Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Назначение официально не разрешённых к применению лекарственных средств и использование лекарственных средств с нарушением инструкции по применению: фокус на COVID-19

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-120-129

Полный текст:

Аннотация

Введение. В условиях пандемии COVID-19, стратегия экспериментального применения лекарственных препаратов (ЛП) в клинической практике повышает доступность потенциально эффективных ЛП для пациентов с жизнеугрожающими заболеваниями, несмотря на то что такое применение по незарегистрированным показаниям является «off-label». Выбор ЛП для «off-label» применения наиболее затруднителен, когда большая потенциальная выгода оправдывает более высокие риски, ведь применение ЛП по неутверждённым показаниям увеличивает частоту нежелательных лекарственных реакций и снижает тем самым их клиническую ценность. Цель. Проведение клинико-фармакологического анализа особенностей «off-label» применения ЛП для этиотропной и патогенетической терапии COVID-19 и описание новых возможностей для государственной регистрации ЛП в борьбе с новой коронавирусной инфекцией. Материалы и методы. Из российских временных методических рекомендации по лечению COVID-19 выделено 14 международных непатентованных наименований (МНН) лекарственных средств. Проанализированы данные, полученные по соответствующим МНН в Государственном реестре лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. Результаты. Имеет место повсеместное нарушение требования различных разделов действующих инструкций по медицинскому применению рассмотренных ЛП, что требует дополнительного анализа данных реальной клинической практики. Выводы. Особенно ценно попытаться извлечь уроки от «off-label» потребления ЛП, несмотря на присущие этому ограничения. С этой целью можно воспользоваться тематическими отчётами, регистрами пациентов, активным пострегистрационным фармаконадзором.

Для цитирования:


Мишинова С.А., Журавков А.А., Журавко В.К. Назначение официально не разрешённых к применению лекарственных средств и использование лекарственных средств с нарушением инструкции по применению: фокус на COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):120-129. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-120-129

For citation:


Mishinova S.A., Zhuravkov A.A., Zhuravko V.K. Use of unlicensed drugs and off-label drug use: focus on COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):120-129. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-120-129

Актуальность

9 марта 2020 года Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) была объявлена пандемия COVID-19 (от англ. Corona Virus Disease 2019). По данным Европейского центра по профилактике и контролю за заболеваемостью (англ. European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC), c 31 декабря по 5 октября 2020 года в мире зарегистрировано 35 247 104 случаев COVID-19, в том числе 1 038 069 смертей [1]. Дефицит лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность для лечения COVID-19, создаёт существенные проблемы для обеспечения оптимального лечения пациентов.

Можно выделить несколько фармакодинамических подходов к лечению COVID-19. Давно известные антималярийные лекарственные препараты (ЛП) являются слабыми основаниями, которые концентрируясь в кислых органеллах клеток человека — эндосомах, везикулах Гольджи, лизосомах, изолируют протоны и повышают внутриклеточный рН. Это нарушает созревание лизосом и ингибирует слияние вируса [2]. Медикаментозное блокирование воспроизведения РНК SARS-CoV-2 может быть осуществлено ингибированием РНК-зависимой РНК-полимеразы фавипиравиром и ремдесивиром, антиретровирусным ЛП (лопинавир в сочетании с ритонавиром). В случае развития поздней фазы COVID-19, в основе которой лежит суперрепликация вируса SARS-CoV-2 с рекрутингом эффекторных иммунных клеток и развитием синдрома высвобождения цитокинов, требуется назначение ЛП, обладающих выраженным противовоспалительным действием: кортикостероидов, блокаторов IL-1β (канакинумаб), блокаторов IL-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, олокизумаб) и ингибиторов JAK1/JAK2-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) [3][4].

С целью поиска методов лечения проводятся более двух тысяч наблюдательных и рандомизированных клинических исследований (РКИ), 268 из которых завершены, а в 8 из них были получены результаты [5]. Признавая необходимость наличия надёжных РКИ, 25 марта 2020 года ВОЗ организовала международное рандомизированное исследование — СОЛИДАРНОСТЬ (the SOLIDARITY trial) — для изучения действенности ЛП, которые были определены как многообещающие на основании данных in vitro и раннего клинического опыта их применении при коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): ремдесивир, лопинавир/ритонавир; гидроксихлорохин. Таким образом, РКИ и рутинное применение перспективных ЛП были начаты одновременно, несмотря на то, что это применение по незарегистрированным показаниям («off-label») и, к сожалению, не всегда происходит с целью получения доказательств пользы в реальной клинической практике. Доказательства, полученные из реального мира (англ. real-world evidence, RWE) — это доказательства потенциальных преимуществ или рисков использования медицинского продукта, полученные на основе анализа данных реального мира (англ. real-world data, RWD), например, электронных медицинских карт, реестров пациентов, данных, создаваемых самими пациентами, в том числе в домашних условиях. RWD могут быть полугены с помощью исследований или анализов различных дизайнов, включая, но не ограничиваясь РКИ, например при проведении прагматических клинических исследований, наблюдательных проспективных и/или ретроспективных исследований.

В российском законодательстве термин «off-label» применения ЛП понятийно не закреплён, но есть некоторые упоминания, например, в письме Минздрава России «Искусственное прерывание беременности...», приводится образец бланка добровольного информированного согласия гражданина на терапию ЛП мифепристоном и мизопростолом вне инструкции по медицинскому применению (ИМП) или «off-label» [6]. С практической точки зрения под «off-label» понимают: назначение ЛП в дозах, отличных от указанных в ИМП; в возрасте неразрешённом в ИМП; когда путь введения ЛП не согласуется с ИМП ЛП; назначение ЛП по новым незарегистрированным показаниям; нарушение целостности неделимой лекарственной формы; нарушения при приготовлении растворов ЛП или любое другое нарушения правил совместимости, которое приводит к развитию фармацевтического взаимодействия; использование биологического медицинского продукта без предварительного введения пробной дозы в случаях, когда данные требования указаны в ИМП [7], которая является единственным официальным источником информации о ЛП, а её соблюдение одним из критериев качества медицинской помощи, согласно пункту 21 статьи 2 Федерального закона № 323 [8].

Полноценная инструкция по медицинскому применению ЛП впервые стала обязательной в США в 1951 году после принятия поправки Дарема-Хамфри в Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах (англ. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD&C Act, 1938 г.). Сейчас утверждение ИМП, как правило происходит в ходе процедуры регистрации ЛП. В Российской Федерации в состав органов, регулирующих этот процесс, входит Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ и Росздравнадзор (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения); в Великобритании такие функции выполняет Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (англ. Medicines and Health care products Regulatory Agency, MHRA), а в Евросоюзе — Европейское Медицинское Агентство (англ. European Medicines Agency, EMA).

Государственная регистрация является гарантией безопасной и эффективной фармакотерапии при условии соблюдения предписаний, указанных в ИМП, то есть «on-label» [9]. Напротив, намеренное применение ЛП по параметрам, не упомянутым в утверждённой ИМП или «off-label» несёт в себе определённуо степень риска — разъясняет EMA [10].

Цель

Цель данной работы — проведение клинико-фармакологического анализа особенностей применения ЛП для этиотропной и патогенетической терапии новой коронавирусной инфекции; описание порядка назначения и применения таких ЛП в мире.

Методы

На первом этапе для анализа ЛП, используемых в терапии новой коронавирусной инфекции, проводили поиск стандартов (проектов стандартов) медицинской помощи, клинических и методических рекомендаций. Ключевые слова поиска: методические рекомендации COVID-19; стандарт COVID-19. Непосредственно запрос проводили с использованием банка документов сайта Министерства здравоохранения РФ http://www.rosminzdrav.ru и сайта компании «Консультант Плюс» http://www.consultant.ru.

На втором этапе в рамках обзора восьми версий временных методических рекомендаций по лечению коронавирусной болезни у взрослых были выделены ключевые ЛП этиотропной терапии, а также в качестве основных в анализ вносили наиболее значимые ЛП патогенетической терапии, критически влияющие на выживаемость пациентов.

На третьем этапе в базе данных Государственного реестра лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ был сформирован поисковый запрос, состоявший из международного непатентованного наименования (МНН) лекарственного препарата. Всего выделено 14 МНН (табл. 1).

Основные оцениваемые показатели:

  • зарегистрированные торговые наименования;
  • наличие ЛП в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ПЖНВЛП);
  • зарегистрированные показания к применению.

Дополнительно оцениваемые показатели:

  • число клинических исследований ЛП, находящихся на разных этапах их проведения по каждому анализируемому МНН в рамках терапии COVID-19;
  • основные нежелательные лекарственные реакции.

Результаты

Наиболее часто «off-label» назначение ЛП практикуется в педиатрии, онкологии, психиатрии. Беременные женщины, пациенты с орфанными заболеваниями [11] и с новой коронавирусной инфекцией — это группы риска «off-label» назначения ЛП, так как существует определённые допущения в отношении такого назначения ЛП, которые могут содержаться в клинических рекомендациях, протоколах лечения, клинических руководствах, временных методических рекомендациях, утверждённых Министерством здравоохранения РФ (см. табл. 1).

Например, в настоящее время отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения ЛП сарилумаб у пациентов с COVID-19. В ИМП и в большинстве запланированных исследований режим дозирования сарилумаба — однократная подкожная инъекция 200 мг, а в седьмой версии временных методических рекомендациях «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» предлагается внутривенное капельное длительное введение в течение 60 минут, однако применять для внутривенного введения лекарственную форму для подкожного введения совершенно не допустимо.

Рекомендованная во временных методических рекомендациях суточная доза ЛП умифеновир превышает максимальную суточную дозу в ИМП.

Интересно, что зарегистрированный 29.05.2020 года в РФ таблетированный ЛП для этиотропной терапии COVID-19 с международным непатентованным наименованием фавипиравир отсутствует в электронных сборниках ЛП, одобренных MHRA, EMA и FDA. Фавипиравир, зарегистрирован в Японии как препарат для лечения гриппа А и В с 2014 года, в сравнительном исследовании с лопинавиром/ ритонавиром, в котором участвовало 80 субъектов, показал лучший терапевтический ответ с точки зрения прогрессирования заболевания и элиминации вируса; в другом сравнительном исследовании с умифеновиром разница между группами не подтверждена.

Лекарственный препарат тоцилизумаб рекомендован к применению при COVID-19 в виде раствора для внутривенного капельного введения; в США также зарегистрирован для лечения синдрома высвобождения цитокинов, связанного с химерной антигенной рецепторной Т-клеточной терапией (CAR-T). По некоторым данным, в случае отсутствия внутривенной лекарственной формы имеет место внутривенное введение раствора для подкожного введения в преднаполненных шприц-тюбиках по схеме: 162 мг п/к * 2 дозы + 162 мг п/к * 2 дозы через 12 часов после первой дозы. Такая схема введения — пример «off-label» применения, является грубым нарушением требований ИМП, к тому же тоцилизумаб для подкожного введения не зарегистрирован для лечения тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов ни в одной стране мира и эффективность такого способа доставки при COVID-19 не подтверждена.

Таблица 1

Основные лекарственные препараты для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией, согласно временным методическим рекомендациям по лечению коронавирусной инфекции в Российской Федерации [4]

В свою очередь 13 марта 2020 года ВОЗ опубликовала временное руководство «Клиническое ведение тяжёлой острой респираторной инфекции при подозрении на коронавирусную инфекцию COVID-19», в котором говорится об отсутствии убедительных данных о существовании ЛП для специфической этиотропной терапии COVID-19. В пункте 14 данного документа есть лишь ссылки на проводимые клинические исследования ЛП по данному показанию. 27 мая 2020 года ВОЗ обновила временное руководство, которое теперь называется «клиническое ведение слуачев COVID-19», срок действия которого истекает через 2 года после даты опубликования.

В пункте 12 второй версии временного руководства ВОЗ рекомендует не назначать в целях лечения или профилактики COVID-19 препараты хлорохин, гидроксихлорохин в комбинации с азитромицином, лопинавир/ритонавир, ремдесивир, умифеновир, фавипиравир, иммуномодуляторы, в том числе тоцилизумаб, интерферон β-1а и реконвалесцентную плазму, кроме как в условиях проведения клинических исследований. Использование таких экспериментальных методов лечения вне спланированных клинических исследований возможно только при условии получения информированного согласия пациента, когда результаты такого применения документируются и своевременно доводятся до сведения более широкого медицинского и научного сообщества, с целью последующего анализа эффективности и действенности. Для этого ВОЗ организовала глобальную платформу по сбору таких обезличенных сведений и разработала три индивидуальные регистрационные карты случаев заболевания COVID-19, с ними можно ознакомиться на веб-сайте ВОЗ [15][16].

Обсуждение

Применение ЛП «off-label» в РФ, странах ЕС и США в настоящее время законодательно не запрещено. Более того, согласно Декларации по качественной практике применения ЛС вне инструкции по применению (англ. Declaration on Good Off-Label Use Practice, GOLUP Declaration, 2017 г.), такое назначение является установленной и потенциально полезной практикой в определённых обстоятельствах, когда врач уверен в её необходимости и основывается на медицинской оценке терапевтических потребностей пациента, оценке степени пользы и риска [17]. Зарубежные авторы выделяют 4 фактора, которые влияют на это соотношение: особенности пациента, особенности болезни, доказательства пользы и рисков. На рис. 1 показаны характеристики этих факторов, которые располагаются по степени убывания пользы и возрастания рисков такой «off-label» терапии.

Рис. 1. Шкала оценки факторов риска терапии «off-label» [18]

Примечания: НЛР — нежелательные лекарственные реакции; ЛП — лекарственный препарат.

Выбор ЛП для «off-label» применения наиболее затруднителен, когда большая потенциальная выгода оправдывает более высокие риски, ведь применение ЛП по неутверждённым показанием увеличивает частоту нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и снижает тем самым их клиническую ценность [19]. Так, терапия мефлохином осложняется транзиторными нарушениями сердечной проводимости, которые ограничивают его применение у коморбидных пациентов. Лопинавир/ритонавир известен своей гепатотоксичностью. Тоцилизумаб потенциально увеличивает риски развития таких инфекционно-воспалительных заболеваний, как пневмония и флегмона. Гриппоподобный синдром на фоне терапии рекомбинантным интерфероном бета-1b характеризуется возникновением лихорадочной реакции, ознобом и артралгией, кроме того он противопоказан при тяжёлой депрессии (табл. 2).

Следует отметить, что согласно этическим принципам оказания медицинской помощи во время пандемии COVID-19, каждый пациент имеет право получать наилучшую помощь и лечение, доступные в данных обстоятельствах. Обеспечение доступности ЛП для населения — одна из важнейших целей национальной лекарственной политики РФ, а достижение целей за минимальные сроки и средства — основной принцип стратегического планирования и мерило эффективности этой политики. В некоторых слугаях по жизненным показаниям, не включая причины стоимости и удобства эксплуатации, возможно назначение незарегистрированного на территории РФ ЛП, не представленного в государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) [20]. В отличие от фальсифицированных или недоброкачественных ЛП в данном случае речь идёт о ЛП, имеющих лицензию в стране производителе, ввоз которых на территорию РФ не запрещён. В то же время закон устанавливает равную степень ответственности за обращение фальсифицированных, недоброкачественных и незарегистрированных ЛП [21]. Такие незарегистрированные ЛП, как ремдесивир, могут поступать в обращение на территории РФ только для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента на основании разрешения, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Таблица 2

Частые (>1 % и <10 %) и очень частые нежелательные лекарственные реакции (>10 %) лекарственных препаратов, рекомендованных для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией

МНН

Нежелательные лекарственные реакции

Азитромицин

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе; головная боль; снижение количества лимфоцитов; повышение количества эозинофилов, базофилов, моноцитов, нейтрофилов; снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови.

Барицитиниб

Повышение ЛПНП, аланинаминотрансферазы; тошнота; инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай, простой герпес, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей; тромбоцитоз.

Гидроксихлорохин

Боль в животе, тошнота, диарея, рвота; анорексия; аффективная лабильность; головная боль; нечеткость зрения, связанная с нарушением аккомодации, кожная сыпь, зуд.

Канакинумаб

Инфекции верхних и нижних дыхательных путей и уха, целлюлит, гастроэнтерит, вульвовагинальный кандидоз; головокружение; боль в верхней части живота; реакция в месте введения; артралгия, скелетно-мышечная боль, боль в спине; общая слабость, повышенная утомляемость; снижение почечного клиренса креатинина, протеинурия, лейкопения; нейтропения.

Лопинавир/

ритонавир

Диарея, тошнота, рвота, боль в животе, гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия; слабость, астения; реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отёк; головная боль, мигрень, бессонница, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность, артериальная гипертензия; сыпь, в том числе макулопапулёзная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; скелетно-мышечная боль, спазмы мышц; снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; почечная недостаточность; эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия; инфекции верхних и нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулёз.

Мефлохин

Тошнота, диарея, боль в животе, рвота, головокружение; тромбоцитопения; анорексия, нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения), возбуждение, беспокойство, тревога, депрессия, агрессия, эмоциональная лабильность, панические атаки, спутанность сознания, галлюцинации, биполярное расстройство, психотические реакции, включая бредовое расстройство, деперсонализацию и манию, паранойя; головокружение, потеря равновесия, головная боль, сонливость, обмороки, нарушение памяти, сенсорные и моторные невропатии (включая парестезии, тремор, атаксию), судороги, нарушения зрения; нарушение слуха, вестибулярные нарушения, включая звон в ушах; тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, аритмия, экстрасистолы, другие транзиторные нарушения сердечной проводимости, снижение или повышение артериального давления, приливы, одышка; кожная сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, алопеция, гипергидроз; мышечная слабость, миалгия, артралгия; транзиторное повышение активности трансаминаз.

Олокизумаб

Лейкопения, нейтропения, эозинофилия, гиперхолестеринемия, повышение креатинфосфокиназы, ферментов печени, гаммаглутамилтрансферазы; бронхит; зуд, сыпь; позитивный тест на микобактерию туберкулёза,

Рекомбинантный интерферон-альфа для интраназального применения

Аллергические реакции, ощущение зуда и жжения,

Рекомбинантный

интерферон

бета-1b

Диарея, рвота, тошнота; гриппоподобный синдром; реакции в месте инъекции, преимущественно умеренное раздражение или эритема; асимптоматическое повышение лабораторных показателей печёночной функции и снижение количества лейкоцитов, нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; депрессия, бессонница; головная боль; зуд, эритематозная и макулопапулёзная сыпь, алопеция, миалгия, артралгия,

Сарилумаб

Нейтропения, тромбоцитопения, повышение активности печёночных трансаминаз, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, эритема и зуд в месте введения; инфекции верхних отделов дыхательных путей и мочевыводящих путей, герпес ротовой полости,

Таблица 2 (продолжение)

Частые (>1 % и <10 %) и очень частые нежелательные лекарственные реакции (>10 %) лекарственных препаратов, рекомендованных для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией

МНН

Нежелательные лекарственные реакции

Тофацитиниб

Инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и диарея, Herpes zoster и пневмония; повышение активности креатинфосфокиназы, ферментов печени, гаммаглутамилтрансферазы, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; головная боль; повышение артериального давления; боль в животе, рвота, гастрит, тошнота, диспепсия, бессонница, боль в мышцах и костях, артралгии; лейкопения, анемия, кашель; сыпь, кожный зуд; повышение массы тела; лихорадка, утомляемость, периферические отёки.

Тоцилизумаб

Инфекции верхних дыхательных путей; флегмона, пневмония, Herpes simplex I и Herpes zoster, дивертикулит, конъюнктивит; боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит; сыпь, зуд, крапивница; головная боль, головокружение, повышение активности ферментов печени; уеличение массы тела, повышение общего билирубина; повышение АД; лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия; периферические отёки, реакции гиперчуствительности, реакции в месте введения, эритема, боль; кашель, одышка.

Умифеновир

Относится к малотоксичным ЛП и обычно хорошо переносится. НЛР возникают редко, обычно слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

Фавипиравир

Тошнота, рвота, диарея, боль в грудной клетке; повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, гаммаглутамилтрансферазы; нейтропения, лейкопения, гиперурикемия, гипертриглицеридемия.

Хлорохин

Тошнота, рвота, снижение аппетита, боль в животе; головная боль, головокружение, расстройства сна, психоз, судорожные приступы; при длительном применении помутнение роговицы, поражение сетчатки глаза, нарушение зрения, звон в ушах; поражение миокарда с изменениями на ЭКГ, снижение АД; лейкопения, тромбоцитопения; аллергические реакции, дерматит, фотосенсибилизация; миалгия, артралгия, изменение цвета кожи и волос, выпадение волос.

Примечания: ЭКГ — электроэнцефалография; АД — артериальное давление; ЛП — лекарственный препарат; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; * — источник https://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения 5.10.2020 г.) [14].

Что же такое «по жизненным показаниям»? Например, в неотложной хирургии абсолютные показания иначе называются жизненными, когда только оперативное вмешательство может предотвратить смертельный исход. Относительными показаниями являются две группы заболеваний: заболевания, которые могут быть излечены только определённым методом, но не угрожают жизни больного и заболевания, лечение которых принципиально может проводиться другим путём. Определение угрозы жизни не должно ограничиваться только теми заболеваниями и состояниями, при которых смерть неизбежна, а должно включать любое заболевание или состояние, при котором вероятность смерти высока, если течение болезни не прерывается.

Итак, для получения разрешения на ввоз незарегистрированного ЛП заявитель предоставляет в Минздрав РФ заявление и прилагает следующие документы: подписанное главным врачом заключение консилиума врачей федерального учреждения, в котором оказывается медицинская помощь конкретному пациенту, заверенная копия паспорта или свидетельства о рождении пациента, обращение уполномоченного органа исполнительной власти субъекта РФ. Приём таких заявлений, подписанных электронной цифровой подписью, осуществляется по электронному адресу: vozlekpreparatov@rosminzdrav.ru. Разумеется, такое назначение может использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия или с письменного согласия его законных представителей, согласно приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 9 августа 2005 года № 494. В Пункте 8 того же документа Министерство здравоохранения возлагает на Федеральную специализированную медицинскую организацию ответственность за обеспечение ведения предметно-количественного учёта ЛП, использованного для лечения больных по жизненным показаниям и ведение отчётов об острых и отсроченных НЛР, эффективности проводимого лечения [22].

Если рассматривать пандемию как чрезвычайную ситуацию, в пункте 18 постановления Правительства Российской Федерации от 3 апреля 2020 года № 441 сказано, что до 1 января 2021 года Министерство может выдавать разрешение на временное обращение до окончания срока годности серии/партии ЛП, не имеющего зарегистрированных в РФ аналогов по тому же действующему веществу и лекарственной форме, либо имеющего аналоги зарегистрированных в РФ ЛП с одним действующим веществом и в одной лекарственной форме, прогнозируемые объёмы потребления которых в условиях чрезвычайной ситуации, превышают прогнозируемые объёмы их ввоза или производства в РФ [23]. Такая ускоренная процедура государственной регистрации ЛП занимает 20 рабочих дней после получения регулятором краткого отчёта об имеющихся на момент подачи заявления результатах изучения эффективности и безопасности ЛП. Именно таким путём в РФ были зарегистрированы фавипиравир (КОРОНАВИР, АРЕПЛИВИР, АВИФАВИР), левилимаб (Илсира) и комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2, — Гам-КОВИД-Вак.

В США такое разрешение называется разрешение на экстренное использование (англ. Emergency use authorization, EUA). Оно позволяет использовать как незарегистрированные ЛП «unlicensed drug(s)» так и зарегистрированные ЛП «licensed drug(s)» по незарегистрированному показанию в рамках программы расширенного доступа. Программа расширенного доступа и EUA включают в себя процессы утверждения и согласования с производителем и Институциональным Наблюдательным Советом (англ. institutional review board, IRB), также известным как Независимый комитет по этике (англ. independent ethics committee, IEC). Несмотря на то что расширенный доступ не подходит для получения достоверной, обоснованной и обобщаемой информации, как клинические исследования он предполагает формализованный сбор данных и отчётность о нежелательных явлениях, и может быть использован для лечения пациентов, которые не могут быть включены в постоянные клинические исследования [24].

FDA выдает EUA не только во время чрезвычайной ситуации для поддержки быстрого реагирования общественного здравоохранения, но также в ситуации потенциальной чрезвычайной ситуацией, в том числе, если чрезвычайная ситуация происходит в другой стране, но ещё не в США. Запрос на EUA содержит не только описание продукта и целевой группы для использования, но и информацию об иностранных регистрациях и имеющихся в данный момент результатах применения продукта иностранным государством или международными организациями, например, ВОЗ [25][26].

1 мая 2020 г. в США такое разрешение получил ЛП американского разработчика «Gilead Sciences» — ремдесивир для лечения госпитализированных взрослых и детей с подозрением или лабораторно подтверждённой инфекцией SARS CoV-2 или тяжёлой формой COVID-19. Интересно, что ЛП зарегистрирован компанией «Gilead Sciences» как орфанный, что также даёт ряд льгот производителю.

15 октября 2020 года Gilead Sciences объявила о регистрации препарата ремдесивир в России под торговым наименованием Веклури. Общая продолжительность лечения ремдесивиром должна составлять не более 10 дней. Оптимальная продолжительность лечения препаратом не установлена, в качестве рекомендации для пациентов, которые находятся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), продолжительность лечения составляет не более 10 дней, а для пациентов, которые не находятся на ЭКМО или ИВЛ, продолжительность лечения составляет от 5 до 10 дней, если улучшение состояния не наблюдается. Информация о безопасности ремдесивира по-прежнему собирается.

Ранее 28 марта 2020 года такое же разрешение получили гидроксихлорохин и хлорохин, которые стали одними из первых ЛП для лечения COVID-19 практически во всём мире, но вскоре разрешение было отозвано после получения неутешительных данных по безопасности и эффективности антималярийных ЛП в борьбе с коронавирусной инфекцией.

Выводы

Обстоятельства, связанные с использованием антиковидных ЛП в настоящее время беспрецедентны, поскольку пандемия вызвана вирулентным патогеном, для которого не существует доказанной этиотропной терапии. В условиях кризиса, подобно вспышке COVID-19, стратегия экспериментального применения ЛП в реальной клинической практике и процедуры ускоренной регистрации повышают доступность потенциально эффективных методов лечения, ещё не доказавших обратное, для пациентов с жизнеугрожающими заболеваниями [27].

Соблюдение справедливости при распределении ограниченных ресурсов требует поиска нетривиальных решений в клинической практике и баланса клинико-экономических характеристик ЛП. В противном случае бесконтрольное «off-label» применение новых дорогостоящих ЛП может привести к большим финансовым потерям, что повысит нагрузку на систему здравоохранения и общество в целом [28]. Кроме того, «off-label» применение может привести к индукции спроса и маркетингового продвижения небезопасных ЛП.

Примером индукции спроса является увеличение применения гидроксихлорохина в США для лечения COVID-19, что привело к дефициту гидроксихлорохина, который производители не могут покрыть, из-за чего возможно нанесение непоправимого вреда здоровью пациентов с системной красной волчанкой или ревматоидным артритом, для которых гидроксихлорохин является терапией «on-label» [29].

Поэтому, при принятии решения о закупке ЛП с целью «off-label» применения следует осуществлять оценку их потребности по зарегистрированным показаниям. Именно жизненно важные ЛП, применяемые «off-label» при COVID-19 с ограниченным числом поставщиков, должны быть идентифицированы как критически важные, особенно при наличии благоприятных данных клинических исследований и увеличении спроса. В России к таким ЛП относятся барицитиниб, тофацитиниб, рекомбинантный интерферон бета-1b, гидроксихлорохин, лопинавир/ ритонавир.

Наконец, в условиях COVID-19 особенно ценно попытаться извлечь уроки от «off-label» потребления ЛП, несмотря на присущие этому ограничения. С этой целью можно воспользоваться тематическими отчётами, которые выявляют негативный и позитивный опыт. Агрегирование и анализ информации из электронных медицинских карт поможет сформировать регистры пациентов, а активный пострегистрационный фармаконадзор выявить и оценить возможные неблагоприятные последствия такой терапии.

Материал подготовлен: 05.10.2020 г.

Список литературы

1. COVID-19 pandemic [Internet]. European Centre for Disease Prevention and Control. 2020 [cited 5 October 2020]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19-pandemic

2. Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020;177:104762. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104762

3. Колбин А.С. COVID-19 и клиническая фармакология // Клин фармакол тер. 2020;29(3): (в печати). DOI 10.32756/0869-5490-2020-3-

4. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Версия 7 (утв. Министерством здравоохранения РФ 3 июня 2020 г.) Доступно по: https://clck.ru/Nodnb. Ссылка активна на 05.10.2020.

5. Covid-19 living Data [Internet]. Covid-nma.com. 2020 [cited 5 October 2020]. Available from: https://covid-nma.com/

6. Письмо Минздрава России от 04.12.2018 N 15-4/10/2-7839 «О направлении клинических рекомендаций «Искусственное прерывание беременности на поздних сроках по медицинским показателям при наличии аномалий развития плода»» (вместе с «Клиническими рекомендациями (протоколом лечения)...», утв. Российским обществом акушеров-гинекологов 04.12.2018). Доступно по: https://sudact.ru/law/pismo-minzdravarossii-ot-04122018-n-15-4102-7839/ Ссылка активна на 05.10.2020.

7. Титова А.Р., Асецкая И.Л., Поливанов В.А., Зырянов С.К. Российское исследование «off-label» назначений лекарственных препаратов в педиатрической практике: 2015 год vs 2012 год // Качественная клиническая практика. 2016;(4):54-62. Доступно по: https://www.clinvest.ru/jour/article/view/69. Ссылка активна на 05.10.2020.

8. Федеральный закон Российской Федерации №323-Ф3 от 21 ноября 2011 г. «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации». Доступно по: https://clck.ru/DNwu9. Ссылка активна на 05.10.2020.

9. Данилычева И.В., Печерей И.О. Лечение крапивницы оff-label // Российский аллергологический журнал. 2012:6;15-23 Доступно по: https://rusalljournal.ru/sc/pdf/6-2012.pdf. Ссылка активна на 05.10.2020.

10. European Medicines Agency, Guideline on good pharmacovigilance practices, Module VI — Management and reporting of adverse reactions to medicinal products. (Sep. 8, 2014) [cited by April 01, 2020]. Available from: https://clck.ru/RFZTK. Accessed 05.10.2020.

11. Марцевич С.Ю., Навасардян А.Н., Комкова Н.А. Назначение лекарственных средств не в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению (off-label). Возможные причины, виды и последствия. Правовое регулирование в Российской Федерации. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017;13(5):667-674. DOI: 10.20996/1819-6446-2017-13-5-667-674

12. ClinicalTrials.gov [Internet]. ClinicalTrials.gov is a database of privately and publicly funded clinical studies conducted around the world. 2020 [cited 5 October 2020]. Available from: https://clinicaltrials.gov/

13. Covid-trials.org [Internet]. Global Coronavirus COVID-19 Clinical Trial Tracker. 2020 [cited 5 October 2020]. Available from: https://www.covidtrials.org/

14. Государственный реестр лекарственных средств. 2020 [Электронный ресурс].Доступно по: [cited 5 October 2020]. https://grls.rosminzdrav.ru Ссылка активна на 05.10.2020

15. Использование лекарственных препаратов не по назначению для лечения пациентов с COVID-19 ВЕРСИЯ [Электронный ресурс]. Доступно по: https://clck.ru/RLa6e Ссылка активна на 05.10.2020

16. Глобальная платформа регистрации клинических данных по COVID-19 НОВАЯ КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (COVID-19) КРАТКАЯ ВЕРСИЯ [Электронный ресурс]. 2020 Доступно по: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331768/WHO-2019nCoV-Clinical_CRF-2020.3-rus.pdf Ссылка активна на 05.10.2020.

17. Practices. D. Declaration on Good Off-Label Use Practices. — A harmonised European approach to prioritise patient safety. [Internet]. Braincouncil.eu. 2020 [cited 5 October 2020]. Available from: http://www.braincouncil.eu/golup

18. Aronson J, Ferner R. Unlicensed and off-label uses of medicines: definitions and clarification of terminology. British Journal of Clinical Pharmacology. 2017;83(12):2615-2625. DOI: 10.1111/bcp.13394

19. Eguale T, Buckeridge D, Verma A, Winslade N, Benedetti A, Hanley J et al. Association of Off-label Drug Use and Adverse Drug Events in an Adult Population. JAMA Internal Medicine. 2016;176(1):55-63. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.6058

20. Габай П.Г., Багмет Н.А. Использование лекарственных средств офф-лейбл: ответственность медицинского работника и медицинской организации // Российский следователь. — 2017. — №17. — С.19-24. Доступно по: http://nsicu.ru/uploads/attachment/file/945/Offlable_20Gabay_20Polina.pdf Ссылка активна на 05.10.2020.

21. Федеральный закон Российской Федерации №61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств». Доступно по: https://clck.ru/HXtEH Ссылка активна на 05.10.2020.

22. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 09.08.2005 N 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 02.09.2005 N 6972). Доступно по: https://clck.ru/RLZtu Ссылка активна на 05.10.2020.

23. Постановление Правительства РФ от 03.04.2020 N 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов». Доступно по: https://clck.ru/RLZpu Ссылка активна на 05.10.2020.

24. Stolbach A, Mazer-Amirshahi M, Marino R, et al. ACMT Position Statement: Off-Label Prescribing during COVID-19 Pandemic. J Med Toxicol. 2020 Jul;16(3):342-345. DOI: 10.1007/s13181-020-00784-6

25. U.S. Food and Drug Administration [Internet]. U.S. Food and Drug Administration. 2020 [cited 5 October 2020]. Available from: https://www.fda.gov

26. Emergency Use Authorization [Internet]. U.S. Food and Drug Administration. 2020 [cited 5 October 2020]. Available from: https://clck.ru/RLZp9

27. Stafford R. Regulating Off-Label Drug Use — Rethinking the Role of the FDA. New England Journal of Medicine. 2008; 358(14):1427-1429. DOI: 10.1056/NEJMp0802107

28. Shojaei A, Salari P. COVID-19 and off label use of drugs: an ethical viewpoint. Daru. 2020 May 8;1-5. DOI: 10.1007/s40199-020-00351-y

29. Alpern J, Gertner E. Off-Label Therapies for COVID-19 — Are We All In This Together? Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):182-184. DOI: 10.1002/cpt.1862


Об авторах

С. А. Мишинова
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова»
Россия

Мишинова Софья Андреевна – Ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины

Санкт-Петербург



А. А. Журавков
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова»
Россия

Журавков Андрей Андреевич – Аспирант кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины

Санкт-Петербург



В. К. Журавко
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова»
Россия

Журавко Валерия Константиновна – Аспирант кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины

Санкт-Петербург



Для цитирования:


Мишинова С.А., Журавков А.А., Журавко В.К. Назначение официально не разрешённых к применению лекарственных средств и использование лекарственных средств с нарушением инструкции по применению: фокус на COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):120-129. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-120-129

For citation:


Mishinova S.A., Zhuravkov A.A., Zhuravko V.K. Use of unlicensed drugs and off-label drug use: focus on COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):120-129. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-120-129

Просмотров: 200


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)