Фармакоэкономические характеристики агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и препаратов на их основе

Введение

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) являются одной из наиболее современных опций для контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа (СД 2 типа) и входят во все современные рекомендации по управлению заболеванием [1][2]. Препараты данной группы существенно различаются по структуре и длительности действия, имеют те или иные преимущества назначения у различных групп больных, но их объединяет наличие кардио- и ренопротективных эффектов, что в настоящее время считается важным условием выбора фармакотерапии в зависимости от доминирующей клинической проблемы [3]. На основании систематического метаанализа исследований, включивших 56 004 больных СД 2 типа, получавших ликсисенатид (Ликси), лираглутид (Лира), эксенатид (Экс) и дулаглутид (Дула), было установлено, что арГПП-1, значимо снижают вероятность крупных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 12 % (отношение шансов — OR 0,88; 95 % ДИ 0,82—0,94; р<0,0001). Лечение арГПП-1 снижало смертность от всех причин на 12 % (OR — 0,88; 0,83—0,95; р=0,001), госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 9 % (0,91; 0,83—0,99; р=0,028), а также улучшало комбинированный исход заболевания почек (развитие впервые возникшей макроальбуминурии, снижение расчётной скорости клубочковой фильтрации [или повышение уровня креатинина], прогрессирование до терминальной стадии заболевания почек или смерть, обусловленная причинами заболевания почек) на 17 % (0,83; 0,78— 0,89; р<0,0001), в основном за счёт снижения экскреции альбумина с мочой. Также отмечен позитивный тренд влияния на сердечную недостаточность и нарушения ритма сердца [4].

Вместе с тем, эффекты, описанные выше, не могут быть достигнуты без адекватного контроля СД 2 типа, который у значительной части пациентов невозможен без своевременной и правильно подобранной терапии базальными аналогами инсулина. Стабильный эффект инсулина особенно важен в стрессовых для организма условиях, в чём мы могли убедиться во время пандемии [5]. Имеются данные о лучшем эффекте по контролю СД 2 типа инсулином гларгин в сравнении с Лираглутидом, по крайней мере у больных со стажем заболевания в среднем 9 лет [6]. При этом следует отметить, что прекращение лечения препаратами арГПП-1 отмечается достоверно чаще, чем базальными аналогами инсулина (по результатам мета-анализа 6 крупных исследований) — отношение шансов 1,95 (ДИ 1,17—3,27) [7]. Эффективная и безопасная инсулинотерапия всегда считалась основой контроля СД [8], несмотря на разработку и внедрение в клиническую практику в последние 20 лет новых классов противодиабетических средств. Поэтому потенцирование антигипергликемического действия арГПП-1 аналогом инсулина длительного действия считается одним из перспективных направлений лечения, обеспечивающего разнонаправленность патогенетического эффекта, с одной стороны, повышающим приверженность к лечению, с другой. В Российской Федерации зарегистрированы для медицинского применения две фиксированные комбинации арГПП-1 и базального инсулина: инсулин гларгин + ликсисенатид (иГлаЛикси) и инсулин деглудек + лираглутид.

Эффективность сахароснижающей терапии СД 2 типа определяется по числу больных, у которых достигнут целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c), составляющего менее 7 % [9]. Именно этот уровень, как правило, признается необходимым для достижения в процессе лечения, поскольку при таких параметрах углеводного обмена снижается риск сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и др.). Эти осложнения являются ресурсоёмкими, как в отечественной, так и в зарубежной практике имеются многочисленные доказательства о необходимости их предупреждения для уменьшения общественных и бенефициарных потерь [10][11].

Фармакоэкономические аспекты применения жизненно важного препарата иГлаЛикси были изучены в сравнении со свободной комбинацией инсулина гларгин 100 ЕД/мл (иГла) и ликсисенатида в сравнении с применением только иГла [12][13]. Сделан прогноз по экономической целесообразности использования иГлаЛикси в качестве препарата для контроля СД 2 типа на длительную (10-летнюю) перспективу в условиях отечественной практики у своевременно диагностированных больных с помощью анализа крови на гликированный гемоглобин (HbA_1c) [14]. Ранее нами были опубликованы результаты непрямого сравнения клинической эффективности применения иГлаЛикси с препаратами «семейства» инсулина деглудек и экономических прогнозов применения этих препаратов при СД 2 типа [15]. Фармакоэкономического сравнения иГлаЛикси с Дула, Лира, и Экс в российских условиях ранее не проводилось.

Исходя из изложенного выше, целью проводимого анализа является изучение экономических аспектов применения иГлаЛикси, Дула, Лира, Экс при СД 2 типа на основе данных непрямого сравнения их эффективности.

Задачи:

• литературный поиск с целью изучения клинической эффективности вышеперечисленных препаратов для контроля СД 2 типа;
• непрямое сравнение клинической эффективности иГлаЛикси, Дула, Лира, Экс для контроля СД 2 типа, в том числе и при комбинировании с иГла;
• сравнение клинико-экономического эффекта иГлаЛикси, Дула, Лира, Экс;
• оценить нагрузку на бюджет здравоохранения и бремя заболевания СД 2 типа при применении сравниваемых препаратов, в том числе с учётом влияния на сердечно-сосудистые события.

Материалы и методы

Прямые (англ. head-to-head) сравнения применения иГлаЛикси с Экс, Дула, Лира, иГла + Экс, иГла + Дула не проводились. В связи с этим было осуществлено непрямое сравнение их клинических эффектов через общий препарат сравнения — иГла, с которым есть опубликованные сравнительные исследования для всех анализируемых препаратов. Исследования, отобранные для анализа, приведены в табл. 1.

Непрямое сравнение проводили с использованием программы Канадского агентства по лекарственным средствам и технологиям здравоохранения [22] в соответствии с требованиями Методических рекомендаций по проведению непрямых сравнений лекарственных препаратов ФГБУ ЦЭКМП [23]. В качестве критерия эффективности, в отношении которого проводилось непрямое сравнение, была выбрана точка — достижение целевых значений HbA_1c<7 %. Определялось число (%) больных, достигших этих значений.

Рассчитывали отношение шансов (OR — Odds Ratio) получения клинического эффекта по контролю СД 2 типа для каждой группы [24] по следующему алгоритму:

Данные по сравнительной клинической эффективности иГлаЛикси и иГла взяты из [16][17]. Далее определяли OR для сравнения иГла → Экс, иГла → Дула, иГла → Лира, иГла → иГла + Экс, иГла → иГла + Дула, а затем через иГла (общий компаратор) проводили непрямое сравнение с определением OR для иГлаЛикси → Экс, иГлаЛикси → Дула, иГлаЛикси → Лира, иГлаЛикси → иГла + Экс, иГлаЛикси → иГла + Дула.

ОR рассчитывали по формуле:

OR = (A×D) / (B×C)

где: OR — отношение шансов;

А — частота достижения уровня HbA_1c<7,0 % для одного препарата;
С — частота достижения уровня HbA_1c<7,0 % для препарата сравнения;
В — частота недостижения уровня HbA_1c<7,0 % для одного препарата;
D — частота недостижения уровня HbA_1c<7,0 % для препарата сравнения.

При этом использовалась стандартная четырёхполосная таблица (табл. 2).

95 % доверительный интервал (ДИ) для рассчитанного OR определяли по формулам:

для верхней границы — 

для нижней границы — 

Полученное значение OR с ДИ использовали для сопоставления клинической эффективности сравниваемых препаратов. Для расчёта затрат, ассоциированных с достижением или недостижением целевого уровня HbA_1c<7,0 %, рассчитывали шанс достижения целевого уровня HbA_1c<7,0 % при применении сравниваемых препаратов. Поскольку все результаты непрямых сравнений представлены в направлении иГлаЛикси → препарат сравнения, сначала определяли шансы для иГлаЛикси по формуле:

Odds_{иГлаЛикси} =OR/(OR+1)

где: Odds_{иГлаЛикси} — шанс достижения целевого уровня HbA_1c<7,0 % при применении иГлаЛикси;

OR — отношение шансов достижения целевого уровня HbA_1c<7,0 % в направлении иГлаЛикси → препарат сравнения.

Шанс достижения целевого уровня HbA_1c<7,0 % при применении препарата сравнения рассчитывали по формуле:

Odds_сравн=1 – Odds_{иГлаЛикси}

где: OddsиГлаЛикси — шанс достижения целевого уровня HbA_1c<7,0 % при применении иГлаЛикси;

Odds_сравн — шанс достижения целевого уровня HbA_1c<7,0 % при применении препарата сравнения.

Полученные значения отношения шансов использовали в качестве значений частоты достижения эффекта при применении препаратов сравнения

Поскольку все препараты имели прямое сравнение с иГла, а его суточные дозы в каждом исследовании были разными, то рассчитывали эквипотентные дозы иГлаЛикси по иГла следующим образом. Рассчитывали коэффициент изменения дозы инсулина для каждого прямого сравнения как отношение суточной дозы инсулина в исследуемом препарате или комбинации к суточной дозе иГла. Затем полученные коэффициенты умножали на усредненное значение суточной дозы иГла в исследованиях, включённых в непрямое сравнение. Полученное значение отражало суточную дозу препарата по инсулину с соответствующим снижением в сравнении с иГла, скорректированную относительно усреднённой группы сравнения.

Цены на сравниваемые препараты по государственному реестру предельных отпускных цен [25] с учётом средней оптовой надбавки 10 % [26] и НДС 10 %. Для препаратов, не включённых в Перечень ЖНВЛП, использовали цену согласно данным госзакупок (табл. 3).

Сделано научное допущение, что средние суточные эквипотентные дозы иГлаЛикси и иГла, определённые на основе анализа чувствительности и эффективности этих препаратов, представленные в виде соотношения, будут применены для определения эквипотентных дозировок иГлаЛикси при сравнении с другими схемами фармакотерапии.

При оценке нагрузки на бюджет системы здравоохранения учитывали данные по частоте сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистых событий — ССС) у пациентов с СД 2 типа согласно данным отечественного эпидемиологического исследования ФОРСАЙТ-СД2 [27] (табл. 4).

Стоимость лечения обострений рассчитывали с учётом тарифов КСГ (табл. 5) [28].

При оценке затрат на лечение ССС учитывали, что достижение HbA_1с<7 % позволяет снизить их частоту [29]. Так, ожидается снижение частоты всех ССС на 29 % (95 % ДИ 0,51—0,98), инсульта — на 32 % (95 % ДИ 0,46—0,99).

Помимо прямых затрат на лекарственную терапию и лечение ССС, учитывали также косвенные затраты, ассоциированные с оплатой временной нетрудоспособности и недополученным объёмом ВВП.
Частота летальных исходов при СД 2 типа по данным эпидемиологического исследования ФОРСАЙТ-СД2 составляет 40,6 на 100 000 больных, или 0,0406 %. При оценке затрат на оплату временной нетрудоспособности учитывали среднемесячную начисленную заработную плату за 2020 г. в 51 083,00 руб. [30]. В этом случае среднедневная заработная плата составит 1 702,77 руб. Сделано допущение, что оплата временной нетрудоспособности осуществлялась в 100 % размере.

При оценке объёма ВВП учитывали, что в 2020 г. он был 106 606,55 млрд руб. Численность занятого населения России в 2020 г. составила 75 183,81. Исходя из этого, ВВП на душу трудоспособного населения в 2020 г. составил 1 417 945,61 руб. за год или 3 884,78 руб. за календарный день. При этом учитывали среднюю длительность нетрудоспособности при различных сердечно-сосудистых событиях: инфаркт миокарда — 122 дня, стенокардия и хроническая сердечная недостаточность — по 15 дней, артериальная гипертензия и нарушения сердечного ритма — по 8 дней.

Финальное значение суммарных затрат рассчитывали, учитывая:

• прямые затраты на сравниваемые препараты и лечение ССС (прямые медицинские затраты);
• затраты на оплату временной нетрудоспособности (прямые немедицинские затраты), и затраты вследствие недополучения ВВП за период временной нетрудоспособности (непрямые затраты).

Результаты

По итогам выполненных непрямых сравнений клинической эффективности иГлаЛикси и рассматриваемых препаратов, проведённых через общего компаратора — иГла — и основанного на вычислении OR (табл. 1), были получены следующие результаты (табл. 6).

Расчёт эквипотентных дозировок иГлаЛикси и иГла произведён на основании данных клинических исследований. Для группы 1 эффективность иГлаЛикси была достоверно выше, чем при применении иГла — 79 и 51 %, соответственно, следовательно, отличия составили 14,3 % по итогам 26-недельного лечения СД 2 типа. При этом суточные дозировки были 29 ЕД и 55 ЕД по гларгину соответственно.

Для больных, получавших инсулины ранее, различия в эффекте были ещё более существенными — 62 и 33 %, соответственно, при суточных дозах 44 ЕД по гларгину для иГлаЛикси и 66 ЕД для иГла. Соответственно, коэффициент для 1 % эффекта для «наивных» пациентов при использовании иГлаЛикси — 39,34 ЕД (29ЕД/0,737), иГла — 92,59 ЕД (55 ЕД/0,594), а соотношение при заданной эффективности — 0,424 (39,34/92,59). При построении матрицы анализа чувствительности и искусственном уравнивании эффекта иГла (увеличение эффекта на 15 %) с эффектом иГлаЛикси (статичное положение), коэффициент эквипотентности дозировок иГлаЛикси и иГла составил 0,361. Для больных группы 2 эффективность иГлаЛикси была также достоверно выше в сравнении с иГла (62 и 33 %, соответственно) при дозировках 44 ЕД/сут по гларгину и 66 ЕД/сут для иГла. Разница в эффекте составила почти 30 %, на эту же величину в анализе чувствительности была искусственно увеличена эффективность иГла. При этом коэффициент эквипотентности дозировок для иГлаЛикси и иГла, рассчитанный способом, представленным выше, составил 0,296, закономерно подтверждающий, что для увеличения эффекта иГла необходимо повышение его дозировки, что ведёт к увеличению разрыва с таковой иГлаЛикси. Этот показатель означает, что при непрямом сравнении с рассматриваемыми препаратами поправка на дозировку иГлаЛикси будет сделана с учётом высчитанных показателей эквипотентности дозировок с иГла. Расчёт коэффициентов для эквипотентных дозировок иГлаЛикси и иГла представлен в табл. 7.

Наши расчёты показывают, что как прямые, так и непрямые затраты значительно меньше в случае эффективного контроля СД 2 типа (табл. 8). Прежде всего такой результат получается при снижении расходов при таких осложнениях, как острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения. В табл. 9 представлены прямые медицинские и немедицинские — оплата листков нетрудоспособности, потери ВВП — затраты (расходы) в расчёте на 1 пациента для лечения в течение 26 недель применения рассматриваемых препаратов с учётом их сравнительной эффективности. Расчёты свидетельствуют о том, что иГлаЛикси имеет экономические преимущества перед арГПП-1, назначаемыми как дополнение к таблетированным препаратам, так и в сочетании с инсулином.

Двусторонний анализ чувствительности при изменении цен на сравниваемые препараты подтверждает выводы основного сценария об экономических преимуществах иГлаЛикси перед препаратами Экс, Дула и Лира. В качестве примера приводим результаты анализа чувствительности при изменении цен на иГлаЛикси и Дула (табл. 10). Он подтверждает экономические результаты, полученные в основном сценарии.

Заключение

Проведённый фармакоэкономический анализ, основанный на непрямых сравнениях клинической эффективности лекарственных препаратов иГлаЛикси и Дула (оба препарата входят в перечень ЖНВЛП), а также Лира и Экс (не входят в Перечень ЖНВЛП), показал экономические преимущества эффективного контроля СД 2 типа с помощью этих современных препаратов. В ряду рассмотренных препаратов иГлаЛикси продемонстрировал существенные экономические преимущества как при сравнении с применением только арГПП-1 (снижение прямых затрат в сравнении с Экс на 23,8 %, с Дула — на 15,6 %, с Лира — на 54,4 %), так и их комбинаций с инсулином гларгин 100 ЕД/мл (снижение прямых затрат в сравнении с иГла + Экс на 16,2 %, с иГла + Дула — на 15,2 %). Для подтверждения полученных данных желательно проведение непосредственных исследований, в котором бы можно было сравнить эти препараты в реальных отечественных условиях как с точки зрения контроля заболевания, так и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. Немаловажно отметить, что в проанализированных работах по клиническим результатам инсулинотерапии не у всех пациентов удавалось достичь целевых значений гликемического контроля, что, конечно, в некоторой степени может влиять на результаты непрямого сравнения.

Тем не менее, очевидно, что в настоящее время для эффективного контроля СД 2 типа есть все возможности, основанные на управлении заболеванием с помощью иГлаЛикси, а также сочетаниями аналогов инсулина и арГПП-1. Также понятно, что индивидуализация гипогликемизирующей терапии не останавливается на рассмотренных нами препаратах. Мы проанализировали только один из многочисленных аспектов — клинико-экономический — открывающихся перспектив фармакотерапии СД 2 типа и предупреждения его сердечно-сосудистых осложнений.

Ограничения исследования

Дозировки иГлаЛикси определены на основе эквипотентности дозировкам иГла и экстраполированы в непрямые сравнения клинической эффективности с остальными препаратами.