Мониторинг безопасности применения фавипиравира: управление рисками развития нежелательных лекарственных реакций в клинической практике

Введение

Фавипиравир (код АТХ: J05AX27) зарегистрирован в Российской Федерации 29 мая 2020 года по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях чрезвычайных ситуаций, а с 17 сентября использование препаратов фавипиравира разрешено в амбулаторной практике [1]. 3 июня 2020 года фавипиравир включён во Временные рекомендации Минздрава РФ по диагностике, профилактике и терапии коронавирусной инфекции (COVID-19) в качестве средства этиотропной терапии [2]. В стране-разработчике (Япония) фавипиравир на момент подготовки ответа не имеет разрешения к применению у пациентов с COVID-19.

Безопасность фавипиравира

Тератогенное и эмбриотоксическое действие. В доклинических исследованиях было показано, что фавипиравир способен оказывать тератогенное и эмбриотоксическое действие, вследствие чего его

использование противопоказано у беременных женщин [3]. У женщин фертильного возраста необходимо обязательное проведение теста на беременность
перед назначением фавипиравира и соблюдение эффективной контрацепции.

Частота НПР не известна.

Группы высокого риска развития НПР: женщины фертильного возраста и беременные.

Мероприятия по профилактике развития НПР:

• женщины фертильного возраста — проведение теста на беременность перед назначением фавипиравира и соблюдение эффективной контрацепции во время приёма препарата и в течение 1 месяца после окончания, повторный тест на беременность после окончания приёма;
• беременные — препарат противопоказан.

Негативное влияние на морфогенез сперматозоидов. Фавипиравир влияет на морфогенез сперматозоидов в экспериментальных исследованиях. Японское агентство по лекарственным средствам включило в последний пересмотр (2019 г.) инструкции к фавипиравиру предупреждение о необходимости обязательного применения барьерной контрацепции во время терапии и в течении как минимум 7 дней после её окончания мужчинами, получающими препарат [4].

Частота НПР не известна.

Группы высокого риска развития НПР: мужчины.

Мероприятия по профилактике развития НПР: применение барьерной контрацепции во время терапии и в течении 1 месяца после её окончания.

Метаболические нарушения: гиперурикемия. По имеющимся данным, наиболее частым осложнением терапии фавипиравиром у пациентов с COVID-19 является увеличение концентрации мочевой кислоты (вплоть до 84 %) [5][6]. Гиперурикемия развивалась более чем у половины пациентов, получавших фавипиравир в российском исследовании TL-FVP-t-01 [7]. Данный побочный эффект, наряду с гиперчувствительностью, диареей, нейтропенией и гипертрансаминаземией, отражён и в одобренной в странах регистрации инструкции по медицинскому использованию препарата [1][8].

Частота НПР: категория «часто» согласно инструкции (<1/10, 1/100). По данным КИ: до 84 %.

Группы высокого риска развития НПР: пациенты с гиперурикемией, подагрой, приём пиразинамида.

Мероприятия по профилактике развития НПР: контроль уровня мочевой кислоты у групп риска, повторная оценка соотношения пользы и риска в случае выраженной гиперурикемии и обострении подагры у пациентов с лёгкой и среднетяжёлой формами COVID-19.

Гепатотоксичность: повышение уровня АСТ, АЛТ. Изменения биохимических показателей функции печени (15,52 %) являлись вторым по частоте побочным эффектом использования фавипиравира, по данным японского наблюдательного исследования, проведённого с участием 2158 пациентов с COVID-19 [9]. Гипертрансаминаземия была наиболее частым осложнением терапии фавипиравиром в российском исследовании №FAV052020 [10].

Частота НПР: категория «часто» согласно инструкции (<1/10, 1/100). По данным КИ: до 17,3 %.

Группы высокого риска развития НПР:

• острые и хронические заболевания печени, печёночная недостаточность лёгкой и средней степени (класс А, В по Чайлд-Пью);
• печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Мероприятия по профилактике развития НПР:

• острые и хронические заболевания печени, печёночная недостаточность лёгкой и средней степени (класс А, В по Чайлд-Пью) — контроль показателей биохимического анализа крови, повторная оценка соотношения пользы и риска в случае повышения АСТ, АЛТ более 3 норм у пациентов с лёгкой и среднетяжёлой формами COVID-19;
• печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью) — препарат противопоказан.

Иммуносупрессивное действие: нейтропения. По опубликованным данным [11], применение фавипиравира у пациентов с COVID-19 не приводило к изменениям в динамике показаний МНО, АЧТВ, протромбинового времени, абсолютном количестве лейкоцитов, однако наблюдалось умеренное снижение числа эритроцитов и уровня гемоглобина, а также умеренное повышение числа тромбоцитов. В лейкоцитарной формуле было отмечено уменьшение количества нейтрофилов с 4,57×10⁹/л до 3,85×10⁹/л при одновременном увеличении количества лимфоцитов с (1,22±0,53)×10⁹/л до (1,84±1,19)×10⁹/л.

Частота НПР: категория «часто» согласно инструкции (<1/10, 1/100).

Группы высокого риска развития НПР: приём лекарственных препаратов с иммуносупрессивным действием, пациенты с иммунодефицитом различного генеза.

Мероприятия по профилактике развития НПР: контроль показателей клинического анализа крови, повторная оценка соотношения пользы и риска в случае выраженной нейтропении у пациентов с лёгкой и среднетяжёлой формами COVID-19.

Кардиотоксичность: удлинение QT. По данным исследований здоровых добровольцев [12] и пациентов с COVID-19 (КИ №FAV052020), фавипиравир не влиял на продолжительность интервала QT, в то время как у пациентов с лихорадкой Эбола отмечено удлинение QT [13]. Существуют также расчётные данные о возможном негативном влиянии на интервал QT [14].

Частота НПР: не известна.

Группы высокого риска развития НПР: пациенты с факторами риска лекарственно-индуцированного удлинения QT.

Мероприятия по профилактике развития НПР: тщательный сбор анамнеза, отмена лекарственных препаратов, удлиняющих QT, назначенных не по жизненным показаниям, ЭКГ-контроль у групп риска удлинения QT.

Неспецифические моторные нарушения, падения. На основе заключения Японского агентства по лекарственным средствам, в последний пересмотр инструкции к оригинальному препарату (Авиган, Япония) включено важное предупреждение о возможности нежелательных эффектов в виде неспецифических моторных нарушений, способных привести к падениям [15]. В инструкции обращается внимание на необходимость соответствующего наблюдения за амбулаторными пациентами, в особенности если они проживают одни.

Частота НПР: не известна.

Группы высокого риска развития НПР: пожилые пациенты, пациенты с нарушениями вестибулярного аппарата, пациенты, управляющие транспортными средствами и работающие с механизмами.

Мероприятия по профилактике развития НПР: оценка дополнительных факторов риска падений до начала терапии (шкала Морзе и др.), в том числе сопутствующей фармакотерапии, наблюдение за амбулаторными пациентами, в особенности если они проживают одни, наблюдение за пожилыми пациентами.

Негативное влияние на жизнь и здоровье детей до 18 лет. Фавипиравир обнаруживается в грудном молоке [16], при использовании препарата грудное вскармливание должно быть приостановлено [4]. У пациентов до 18 лет фавипиравир не изучен в клинических исследованиях.

Частота НПР: не известна.

Группы высокого риска развития НПР: период грудного вскармливания, дети до 18 лет.

Мероприятия по профилактике развития НПР: препарат противопоказан.

Риск токсичности в связи с повышением плазменной концентрации фавипиравира: межлекарственные взаимодействия, нарушение функции почек. Особенности метаболизма фавипиравира требуют осторожности при одновременном использовании с тамоксифеном, ралоксифеном, эстрадиолом, циметидином, фелодипином, верапамилом, пропафеноном, амитриптилином, циталопрамом, сулиндаком, фамцикловиром. Было показано, что при одновременном назначении с парацетамолом, вследствие угнетения последним сульфат-трансфераз, показатель AUC фавипиравира увеличивается, однако клиническое значение этого увеличения не ясно [17]. Пиразинамид увеличивает риск гиперурикемии, теофиллин увеличивает концентрацию фавипиравира, в отличие от ацикловира, который уменьшает его эффективность. Активный метаболит фавипиравира выводится в основном почками [18]. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Ctrough) увеличивается в 1,5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек [1]. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой и терминальной степени тяжести (СКФ<30 мл/мин) фавипиравир не изучен в клинических исследованиях. Использование фавипиравира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, ограничивается в настоящий момент единичным сообщением об эффективном двухнедельном применении препарата у пациентки с тяжёлой пневмонией, ассоциированной с COVID-19 [19].

Частота НПР: не известна.

Группы высокого риска развития НПР:

• одновременный приём с теофиллином, парацетамолом, ингибиторами альдегидоксидазы, ингибиторами ксантиноксидазы (аллопуринол), почечная средней степени (СКФ менее 60, но 30 мл/мин);
• почечная недостаточность тяжёлой и терминальной степени (СКФ менее 30 мл/мин).

Мероприятия по профилактике развития НПР:

• одновременный приём с теофиллином, парацетамолом, ингибиторами альдегидоксидазы, ингибиторами ксантиноксидазы (аллопуринол), почечная средней степени (СКФ менее 60, но 30 мл/мин) — тщательный сбор лекарственного анамнеза, отмена лекарственных препаратов из списка, назначенных не по жизненным показаниям, обязательная оценка СКФ.
• почечная недостаточность тяжёлой и терминальной степени (СКФ менее 30 мл/мин) — препарат противопоказан.

Другие неблагоприятные побочные эффекты. Среди других НР фавипиравира, отмечаемых в КИ: тошнота, рвота, сыпи, боль в груди, единичные клинические случаи развития злокачественного нейролептического синдрома при назначении фавипиравира пациентам с ОРДС, обусловленным COVID-19 (один пациент одновременно получал фентанил, пропофол, рокуроний и мидазолам; второй — рисперидон — механизм лекарственного взаимодействия фавипиравира и нейролептиков требует тщательного изучения [20]).

Фармакокинетика препарата нелинейна, дозо- и времязависима, в значительной степени зависит от массы тела пациента. При этом биодоступность препарата может в значительной степени варьировать, а этнические особенности кинетики требуют более тщательного изучения [21]. Необходимо отметить, что виды и количества вспомогательных компонентов в зарегистрированных в РФ препаратах фавипиравира могут отличаться от оригинального препарата (Авиган), в связи с этим данные о фармакокинетике и безопасности применения Авигана нельзя по умолчанию переносить на препараты производства РФ.

Частота НПР: не известна.

Группы высокого риска развития НПР: не определены.

Мероприятия по профилактике развития НПР: тщательный мониторинг безопасности применения и настороженность в отношении указанных НПР.

Заключение

1. Мировой опыт клинического применения фавипиравира весьма ограничен. Его безопасность, в том числе у пациентов с COVID-19, требует дальнейшего изучения. У пациенток фертильного возраста необходимо проведение теста на беременность до/после курса терапии и строгое соблюдение эффективной контрацепции на протяжении 1 месяца после завершения лечения. Для мужчин обязательна барьерная контрацепция в течение того же срока. Использование фавипиравира требует контроля уровня мочевой кислоты (особенно у пациентов с подагрой), активности трансаминаз, ЭКГ. Важно помнить о возможности выявления новых, в том числе серьёзных, нежелательных эффектов — например, моторные нарушения и падения.
2. Применение препарата в настоящее время может быть рассмотрено у пациентов с лёгкой и среднетяжёлой формами COVID-19 только после оценки соотношения пользы и риска и преобладании пользы над рисками применения, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению и временными методическими рекомендациями Минздрава России и при особом внимании к мониторингу безопасности со стороны лечащих врачей (заполнение утверждённых форм извещений о развитии НР и репортирование в сроки, согласно Приказа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 15 февраля 2017 г. № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора»). Инструкции зарегистрированных в РФ препаратов фавипиравира должны дополняться по мере поступления новых данных.
3. Пациенты должны быть в полной мере проинформированы о всех рисках терапии до её начала.

Материал подготовлен: 27.09.2020 г.