Лекарственные средства, приём которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированных интерстициальных заболеваний лёгких

Введение / Introduction

Интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ) — это гетерогенная группа из более чем 300 преимущественно хронических заболеваний и патологических состояний известной и неизвестной этиологии, характеризующихся воспалением и нарушением структуры альвеолярных стенок, эндотелия лёгочных капилляров, перивазальных и перилимфатических тканей [1]. Одним из основных модифицируемых факторов риска поражения интерстиция лёгочной ткани являются лекарственные средства (ЛС). В данной статье будут рассматриваться те группы ЛС и их конкретные представители, в отношении которых имеется достаточное количество литературных данных о том, что они приводят к возникновению лекарственно-индуцированных интерстициальных заболеваний лёгких (ЛИ ИЗЛ). В литературе имеются различные оценки того, какие препараты наиболее часто являются индукторами ЛИ ИЗЛ. Но по данным различных исследований можно проследить и выделить общие тенденции. Согласно систематическому обзору Skeoch S и соавт. [2], чаще всего с данной нежелательной лекарственной реакцией (НЛР) ассоциирован приём химиотерапевтических препаратов (23— 51 % случаев ЛИ ИЗЛ), болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП) (6— 72 %), антибиотиков (6—26 %), антидепрессантов (до 9 %) и антиаритмических препаратов (до 9 %). Среди химиотерапевтических ЛС чаще всего служат причиной поражения интерстиция такие препараты, как блеомицин, гемцитабин, EGFR (epidermal growth factor receptor [русск. рецептор эпидермального фактора роста]) — таргетная терапия, ингибиторы mTOR (mammalian target of rapamycin [русск.: мишень рапамицина млекопитающих]) и ингибиторы конечных точек иммунного ответа. Антиревматические препараты, приводящие к ЛИ ИЗЛ, включают в себя базисные противовоспалительные препараты (БПВП): метотрексат, лефлуномид и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): инфликсимаб, ритуксимаб, тоцилизумаб. Необходимо упомянуть такой антиаритмический препарат как амиодарон: по данным бельгийского регистра амиодарон являлся наиболее частой причиной ИЗЛ [3]. Среди антидепрессантов наиболее изученным препаратом-индуктором ЛИ ИЗЛ является флуоксетин [4]. Более подробно указанные препараты, механизм их действия, характерные рентгенологические паттерны будут рассмотрены ниже. Для оценки конкретных паттернов ИЗЛ использовались литературные данные, а также база данных Th e Drug-Induced Respiratory Disease Website (www.pneumotox.com) [5].

Противоопухолевые ЛС / Antineoplastic drugs

Блеомицин / Bleomycin

Поражения лёгких на фоне приёма блеомицина являются одним из самых частых, тяжёлых, и в то же время хорошо изученных осложнений химиотерапии. Блеомицин является гликопептидным антибиотиком, используется в терапии лимфомы Ходжкина, герминогенных и иных опухолей [6]. По данным литературы, распространённость поражения лёгочной ткани на фоне приёма блеомицина составляет 3—40 % [7], а смертность достигает 48 % [2]. Блеомицин приводит к поражению лёгких путём цитотоксического механизма — разрушения пневмоцитов I типа, гиперплазии и дисплазии пневмоцитов II типа с активацией фибробластов, отложением коллагена и гиалуроновой кислоты и, в конечном итоге, фиброзу [8][9]. В случае, если терапия блеомицином не назначается на продолжительное время, повреждение частично обратимо. В случае развития фиброза поражение лёгких является необратимым.

Факторами риска развития ЛИ ИЗЛ на фоне терапии блеомицином являются доза препарата, возраст пациентов, снижение функции почек, сопутствующие оксигенотерапия и лучевая терапия [8][10—14]. Так, риск развития блеомицин-ассоциированных ЛИ ИЗЛ повышается при использовании высоких доз препарата: на фоне экспозиции свыше 400 МЕ/м² поражение лёгких возникало у 16 % пациентов [10]. Согласно другим данным, кумулятивная доза >300 000 МЕ была ассоциирована с увеличением риска возникновения ЛИ ИЗЛ в 3,5 раза. На фоне терапии низкими дозами блеомицина данная НЛР также может развиваться, но с меньшей частотой, причём фактором риска блеомицин-индуцированных ИЗЛ является возраст >40 лет [8][11]. Так, по данным O’Sullivan JM и соавт. [11], у пациентов в возрасте 40 лет и старше риск развития лёгочной токсичности блеомицина был выше в 2,3 раза. Риск развития поражения лёгких, в том числе фатального, на фоне приёма блеомицина был статистически более высоким у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) по сравнению с теми, у кого функция почек была нормальной [13]. Назначение кислорода (сопутствующая оксигенотерапия) может усиливать высвобождение его свободнорадикальных форм. Это может привести к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) на фоне приёма блеомицина [10]. Риск ЛИ ИЗЛ коррелирует с дозой радиации на фоне приёма блеомицина [14].

Клиническая картина блеомицин-индуцированного ИЗЛ не имеет специфических особенностей и соответствует таковой при других ЛИ ИЗЛ [15]. Выраженность клинической симптоматики со стороны бронхолёгочной системы на фоне приёма блеомицина варьирует и может быть весьма скудной. До 39 % случаев поражения диагностируются только на основании рентгенологических изменений [11, 16]. Часто встречается изменения при исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) — снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ), причём динамика снижения данного показателя коррелирует с изменениями клинической симптоматики. Также наблюдается раннее снижение диффузионной способности лёгких [8][16]. Однако данные изменения не являются специфичными ни для ЛИ ИЗЛ в целом, ни для блеомицин-индуцированных ИЗЛ в частности. Типами поражения, ассоциированными с приёмом данного ЛС, являются организующаяся пневмония (ОП), идиопатическая интерстициальная пневмония (ИИП), идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) и пневмония Леффлера [17].

Поражение интерстиция во время терапии блеомицином может возникнуть на любом этапе [8]. Согласно исследованию, проведённому на группе пациентов с герминогенными опухолями, получавшими терапию блеомицином в высоких дозировках, средняя продолжительность времени от начала его назначения до возникновения ЛИ ИЗЛ составила 4,2 месяца [11]. По другим данным, симптоматика появлялась спустя 4 недели после начала терапии [17]. Кроме того, блеомицин-индуцированные ИЗЛ могут появляться спустя годы после назначения препарата, особенно у пациентов, подвергавшихся лучевой терапии. Они также могут проявляться у пациентов, получающих кислородотерапию, например, во время анестезиологического пособия. Поэтому у пациентов, которые ранее получали терапию блеомицином, по возможности, следует избегать назначения высоких фракций кислорода [12].

В заключение следует отметить, что более тщательный отбор пациентов с учётом факторов риска развития ЛИ ИЗЛ и отмена блеомицина у пациентов с лимфомой Ходжкина на основе данных позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТКТ) позволили статистически значимо снизить уровень лёгочной токсичности [18].

Гемцитабин / Gemcitabine

Гемцитабин является противоопухолевым средством из группы антагонистов пиримидина. Используется в терапии злокачественных опухолей лёгкого, молочной железы и других локализаций [19]. Распространённость ЛИ ИЗЛ на фоне его применения составляет от 0,6 до 7,6 %. Уровень смертности в целом является довольно низким, исключение составляли тяжёлые случаи поражения, требовавшие госпитализации, — в таких случаях смертность достигала 20 % [20][21]. Риск гемцитабин-индуцированных ИЗЛ является наибольшим при применении с другими химиотерапевтическими ЛС, в особенности с блеомицином, эрлотинибом [20][22]. В отличие от блеомицина дозозависимый эффект гемцитабина в плане развития ЛИ ИЗЛ выражен в меньшей степени [20][23]. Согласно данным ретроспективного когортного исследования, проведённого на японской популяции, возраст более 80 лет и рак лёгкого являлись наиболее значимыми факторами риска развития поражения интерстиция [24]. По данным вышеупомянутого когортного исследования [24], средняя продолжительность времени от назначения препарата до появления симптомов гемцитабин-индуцированного ИЗЛ составила 65 дней. Медиана времени появления симптомов после последнего назначения составила 13 дней. [24]. Согласно другим данным, одышка развивалась в течение нескольких часов после инфузии у 10 % пациентов [25]. Имеются данные, что в случае гемцитабин-индуцированных ИЗЛ наиболее характерно развитие некардиогенного отёка лёгких, гиперсенситивного пневмонита (ГП), ИИП и ИЛФ [5][17][23].

EGFR-таргетная терапия / EGFR-targeted therapy

EGFR-таргетная терапия включает ингибиторы тирозинкиназ и моноклональные антитела к рецепторам EGFR. Данные препараты применяются в терапии немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), рака молочной железы, колоректального рака и опухолей других локализаций [26][27].

Согласно литературным данным, распространённость ИЗЛ, индуцированных ингибиторами тирозинкиназ гефитинибом и эрлотинибом, составляет 1,2—1,6 % [27]. Риск поражения паренхимы лёгких при применении данной терапии выше, чем при использовании химиотерапии. Согласно литературе, распространённость ИЗЛ при применении гефитиниба в США составила 0,3 % [28]. На фоне приёма гефитиниба и эрлотиниба смертность достигает 22,8 % [29, 30]. По данным Gemma A [27], на фоне приёма иматиниба не наблюдалось летальных исходов вследствие поражения интерстиция.

Распространённость ИЗЛ, при применении моноклональных антител к рецепторам EGFR, составляет 1,3 % для панитумумаба и 1,2 % для цетуксимаба. Смертность при применении данных препаратов составила 41,6 и 51,3 % соответственно [26]. Таким образом, можно предположить, что течение пневмонита на фоне приёма препаратов из данной подгруппы является фульминантным [31]. Однако необходимо отметить, что большинство приведённых данных получено в Японии при исследовании азиатской популяции. Данные о применении этих препаратов у европеоидов ограничены, распространённость ЛИ ИЗЛ на фоне их применения в европейской популяции более низкая [28][32]. Причины данных отличий остаются до конца не выясненными, возможно, они связаны с генетическими особенностями, более частой распространённостью НМРЛ или факторами внешней среды [32].

Факторами риска развития ЛИ ИЗЛ на фоне применения данных препаратов являлись НМРЛ, исходно существующие рестриктивные нарушения, курение и сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы [32].

При применении ингибиторов тирозинкиназ симптомы появлялись преимущественно в течение первых 4 недель после начала терапии [27, 33]. При применении моноклональных антител время появления симптомов ИЗЛ варьировало в широких пределах. По одним данным, медиана составляла 101 день, в диапазоне от 17 до 431 дня [33]. Согласно другим данным, медиана появления поражения лёгких составляла 113 дней, в диапазоне от 1 до 559 дней [34]. Однако необходимо отметить, что многие пациенты в данных работах получали и другие препараты, приём которых ассоциирован с развитием ЛИ ИЗЛ, что затрудняет оценку истинной распространённости и динамики протекания ИЗЛ, индуцированных именно препаратами данной группы. Рентгенологическими паттернами, наиболее характерными для ИЗЛ, возникающих при применении ЛС из данной группы, являются ИИП, ИЛФ, ГП и ОП [5][35].

Jain А и соавт. [31] предлагают следующий подход к лечению ИЗЛ при применении EGFR-таргетной терапии. Для пневмонита 1-й стадии, то есть асимптомного, по классификации NCI CTCAE (National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events) [36] достаточно тщательного мониторинга состояния пациента и оценки рентгенологической картины в динамике. Для пневмонита 2-й стадии и выше (при появлении и прогрессировании кашля и одышки) рекомендовано прервать терапию и рассмотреть возможность смены анти-EGFR терапии после разрешения пневмонита.

Ингибиторы mTOR / mTOR inhibitors

Препараты из данной группы включают в себя сиролимус, темсиролимус, эверолимус. Ранее они использовались в терапии опухолей почки, нейроэндокринных опухолей, в настоящее время в основном применяются для профилактики отторжения трансплантата [37][38].

В отличие от EGFR-таргетной терапии, рассматриваемой выше, данные о развитии ЛИ ИЗЛ на фоне их применения имеются не только про азиатскую популяции, но и из европейских стран. С развитием лёгочной токсичности ассоциировано применение всех перечисленных препаратов данной группы [39—41]. По данным метаанализа применения эверолимуса у пациентов со злокачественными опухолями [40] распространённость ЛИ ИЗЛ составила 10,4 %, по другим данным доходила до 58 % [42]. Распространённость ИЗЛ, индуцированных сиролимусом и темсиролимусом, составляет около 9,5 % [43]. При применении эверолимуса отмечалось постепенное нарастание клинической симптоматики, медиана её появления составляла 108 дней [44]. Рентгенологические паттерны, наиболее характерные для поражения интерстиция при применении ЛС из данной группы — ИИП, ОП, ГП [5][45].

Лечение ИЗЛ, вызванных назначением ингибиторов mTOR, также основано на стадии поражения по классификации NCI CTCAE [36]. Пневмонит 1-й стадии требует только наблюдения. Стадия 2а (умеренный кашель и одышка) диктует необходимость более пристального наблюдения и возможного снижения дозы. При более выраженных симптомах (стадия 2б) необходимо снижение дозы и назначение терапии глюкокортикостероидами (ГКС). На 3-й стадии (невозможность выполнения привычной активности или потребность в кислородотерапии) необходима немедленная отмена препарата, госпитализация и терапия ГКС [31]. У пациентов, нуждающихся в проведении ИВЛ, ингибиторы mTOR должны быть отменены и последующее возобновление терапии ингибиторами mTOR не рекомендуется, так как рецидив пневмонита после повторного назначения препарата встречается часто [46][47].

Ингибиторы конечных точек иммунного ответа / Immune checkpoint inhibitors

К данной группе препаратов относятся ингибиторы белка программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death 1 [PD-1]) и его лигандов (programmed cell death ligand 1,2 [PD-L1, PD-L2] и антитела к цитотоксическому Т-лимфоцитарному антигену 4 (cytotoxic lymphocyte antigen protein 4 [CTLA-4]). Первая подгруппа включает в себя ниволумаб, пембролизумаб. Ко второй группе относятся авелумаб, дурвалумаб и атезолизумаб. Данные ЛС представляют из себя развивающуюся группу таргетных противоопухолевых препаратов, в настоящее время одобренных к применению в терапии меланомы, НМРЛ и лимфомы Ходжкина [48, 49].

Пневмотоксичность является довольно частой НЛР у данной группы ЛС. Распространённость ЛИ ИЗЛ составляет, по различным оценкам, от 1 до 14,5 % [50]. По сообщениям одних авторов, распространённость поражения лёгких, выраженность клинических проявлений со стороны дыхательной системы и смертность были выше в группе ингибиторов PD-1 по сравнению с ингибиторами PD-L1 [51]. Однако, по другим данным, частота возникновения ЛИ ИЗЛ не различалась в этих двух подгруппах [52]. Частота встречаемости ЛИ ИЗЛ на фоне препаратов данного класса была выше в группе НМРЛ по сравнению с опухолями других локализаций. Частота развития ЛИ ИЗЛ увеличивается при использовании комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ингибиторами PD-1 [53]. Смертность оценивается, по разным данным, от 8 до 9,4 % [54]. Не было обнаружено связи с дозой препарата и продолжительностью терапии [51].

Симптомы, характерные для ЛИ ИЗЛ, проявлялись в диапазоне от 1 недели до 27,4 месяцев, во многих случаях — в течение 2 месяцев от начала терапии [53]. При этом у пациентов с раком лёгких симптомы появлялись статистически значимо раньше [55]. Выраженность клинических проявлений разнилась от пациента к пациенту. В некоторых случаях развивалась выраженная дыхательная недостаточность, потребовавшая искусственной вентиляции лёгких, а в других случаях после приёма ГКС было возможно возобновить приём ингибиторов PD-1, что привело к успешному лечению меланомы [56][57]. Поражения лёгких проявляются такими рентгенологическими паттернами как ОП, ИИП, ГП [58].

Ввиду того, что терапия ингибиторами PD-1 и PDL1 в настоящее время широко изучается и применяется в клинической практике, для лечения её побочных эффектов было создано отдельное руководство [59]. Согласно данному документу, каждому пациенту, принимающему ингибиторы конечных точек, при возникновении у него таких симптомов, как впервые возникший кашель, одышка, снижение сатурации, должна выполняться компьютерная томография (КТ). При обнаружении у него вышеупомянутых паттернов и исключения других причин поражения лёгких [7], рассматривается вопрос о лекарственной терапии. В лёгких и умеренно-выраженных случаях заболевания следует начать терапию преднизолоном в дозировке 1—2 мг/кг/сут или метилпреднизолоном в дозе 0,5—1 мг/кг/сут перорально. В случае тяжёлого течения ЛИ ИЗЛ перед началом иммуносупрессивной терапии следует выполнить бронхоскопию и анализ бронхоальвеолярного лаважа для исключения инфекционной этиологии поражения. В тяжёлых случаях пациента необходимо госпитализировать и назначить высокие дозы ГКС (метилпреднизолон в дозе 2—4 мг/кг/сут). Возможно также рассмотреть дополнительную иммуносупрессивную терапию такими ЛС, как микофенолата мофетил, циклофосфамид или инфликсимаб [59].

Необходимо также отметить, что у ИЗЛ, индуцированных ингибиторами конечных точек, имеется особенность, отличающая их от поражений, вызванных другими группами препаратов. Имеются данные о рецидиве ИЗЛ после успешного завершения курса терапии ГКС в условиях, когда ингибиторы PD-1 и PD-L1, равно как и другие препараты, не назначались [57]. Рецидив ИЗЛ также был более тяжёлым, чем первый случай. У одного из пациентов с лимфомой наблюдалось два рецидива после успешного курса ГКС и без возобновления терапии ингибиторами PD-1 и PD-L1. Каждый из этих рецидивов был более выражен, чем предыдущее проявление поражения лёгких [55]. Данный феномен не описан для препаратов из других групп ЛС, следовательно, в данном случае патогенез возникновения ЛИ ИЗЛ является до конца неясным и более многофакторным, чем в прочих cлучаях. После умеренных и тяжёлых случаев поражения ЛИ ИЗЛ не следует возобновлять терапию ингибиторами PD-1 и PD-L1 [56].

Кармустин / Carmustine

Кармустин является алкилирующим средством, производным нитрозомочевины. Показаниями к его применению являются меланома, злокачественные образования нервной системы, лимфома Ходжкина [60]. Распространённость ИЗЛ, индуцированных кармустином, составляет 16—64 % [61]. Поражение происходит путём цитотоксического механизма: гиперплазия, дисплазия пневмоцитов 2-го типа, пролиферация фибробластов [12].

Факторами риска поражения являются женский пол, возраст меньше семи лет и, вероятно, доза препарата [62—64]. Данные о конкретной дозе, являющейся фактором риска развития ЛИ ИЗЛ, противоречивы. Так, по данным Mark N и соавт. [12], у трети пациентов, получавших кармустин в дозе >525 мг/м², развивалось тяжелое, прогрессирующее поражение легких. Однако, по данным Phillips GL и соавт. [65], поражения лёгких не возникало при использовании кармустина в дозе >1000 мг/м². Однако по другим данным корреляция между дозировкой кармустина и риском развития поражения лёгких отсутствует [66].

Дебют заболевания может быть как фульминантным — в течение нескольких дней, так и проявляться спустя месяцы и годы после экспозиции, что встречается наиболее часто [67]. Рентгенологическими паттернами, характерными для кармустин-индуцированных ИЗЛ, являются ИЛФ, ИИП, некардиогенный отёк лёгких, идиопатическая лимфоидная интерстициальная пневмония [5].

При умеренной симптоматике показано динамическое наблюдение, при выраженной — терапия ГКС. ГКС рекомендовано назначать по следующей схеме: преднизолон 60 мг — 2 р/сут. 10 дней, далее 30 мг/сут. 7 дней, c постепенным снижением дозы до полной отмены. ГКС являются эффективным методом терапии кармустин-индуцированных ИЗЛ [68].

Ритуксимаб / Rituximab

Ритуксимаб является антителом к CD-20 антигену. Применяется в терапии неходжскинских лимфом, при ревматоидном артрите (РА) [69]. Распространённость ритуксимаб-индуцированных ИЗЛ составляет 3,7—10 %, смертность оценивается на уровне 18—37,5 % [70—72].

Клиническая картина проявлялась через 2 недели после последней инфузии. Симптомы успешно купировались после терапии ГКС, рецидива ИЗЛ после повторного назначения ритуксимаба не наблюдалось [70]. Рентгенологическими паттернами, наиболее характерными для ритуксимаб-индуцированных ИЗЛ, являются ИИП, ОП, ИЛФ, десквамативная интерстициальная пневмония (ДИП) [73].

Во избежание рецидива рекомендуется продленная терапия ГКС, а не болюсное введение, — метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг/сут с постепенным снижением дозы [70].

Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) / Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)

БМАРП также являются одной из ведущих групп препаратов-индукторов ЛИ ИЗЛ. К препаратам, рассматриваемым в контексте ЛИ ИЗЛ, относят БПВП — метотрексат, лефлуномид, и ГИБП — инфликсимаб, ритуксимаб (рассмотрен выше) и тоцилизумаб [74]. Однако следует отметить, что ИЗЛ могут быть следствием собственно РА, что затрудняет оценку этиологического фактора поражения лёгких у данной группы пациентов. БМАРП могут как вызывать ранее не наблюдаемое поражение лёгких, так и усугублять уже существующее на фоне основного заболевания [75]. Кроме того, дифференциальная диагностика ИЗЛ в данном случае может быть затруднена и по той причине, что препараты из этой группы могут приводить к оппортунистическим инфекциям, которые являются одним из компонентов дифференциального диагноза ЛИ ИЗЛ [7].

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) / Basic anti-infl ammatory drugs (BAID)

Метотрексат / Methotrexate

Метотрексат является одним из основных противовоспалительных препаратов для лечения РА. Кроме того, данный препарат применяется для лечения злокачественных новообразований различных локализаций. Представляет собой антиметаболит, ингибитор дигидрофолатредуктазы [76]. Данные о распространённости ИЗЛ на фоне применения метотрексата разнятся по причинам, указанным выше, в среднем она оценивается в 0,06—14 % [77]. Смертность достигает 17,6 % [78].

Клиническая картина варьирует как по времени проявления, так и по степени выраженности симптомов, не зависит от дозы ЛС [79—81]. Согласно одним данным, в половине всех случаев появление симптоматики происходило в течение 32 недель с момента начала терапии [82]. По другим данным, медиана времени появления симптомов составляла 23 дня (в диапазоне от 3 до 112 дней) [83]. Рентгенологическими паттернами, характерными для метотрексат-индуцированных ИЗЛ, являются ИИП, ОП, ИЛФ, пневмония Леффлера [17].

Для лечения метотрексат-индуцированных ИЗЛ, помимо стандартных подходов [7] может быть эффективен циклофосфамид [84]. Имеются сообщения о том, что в случае развития ИЗЛ на фоне приёма метотрексата для достижения ремиссии РА без ухудшения течения ИЗЛ возможно использование другого БМАРП — тоцилизумаба [85].

Однако при обсуждении вопроса о метотрексат-индуцированных ИЗЛ необходимо отметить следующий важный момент. В метаанализах, рассматривающих метотрексат-индуцированное поражение интерстиция, проведённых после 2002 г., не было указаний на новые случаи их развития [86]. В настоящее время ставится под сомнение тот факт, что имеется связь между приёмом данного препарата и развитием ЛИ ИЗЛ. В систематическом обзоре 2021 года [87] авторы делают вывод о том, что доказательная база, подтверждающая связь между приёмом метотрексата и развитием ИЗЛ, является слабой. Против наличия данной связи имеются более сильные доказательства [87]. По результатам Датского популяционного регистра [88], включающего в себя 30,512 пациентов с РА, риск развития ИЗЛ в группе пациентов, получавших терапию метотрексатом, не был увеличен по сравнению с другими схемами лечения. Похожий вывод приведён и в недавнем исследовании Juge PA и соавт. [89]: приём метотрексата не ассоциирован с увеличением риска ИЗЛ.

Более того, в настоящее время имеется гипотеза о том, что существует обратная зависимость между приёмом метотрексата и развитием ИЗЛ. Это подтверждается, в частности, результатами упомянутого выше исследования Juge PA и соавт. [89]: авторы наблюдали более позднее развитие ИЗЛ у пациентов с РА, которые получали метотрексат. Вывод о возможной защитной роли метотрексата в развитии ИЗЛ у пациентов с РА делают и авторы многоцентрового исследования в Великобритании [90]. По-видимому, это объясняется лучшим контролем активности РА на фоне терапии метотрексатом, по сравнению с другими ЛС [90]. Кроме того, как по результатам систематического обзора, упомянутого выше, так и по результатам других исследований, метотрексат улучшал выживаемость пациентов с ИЗЛ на фоне РА [87][91]. Данные результаты авторы объясняют противовоспалительным действием метотрексата. Причину такой смены парадигмы в отношении метотрексата и ИЗЛ у пациентов с РА авторы видят в предвзятости авторов более ранних исследований, исторически сложившейся переоценке риска, отсутствии систематической оценки поражения лёгких с помощью КТ [86][89]. Таким образом, авторы надеются, что их работы приведут к тому, что терапия метотрексатом будет продолжена у большего числа пациентов, у которых найдено фиброзирование лёгочной ткани. Однако не следует забывать и о других побочных эффектах данного ЛС на лёгочную ткань, таких как пневмонит и инфекционные осложнения [87].

Лефлуномид / Leflunomide

Лефлуномид является одним из БМАРП, представляет собой ингибитор синтеза пиримидинов [92]. Как и в случае с EGFR-таргетной терапией, большинство данных о лефлуномид-индуцированных ИЗЛ приведены авторами из Японии. Распространённость индуцированного интерстициального поражения лёгких составляет 1,2 %, ухудшение течения существовавшего ИЗЛ — 5,7 % [93]. Смертность достигает от 19 до 41 % [94][95]. Факторами риска развития ЛИ ИЗЛ являлись использование нагрузочной дозы, низкая масса тела, существовавшее ранее ИЗЛ и сопутствующая терапия метотрексатом [93][95][96]. При учёте данных факторов риска (избегании нагрузочной дозы, использование с осторожностью у пациентов с низкой массой тела и т. д.) распространённость лефлуномид-индуцированнных ИЗЛ снизилась до 0,63 % [93]. Согласно систематическому обзору, в большинстве случаев симптомы лефлуномид-индуцированнных ИЗЛ появляются в течение в течение трёх месяцев после начала терапии лефлуномидом, продолжаются в течение недели или менее с момента появления [96]. Поражение лёгких может быть представлено ИИП, ГП и ОП [5]. Для терапии острой токсичности следует рассмотреть средства, связывающие данный препарат в кишечнике, такие как активированный уголь или колестирамин [96]. Однако в метаанализе Conway R и соавт. [97] частота НЛР со стороны лёгких при применении лефлуномида статистически значимо не отличалась от группы контроля.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) / genetic engineering biological agents (GEBA)

Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО α) / tumor necrosis factor-α (TNF-α) inhibitors

Сообщается, что приём почти всех препаратов из группы ГИБП ассоциирован с увеличением риска развития лёгочной токсичности, однако, с другой стороны, описана и их способность улучшать функцию лёгких и стабилизировать симптомы со стороны дыхательной системы [75][98][99].

Связь между ингибиторами ФНОα, такими, как инфликсимаб, и повышенным риском развития ЛИ ИЗЛ окончательно не установлена. С одной стороны, имеются данные об увеличении частоты лёгочной токсичности на фоне приёма ФНОα у пациентов с РА [75]. Данная НЛР является редкой и встречается с частотой около 1 % [75]. Имеются также сообщения, о том, что иФНОα индуцируют ИЗЛ у пациентов с другими заболеваниями, такими как язвенный колит и анкилозирующий спондилит [100][101]. Сообщается, что смертность достигает 35,5 % [75]. На фоне приёма инфликсимаба описано появление таких рентгенологических паттернов как ИИП, ОП, ГП, ИЛФ [5]. Отмена приёма препарата приводила к улучшению симптоматики [102]. Однако имеются и данные о том, что иФНОα могут, возможно, стабилизировать течение фиброзирования лёгких. Имеются данные о нескольких пациентах, у которых наблюдалось улучшение или отсутствие прогрессирования заболевания на основании клинической картины, функциональных показателей и данных КТ [75]. Данное противоречие может объясняться тем, что, согласно экспериментальным данным, ФНОα может иметь как фибротическое, так и антифибротическое действие. С одной стороны, он может усиливать противофибротические процессы путём ограничения воспаления, обусловленного апоптозом, и отсутствие ФНОα может приводить к ухудшению процессов фиброзирования [103]. Таким образом, когда ФНОα заблокирован, не происходит апоптоза, воспалительные клетки персистируют в легких, что приводит к ИЗЛ. ФНОα может также ингибировать пролиферацию фибробластов [104]. С другой стороны, данный белок может оказывать профибротический эффект путём активации киназных путей в фибробластах [105]. Таким образом, дисбаланс между данными двумя механизмами может как запускать процессы фиброзирования, так и стабилизировать течение ИЗЛ. Следовательно, оценка влияния ингибиторов ФНОα на ИЗЛ является чрезвычайно сложной ввиду многообразия патогенетических механизмов, патофизиологического и клинического перекреста между ЛИ ИЗЛ и ИЗЛ, обусловленным РА, отсутствия чётких данных доказательной медицины.

Антитела к рецептору ИЛ-6 / Anti-IL-6 receptor antibodies

Влияние тоцилизумаба, антитела к рецептору ИЛ-6, на развитие ИЗЛ также является сложным, до конца не выясненным и противоречивым. Как и на фоне приёма инфликсимаба, может происходить ухудшение течения ИЗЛ. Но на фоне приёма тоцилизумаба может наблюдаться стабилизация или даже улучшение ИЗЛ [106]. Для более точной оценки взаимосвязи препаратов данной группы с повышенным риском развития ЛИ ИЗЛ необходимы дальнейшие исследования.

Прочие препараты / Other drugs

Амиодарон / Amiodarone

Амиодарон представляет собой антиаритмический препарат III класса. Широко используется для лечения и профилактики желудочковых аритмий, наджелудочковых тахикардий, в том числе фибрилляции предсердий [107, 108].

Препарат содержит в своей молекуле йод, что приводит к его накоплению в различных органах, включая лёгкие. Кроме того, амиодарон является жирорастворимым и накапливается в жировой ткани и хорошо перфузируемых органах, таких как лёгкие, печень. Данное свойство амиодарона считают основной причиной развития многих его НЛР, в том числе поражения лёгких [109]. Большой объём распределения обусловливает отсроченное действие и длительный, до 6 месяцев, период полувыведения [10].

Амиодарон, согласно регистрам, является наиболее частой причиной ИЗЛ [3]. Распространённость поражения лёгких на фоне приёма амиодарона составляет 1,2—8,8 %, смертность — 3—37 % [2].

Факторами риска амиодарон-индуцированного поражения лёгких являются доза препарата — риск увеличивается с увеличением дозы. Лучшая корреляция обнаружена с общей кумулятивной, нежели с суточной дозой [110]. Однако другие авторы [111, 112] утверждают, что, вероятно, не существует безопасной дозы препарата и поражение лёгких наблюдается даже при использовании амиодарона в дозе 200 мг/сут. Другими факторами риска являются: мужской пол, пожилой возраст, существующее заболевание бронхолёгочной системы, терапия кислородом в высоких концентрациях [113].

Патофизиологический механизм ИЗЛ на фоне приёма амиодарона является смешанным. Препарат вызывает поражения интерстиция как путём прямого цитотоксического действия, так и посредством иммунного механизма [114]. Прямое действие обусловлено продукцией токсичных форм кислорода, и индуцированием фосфолипидоза [114]. При гистологическом исследовании наблюдается гиперплазия пневмоцитов 2-го типа, интерстициальный фиброз, накопление пенистых клеток в альвеолах [115]. Также возможен иммунный механизм поражения — активация иммунокомпетентных клеток и каскад иммунных реакций [115].

Клиническая картина поражения лёгких, вызванного амиодароном, не имеет патогномоничных особенностей и не отличается от таковой при прочих ЛИ ИЗЛ [7].

Центральное место в диагностике амиодарон-индуцированных ИЗЛ занимает рентгенологическое исследование грудной клетки. При рентгенографии наблюдается неоднородная или диффузная инфильтрация, обычно двусторонняя. Часто поражается правое лёгкое, особенно его верхняя доля [116]. На КТ можно увидеть более обширное поражение, чем на рентгеновском снимке. Также характерно двустороннее поражение, однако на ранних стадиях может обнаруживаться симптом матового стекла в периферических участках. Типичными находками также являются утолщение плевры, тракционные бронхоэктазы [17]. В целом, по данным литературы [2] и базы The Drug-Induced Respiratory Disease Website (www.pneumotox.com) [5] рентгенологическими паттернами, характерными для амиодарон-индуцированных ИЗЛ, являются ИИП, ОП, ИЛФ и эозинофильная пневмония (ЭП).

Подходы к лечению амиодарон-индуцированных ИЗЛ не отличаются от таковых при остальных ИЗЛ [7]. Однако в данном случае существуют некоторые особенности терапии ЛИ ИЗЛ. В связи с накоплением амиодарона клиническая симптоматика может регрессировать медленно или даже ухудшаться после отмены препарата [116]. Пациенты с ожирением более склонны к рецидивам из-за накопления амиодарона в жировой ткани. Рекомендуемая продолжительность терапии ГКС — 12 месяцев, при ранней её отмене может произойти рецидив ИЗЛ [117]. В тяжёлых случаях поражения лёгких возможно изменение подходов к лечению основного заболевания. При частых рецидивах желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков и невозможности приёма амиодарона рекомендуется длительный приём фенитоина [108]. При развитии ИЗЛ у пациентов с фибрилляцией предсердий возможна абляция ФП, а при её невозможности или неэффективности — абляция атриовентрикулярного узла [107]. Однако в случае эффективности амиодарона в лечении рефрактерных аритмий пациентам необходимо продолжение терапии [113].

Прогноз амиодарон-индуцированных ИЗЛ относительно благоприятный, однако далеко зашедшие случаи поражения интерстиция могут быть необратимы или даже фатальны [116].

На данный момент отсутствуют эффективные методы профилактики амиодарон-индуцированных ИЗЛ. Перед началом терапии и в случае подозрения на поражение лёгких рекомендуется выполнение рентгенографии и функциональных тестов. При длительной терапии — предлагается ежегодное проведение рентгенографии [118][119].

Статины / Statins

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) широко используются для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Среди пациентов с ИЛФ распространённость статин-индуцированных поражений составляет, по различным оценкам, от 0,01 до 0,4 % [120][121]. В компьютеризированной информационной базе данных Система отчётности Food and Drug Administration (FDA) о нежелательных явлениях (Th e FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) имеется более 160 случаев статин-индуцированных ИЗЛ [122]. На данный момент неясно, почему при приёме статинов миллионами пациентов поражение лёгких наблюдалось в таком малом числе случаев. Возможно, поражение лёгких является генетически обусловленным, возникает под действием неизвестных факторов, либо является случайным проявлением идиопатического фиброза легких у пациента, принимавшего статины. ИЗЛ не зависит от конкретного препарата и наблюдалось на фоне приёма правастатина, симвастатина, аторвастатина, розувастатина [121].

Механизм статин-индуцированных ИЗЛ достоверно неизвестен [121]. Некоторые авторы предполагают, что возможный токсический эффект обусловлен ингибированием фосфолипаз, как часть эффекта статинов на метаболизм липидов [123]. Как упоминалось ранее, индукцией фосфолипидоза частично также объясняется токсический эффект амиодарона. Это сходство объясняется амфифильной структурой данных препаратов [124, 125].

Статин-индуцированные ИЗЛ могут проявляться спустя месяцы и годы после терапии [121]. Медиана появления симптоматики составляла 61 месяц. Возможен рецидив ИЗЛ после перехода на другой статин [120]. Описаны такие рентгенологические паттерны как ИИП, ГП, ОП, ИЛФ, ИНИП [5].

Отмена препарата улучшает симптомы и может полностью их купировать [126][127]. Если этого не произошло после отмены статина, то возможно назначение ГКС и иммуносупрессантов, однако данная терапия была эффективна только у части пациентов [128]. Разница в ответе на терапию может быть обусловлена различной степенью поражения лёгких — ранняя стадия может быть полностью обратима.

При обсуждении возможной взаимосвязи между приёмом статинов и развитием поражения лёгких особого внимания заслуживают результаты Датского популяционного исследования [129]: у пациентов с ИЗЛ, принимавших статины, снижалась смертность от всех причин. Возможно, это связано с их плейотропным действием — противовоспалительным и противофибротическим, которое реализуется посредством ингибирования трансформирующий фактор роста бета-1, обладающего фиброгенным действием [130].

Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что данные в отношении влияния статинов на риск развития ЛИ ИЗЛ малочисленны и противоречивы. Несмотря на это необходимо помнить о возможности развития такой НЛР на фоне их приёма. Необходимы дальнейшие исследования для более точной оценки влияния статинов на ИЗЛ, механизма их развития и подходов к терапии. Совершенствование методов фармакогенетики может помочь идентифицировать тех пациентов, у которых на фоне терапии статитами возможно развитие данной НЛР.

Заключение / Conclusion

ИЗЛ играют важную роль в клинической практике, являясь одной из основных причин дыхательной недостаточности. Возможности консервативной терапии ИЗЛ недостаточно изучены, в связи с чем имеет большое значение оценка модифицируемых этиологических факторов риска ИЗЛ. Одними из причин развития ИЗЛ, которое можно рано диагностировать и/или предотвратить, является токсическое действие некоторых ЛС. ЛИ ИЗЛ чаще всего встречаются на фоне применения противоопухолевых лекарственных средств, болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов и амиодарона. Практикующим врачам важно знать о ЛС, использование которых может быть ассоциировано с лекарственно-индуцированными поражениями лёгких для профилактики, ранней диагностики и, следовательно, более эффективного лечения. Несмотря на весьма противоречивые данные о взаимосвязи ИЗЛ с приёмом генно-инженерных биологических препаратов, а также статинов, в случае применения данных ЛС необходимо тщательно оценивать клинические проявления со стороны дыхательной системы. Такая настороженность будет способствовать эффективной профилактике и снижению числа случаев необратимого поражения лёгких.