИ Молекулярной и персонализированной медицины

Москва



Е. А. Гришина
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ
Россия

Гришина Елена Анатольевна, д.б.н., доцент, директор НИИ Молекулярной и персонализированной медицины

Москва



Л. М. Савченко
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ
Россия

Савченко Людмила Михайловна, к. м. н., доцент, профессор кафедры наркологии

Москва



Ю. С. Шевченко
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ
Россия

Шевченко Юрий Степанович, д. м. н., профессор, зав. кафедрой детской психиатрии и психотерапии

Москва



Д. А. Сычёв
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ
Россия

Сычёв Дмитрий Алексеевич, д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва



Рецензия

Для цитирования:


Иващенко Д.В., Федина Л.В., Буромская Н.И., Шиманов П.В., Дейч Р.В., Настович М.И., Акмалова К.А., Качанова А.А., Гришина Е.А., Савченко Л.М., Шевченко Ю.С., Сычёв Д.А. Анализ ассоциаций фармакодинамических генетических факторов с эффективностью и безопасностью антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом в течение 28 дней. Качественная Клиническая Практика. 2021;(2):78-88. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-2-78-88

For citation:


Ivaschenko D.V., Fedina L.V., Buromskaya N.I., Shimanov P.V., Deitsch R.V., Nastovich M.I., Akmalova K.A., Kachanova A.A., Grishina E.A., Savchenko L.M., Shevchenko Y.S., Sychev D.A. Analysis of associations between pharmacodynamic genetic factors and antipsychotics’ effectiveness and safety in adolescents with acute psychotic episodes taking antipsychotics during a 28-day follow-up. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2021;(2):78-88. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-2-78-88

Просмотров: 750


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)