Возможность и перспективы применения препарата фавипиравир у пациентов с COVID-19

Введение

Лекарственный препарат фавипиравир (код АТХ: J05AX27) зарегистрирован в Российской Федерации 29 мая 2020 года по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях чрезвычайных ситуаций, а с 17 сентября 2020 года использование препаратов фавипиравира разрешено в амбулаторной практике [1]. 3 июня 2020 года фавипиравир включён во Временные рекомендации Минздрава РФ по диагностике, профилактике и терапии коронавирусной инфекции (COVID-19) в качестве средства этиотропной терапии [2].

Фавипиравир был синтезирован в начале XXI века для лечения и профилактики гриппа и является производным пиразинкарбоксамида [3]. Впервые зарегистрирован в Японии в 2014 году, причём, ввиду отсутствия убедительных доказательств клинической эффективности при сезонном гриппе, регулятор запретил маркетинг препарата против сезонного гриппа и разрешил его применение исключительно для лечения атипичного (несезонного) гриппа и только при неэффективности иной рекомендованной терапии. Предпосылкой к изучению эффективности фавипиравира в этих случаях послужили данные о его механизме действия. Являясь пролекарством, молекула препарата подвергается фосфорилированию и рибозилированию и образует активный метаболит ибофуранозил-5′-трифосфат фавипиравира (T-705-RTP), который конкурирует с пуриновыми нуклеозидами (аденозином и гуанозином), встраивается в вирусную РНК и угнетает вирусный фермент РНК-зависимую РНК полимеразу (RdRp). Вследствие этого нарушается репликация РНК-содержащих вирусов (ареновирусов, буньявирусов, флавивирусов и др.) in vitro [4][5].

Используется перорально. Фавипиравир не подвергается метаболизму с участием системы цитохрома P450 и метаболизируется альдегид- и ксантиноксидазами. Препарат является ингибитором альдегидоксидазы и изофермента CYP2C8, требует осторожности при одновременном использовании с препаратами, имеющими те же пути метаболизма (см. ниже) [1][6].

Вирусная РНК-полимераза обладает высокой чувствительностью к фавипиравиру, концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) в отношении RdRp гриппа составляет 0,022 мг/мл, в то время как IC₅₀ в отношении ДНК-полимераз человека лежит в пределах концентраций выше 100 мг/мл [7].

Препарат за последние годы изучался как средство терапии гриппа и ряда других вирусных инфекций (лихорадки Эбола, Чикунгуньи, бешенства) [8], при этом убедительной клинической эффективности не продемонстрировал. В частности, при лихорадке Эбола не удалось показать эффективность фавипиравира в исследовании JIKI [8], и продемонстрирован статистически недостоверный тренд к повышению выживаемости в ретроспективном исследовании Kerber с соавт. [9]. Обращает на себя внимание небольшой процент опубликованных результатов зарегистрированных клинических исследований (КИ) фавипиравира при гриппе, при этом в опубликованных исследованиях его эффективность проявлялась сокращением длительности заболевания на 6—14 часов [10].

Учитывая знания о неспецифичном механизме противовирусного действия фавипиравира, было высказано предположение о наличии у него активности и в отношении SARS-CoV-2.

Возможность применения при COVID-19

Возможность использования фавипиравира для лечения COVID-19 была озвучена в феврале 2020 года представителями японского, южнокорейского и китайского регуляторных агентств [11]. Фавипиравир впервые был одобрен к использованию в качестве экспериментального анти-COVID-19 препарата в Китае 18 февраля 2020 года [12], а в Российской Федерации — 29 мая 2020 г. [1].

Основанием для рассмотрения такой возможности послужили экспериментальные и клинические исследования, проведённые, главным образом, на территории Китая.

Так, в обзоре Национального университета Сингапура [12] указывается на достижение подавляющего эффекта фавипиравира в культуре клеток Vero E6, инфицированных COVID-19, в концентрации 61,88 μМ/л, при этом, используемая в обзоре ссылка на обзор перспективных методов терапии новой коронавирусной инфекции [14], в свою очередь ссылается на работы по изучению эффективности фавипиравира при инфекции вирусом Эбола [15]. Экспериментальной работой, в которой сообщается об эффективности фавипиравира при COVID-19 является исследование Wang M с соавт. [16]. В этом исследовании и были продемонстрированы упомянутые выше значения IC50, а также полумаксимальной цитотоксической концентрации (CC50 >400 μM) и индекса селективности (SI > 6,46). Эксперимент Choy с соавт., показал, что угнетение репликации вируса SARS-CoV-2 в их лаборатории было получены при существенно более высоких концентрациях фавипиравира (более 100 μM), что, по мнению авторов, требует обязательного комбинирования этого соединения и других противовирусных средств [17].

Новые данные о механизме действия фавипиравира в отношении SARS-CoV-2 представлены в работе, представленной в сентябрьском номере Nature Communications. Исследователи также использовали культуру клеток Vero E6, заражённых вирусом, в которую вносили 500 мМ фавипиравира. Активность RdRp SARS-CoV-2 в несколько раз превосходит таковую у других вирусов и внесение фавипиравира в культуру приводит к встраиванию T-705-RTP в РНК коронавируса и 12-кратному увеличению летальных мутаций и уменьшению количества цитозина в составе нуклеиновых кислот вируса. Это в свою очередь приводит к уменьшению количества вирусных РНК, вирусных частиц и уменьшению цитопатического эффекта [18].

В исследовании in silico с использованием методов теории функционала плотности, результаты которого опубликованы 30 мая 2020 г., в сравнении с другими антивирусными препаратами не было выявлено достаточной реактивности фавипиравира по взаимодействию с активными центрами целевых белков [19]. Также фавипиравир не показал преимуществ перед другими
противовирусными препаратами в модели лиганд-протеинового докинга [20]. Однако в исследовании международной группы специалистов из Австралии, Пакистана и Саудовской Аравии методом молекулярного докинга, эти данные не были подтверждены, так как фавипиравир проявлял высокую аффинность к RdRp SARS-CoV-2, сравнимую с ремдесивиром [21].

Члены рабочей группы ВОЗ в решении от 10 апреля 2020 г. о нецелесообразности включения фавипиравира в исследование Solidarity и/или инициации нового исследования этого препарата подчёркивают необходимость проведения доклинических исследований на более подходящих моделях клеток человека (эпителий дыхательных путей) и с использованием признанных моделей с использованием лабораторных животных (хомяки) [22].

На сегодняшний день опубликованы результаты нескольких клинических исследований фавипиравира при COVID-19. Открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование Chen C и соавт., имело своей целью сравнение эффективности фавипиравира и умифеновира (по 120 пациентов в группе) в дополнение к стандартной на тот момент терапии. Исследование завершили 116 человек в группе фавипиравира и 120 — в группе умифеновира. Пациенты получали 1600 мг фавипиравира дважды в сутки в первый день и затем по 600 мг также два раза в день на протяжении 9 дней, умифеновир использовался в дозе 200 мг 3 раза в день продолжительностью 10 дней. Первичной конечной точкой было клиническое выздоровление на 7-й день терапии, вторичными точками послужили продолжительность пирексии, кашля, кислородотерапии. По результатам оценки первичной точки, доказать преимущество какого-либо из препаратов не удалось, в группе фавипиравира её достигли 71 пациент, а в группе умифеновира — 62 пациента (р=0,14), при анализе вторичных исходов фавипиравир показал преимущество по влиянию на пирексию и кашель (-1,7 дня и -1,75 дня, р<0,0001). Результаты работы были опубликованы на сайте MedRxiv, не подвергались процессу независимого слепого рецензирования [23].

Также заслуживает внимания открытое исследование Cai Q с соавт., в котором фавипиравир (1600 мг дважды в первый день и затем до 14-го дня по 600 мг дважды в день) сравнивали с лопинавиром ритонавиром (400/100 мг два раза в сутки). Лечение в обеих группах (35 и 45 человек, соответственно) сопровождалось ингаляциями интерферона- (5 млн единиц дважды в сутки). Через две недели терапии оценивали вирусную нагрузку и рентгенографическую картину. Фавипиравир показал более выраженное влияние на вирусную нагрузку (4 (2,5—9) дня против 11 (8— 13) дней, р<0,001) и улучшение по результатам оценки томограмм (91,43 % против 62,22 %; р=0,004) [24].

В открытом мультицентровом проспективном рандомизированном исследовании Doi Y с соавт. сравнивали эффективность фавипиравира при раннем (1-й день после обращения к врачу) и позднем (6-й день) назначении у пациентов с асимптоматическим или лёгком течении COVID-19. Из 89 включённых пациентов у 69 были получены данные вирусологического исследования. К 6-му дню терапии эрадикации вируса удалось достичь у 66,7 и 56,1 % больных в группе раннего и позднего включения (скорректированный коэффициент риска (adjusted hazard ratio, aHR) = 1,42; 95% ДИ 0,76—2,62). Из 30 пациентов с гипертермией (≥37,5°C) при обращении нормализация температуры наступила через 2,1 и 3,2 сут, соответственно (aHR=1,88; 95% ДИ 0,81—4,35). Летальных случаев и случаев прогрессирования заболевания в данном исследовании не наблюдалось. При проведении анализа подгрупп авторам удалось обнаружить статистически значимые различия в сроках нормализации температуры при раннем назначении препарата у пациентов, логарифмический характер снижения вирусной нагрузки, большую выраженность эффекта в группе пациентов в возрасте 65 и более лет, и уменьшение времени пребывания в больнице (21,5 при позднем и 14 дней при раннем назначении препарата). В заключительных выводах авторы приходят к мнению, что несмотря на ограничения исследования, фавипиравир может использоваться как противовирусное средство у этой категории пациентов, хотя и требует проведения дальнейших исследований [25]. К такому же заключению по представленным выше выводам пришли и другие исследователи [26].

В индийском открытом мультицентровом рандомизированном исследовании, проведённым с участием 147 пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести COVID-19, наблюдалось ускорение эрадикации вируса (5 и 7 дней, соответственно), а у 2/3 пациентов в группе фавипиравира эрадикация фиксировалась на первой недели терапии. По субъективной оценке лечащих врачей, значимое клиническое улучшение на 4-й день терапии наблюдалось у 70 % больных в группе фавипиравира против 44 % — в группе сравнения. Следует отметить, что эти результаты были получены в результате переписки Agrawal U с соавт. исследования и не были опубликованы в литературе [27].

Эффективность фавипиравира у пациентов с тяжёлым течением COVID-19 отдельно в качественных клинических исследованиях не изучалась. В описании 11 клинических случаев, представленных Murohashi K с соавт., препарат использовался в комбинации с метилпреднизолоном. У 10 пациентов выбранная стратегия позволила предотвратить прогрессирование заболевания и использование искусственной  вентиляции лёгких (ИВЛ), один коморбидный пациент был интубирован и переведён на ИВЛ. Все описанные пациенты выжили, что позволило авторам говорить о целесообразности использования комбинации фавипиравира и метилпреднизолона на ранних этапах оказания помощи тяжёлым пациентам с COVID-19. К сожалению, анализ случаев носил ретроспективный характер, а группы сравнения не использовались [28].

Ещё три успешных случая использования фавипиравира у 2 тяжёлых пациентов в критическом состоянии и у одного с тяжёлым течением были описаны Takahashi H с соавт. [29]. В одноцентровом проспективном исследовании, включавшем 13 пациентов с COVID-19 на ИВЛ, фавипиравир в комбинации с метилпреднизолоном и низкомолекулярным гепарином частично способствовал нормализации показателей воспаления (ИЛ-6, пресепсин), но не влиял на респираторный статус [30].

В другом японском наблюдательном исследовании эффективности и безопасности фавипиравира, в которое с февраля по май 2020 года было включено 2158 случаев из 407 больниц, частота клинически значимого улучшения на 7- и 14-й день после госпитализации составила 73,8 и 87,8 %, 66,6 и 84,5 %, 40,1 и 60,3 % для пациентов с лёгким, среднетяжёлым и тяжёлым течением COVID-19, соответственно. Смертность в группах составила 5,1, 12,7 и 31,7 %, соответственно. Большинство пациентов получали фавипиравир в дозе 1800 мг per os в первый день, а затем по 800 мг дважды в день. Средняя продолжительность терапии составила 11 дней. Главным недостатком данной работы считается отсутствие группы контроля и результаты прямого сравнения групп [27, 31].

Также при поиске публикаций нами были обнаружены отдельные описания эффективного использования фавипиравира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [32], трансплантированной почкой (в комбинации с иммуноглобулином [33]), Т-клеточном лейкозе-лимфоме [34], хронической обструктивной болезни лёгких (в комбинации с глюкокортикоидами [35]), а также в детской популяции (в комбинации с гидроксихлорохином [36]).

Анализ реестра клинических исследований ClinicalTrials.gov (дата проведения — 24.09.2020 г.) обнаружил 73 исследования с применением фавипиравира, из которых 29 направлено на изучение его эффективности при COVID-19. Из них 4 исследования значатся в статусе заявленных, набор пациентов в них пока не начат; 18 находятся на этапе набора пациентов, а активными считаются 5 (по одному в США и Италии, 3 — в РФ), 2 исследования, в том числе одно российское, завершено. Следует также отметить, что девять из 29 обнаруженных протоколов предполагают сравнение фавипиравира с плацебо и 11 — сравнение фавипиравира с отсутствием вмешательства, остальные подразумевают сравнения с активным контролем, в качестве которого выступают лопинавир/ритонавир, гидроксихлорохин, в том числе в комбинации с азитромицином, ивермектином, иматинибом, телмисартаном, нитазоксанидом и другими препаратами. Три исследования не подразумевают рандомизации, в 20 не используется метод слепого дизайна. Также нами обнаружено 2 исследования, включённые в реестр ClinicalTrials. gov для данного препарата, но не имеющие отношения к изучению фавипиравира (NCT04405310, NCT04542941 и NCT04403477), так как при анализе соответствующих записей выявлено, что они направлены на изучение эффективности применения плазмы реконвалесцентов, а также четыре завершённые исследования, заявленные как имеющие отношение к терапии COVID-19, представляющие собой исследования биоэквивалентности воспроизведённых препаратов с референтным [37].

Исследование NCT04336904 относится к рандомизированным плацебо-контролируемым исследованиям, проводимым с использованием двойного слепого метода в нескольких клинических центрах Милана (Италия). Исследование включает 100 взрослых пациентов (50 в группе фавипиравира и 50 в группе плацебо) с COVID-19 среднетяжёлого течения. Фавипиравир (1800 мг дважды в сутки в первый день терапии и затем по 600 мг три раза в сутки не более чем в течение 14 дней) используется как дополнение к стандартной терапии. Первичной конечной точкой выступает время до выздоровления, а вторичными — время до получения первого отрицательного результата теста на вирусную РНК, ухудшение тяжести течения пневмонии, продолжительность лихорадки (пирексии), кашля, одышки, потребность в неинвазивной оксигенотерапии, частота госпитализации в отделение интенсивной терапии и смертность. Результаты стартовавшего 25 марта 2020 года исследования NCT04336904 ожидались в июле 2020 года, но исследование до настоящего момента не завершено.

Иранское исследование NCT04464408, которое заявлено как рандомизированное тройное слепое плацебо-контролируемое исследование с вовлечением 576 участников, находится в стадии набора пациентов,  результаты ожидаются не ранее июня 2021 г. Исследование NCT04359615 с аналогичным дизайном, но использующее гидроксихлорохин в качестве препарата сравнения (n=40), до настоящего момента не начато, его судьба под вопросом.

Интересным представляются результаты мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ с участием 780 пациентов (NCT04529499), которое находится на этапе набора пациентов. Получение результатов исследования фавипиравира как средства терапии COVD-19 ожидаются в январе 2021 года.

В канадском рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с четвертным слепым контролем будет исследоваться потенциал фавипиравира как средства химиопрофилактики (n=760). Исследование стартовало в сентябре 2020 года, а его результаты ожидаются в марте 2021 г. (NCT04448119). Четвертной слепой плацебо-контроль предусмотрен и в австралийском исследовании (NCT04445467). Планируется набрать 190 участников, а результаты опубликовать уже в ноябре этого года.

Ещё одно двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, инициированное китайскими исследователями и подразумевающее включение 256 пациентов (NCT04425460) остаётся в статусе заявленного, рекрутинг пациентов таки не начат. Аналогичное исследование с участием 120 и 50 человек проводится в Стэндфордском университете (NCT04346628) и ряде госпиталей Бангладеш (NCT04402203).

ChiCTR — китайский реестр клинических исследований содержит 9 записей, посвящённых исследованию фавипиравира, 6 из них являются рандомизированными, при этом только одно подразумевает сравнение с плацебо и одно с группой отсутствия вмешательства. Остальные направлены на изучение сравнительной эффективности с другими вмешательствами. Опубликованные результаты китайских исследований представлены выше [38].

В японском реестре КИ JRCT содержатся записи о четырёх КИ фавипиравира (2 рандомизированных и два с открытым дизайном) [39]. Три находятся на этапе набора пациентов, а одно (RCTs041190120) завершено [25].

Следует отметить, что в реестре разрешений на проведение КИ на территории РФ зарегистрировано 4 исследования (№№ 180, 201, 203, 293, 755). Исследование №755 посвящено изучению эффективности и безопасности фавипиравира при неосложнённом гриппе, остальные — при коронавирусной инфекции COVID-19. За исключением РКИ №755, все они являются открытыми, рандомизированными и не подразумевают сравнения с плацебо [40].

В промежуточном отчёте открытого рандомизированного исследования COVID-FPR-01 «Адаптивное, многоцентровое, рандомизированное, открытое, сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Фавипиравир у пациентов, госпитализированных с COVID-19» (№180 в реестре) были проанализированы данные 60 пациентов, рандомизированных в три группы по 20 человек (фавипиравир 3660/1600, 3200/1200 мг в первые и последующие сутки, соответственно, и стандартной терапии). Продолжительность терапии составила 10,9 ± 2,8 суток. Оба выбранных дозовых режима  оказывали сходное действие на вирус: на 5-й день терапии эрадикации удалось добиться у 62,5 % пациентов группы терапии и 30 % группы сравнения (p=0,018), а на 10-й день — у 92,5 % и 80 %, соответственно (p=0,155). Также при использовании фавипиравира наблюдали статистически значимое уменьшение времени нормализации температуры тела (2 и 4 дня, соответственно). Нормализация рентгенологической картины (по данным компьютерной томографии лёгких на 15-й день исследования) в группе лечения фавипиравиром наблюдалась у 90 % пациентов и у 80 % пациентов в группе стандартной терапии, однако это отличие было статистически незначимым (p=0,283). Два полиморбидных пациента в группе фавипиравира были переведены на ИВЛ и впоследствии погибли вследствие прогрессирования COVID-19 [41].

В настоящий момент получены результаты исследования №FAV052020 «Открытое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Арепливир, таблетки, покрытые плёночной оболочкой (ООО «Промомед Рус», Россия) у пациентов, госпитализированных с COVID-19», значащееся в реестре под номером 203.

По данным исследователей, в группы фавипиравира (3200 мг в первый день и затем по 1200 мг/ сутки до 10 дня терапии или эрадикации вируса) и стандартной терапии было включено по 100 госпитализированных пациентов с COVID-19. В качестве первичных конечных точек эффективности были выбраны время до улучшения клинического статуса по категориальной порядковой шкале клинического улучшения ВОЗ и частота (число пациентов) улучшения клинического статуса на две категории шкалы. Дополнительно эффективность терапии оценивали по времени до достижения элиминации вируса и данным компьютерной томографии лёгких. Элиминацию вируса отмечали при отсутствии вируса SARS-CoV-2 по результатам исследования методом ПЦР в 2 мазках из ротоглотки, взятых с интервалом не менее 24 ч.

Среднее время до наступления клинического улучшения в группе фавипиравира составило 8 дней в то время как для группы сравнения этот показатель составлял 12 дней. Улучшение состояния в группе фавипиравира наступало в среднем на 4 дня ранее, чем в группе стандартной терапии (p<0,0001). Частота улучшения клинического статуса на 2 и более категории в основной группе составила 27 %, а в группе стандартной терапии — 15 %. На момент завершения терапии 44 и 10 % участников, соответственно в основной и контрольной группах, не имели клинических симптомов COVID-19. В группе фавипиравира доля пациентов с элиминацией COVID-19 составила 98 %, в группе стандартной терапии — 80 %, межгрупповые различия были статистически значимыми (p=0,00007). Также в группе фавипиравира быстрее происходило разрешение рентгенологической картины пневмонии и нормализация показателя SpO₂ и температуры тела (персональная коммуникация). Случаев прогрессирования COVID-19 и гибели участников в данном исследовании не отмечалось (персональная коммуникация).

Аналогичные контрольные точки использовались и в открытом рандомизированном исследовании TL-FVP-t-01 «Многоцентровое открытое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата TL-FVP-t по сравнению со стандартной терапией в параллельных группах у пациентов с коронавирусной инфекцией (SARS-CoV-2/COVID-19) лёгкого и среднетяжёлого течения» (№201 в реестре). Фавипиравир (n=40) использовался в дозе 3600/1600 мг в первый и последующие дни, соответственно, а продолжительность терапии составила 10 дней. В группе сравнения (n=20) использовали умифеновир в комбинации с рекомбинантным интерфероном α2b. Среднее время до наступления клинического улучшения по порядковой шкале ВОЗ в группе фавипиравира составило 6,95 ± 4,55 дня, что меньше на 3,5 дня, чем в группе сравнения (10,4 ± 5,0 дня, р<0,05). При этом на 7-й день терапии соотношение в показателе клинического улучшения между группой вмешательства и группой сравнения составило 55 и 20 % (p=0,013; OR=2,75 при 95 % ДИ 1,1:6,9), а на 14-й день — 77,5 и 40 %, соответственно (p=0,009; OR=1,94 при 95 % ДИ 1,1:3,4). Частота элиминации вируса за двухнедельный период наблюдения составила 100 и 95 %, и, несмотря на более выраженную динамику в первые дни терапии в группе фавипиравира, оказалась статистически незначимой. Показать преимущество фавипиравира в сроках разрешении пневмонии (по данным компьютерной томографии) и частоте госпитализаций в данном исследовании не удалось. Летальных исходов зарегистрировано не было [42].

К моменту подготовки данного обзора, фавипиравир был включён во Временные рекомендации Минздрава РФ по диагностике, профилактике и терапии коронавирусной инфекции (COVID-19) РФ [2][43] и руководство по химиопрофилактике, диагностике, терапии и ведению пациентов с COVID-19 Китайской научной больничной ассоциации (Chinese Research Hospital Association (CRHA)) и Отделения доказательной медицины Китайской ассоциации по международному обмену (Evidence-Based Medicine Chapter of China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM)) [44]. Венгерское руководство по ведению пациентов с трансплантированной почкой или печенью с диагностированным COVID-19 рекомендует избегать назначения лопинавира/ритонавира и гидроксихлорохина у таких больных и включать их по возможности в КИ с использованием ремдесивира или фавипиравира [45].

Безопасность фавипиравира

В доклинических исследованиях было показано, что фавипиравир способен оказывать тератогенное и эмбриотоксическое действие, вследствие чего его использование противопоказано у беременных женщин [46]. Инструкция по использованию зарегистрированного препарата содержит указание на обязательное проведение теста на беременность перед назначением фавипиравира и соблюдение контрацепции. Фавипиравир также влиял на морфогенез сперматозоидов в экспериментальных исследованиях. Фавипиравир обнаруживается в грудном молоке [47].

В упомянутом выше китайском открытом исследовании Chen C с соавт., наиболее частым осложнением терапии фавипиравиром у пациентов с COVID-19 являлось увеличение концентрации мочевой кислоты (16/116, OR=5,52, р=0,0014) [23]. Данный побочный эффект, наряду с гиперчувствительностью, диареей, нейтропенией и гипертрансаминаземией, отражён и в одобренной в странах регистрации инструкции по медицинскому использованию препарата [1][6].

В систематическом обзоре безопасности фавипиравира (включено 6 крупных исследований, с общим участием 4299 пациентов, диапазон доз колебался от 400 мг до 6000 мг и в среднем составлял 1200 мг в сутки) показано увеличение риска гиперурикемии и снижение риска нежелательных реакций (НР) со стороны ЖКТ в сравнении с пациентами, принимавшими другие препараты, в то время как статистически значимых отличий по общей частоте развития НР и НР со стороны других органов и систем не было обнаружено; метаанализ данных не проводился [48]. Высокая частота гиперурикемии (у 84,1 %) была показана и в исследовании Doi Y с соавт., в этом же исследовании была показана вероятность развития гипертриглицеридемии (11 %) и увеличения активности АЛТ (8,5 %) при приёме фавипиравира [25]. Гиперурикемия развивалась более чем у половины пациентов, получавших фавипиравир в российском исследовании TL-FVP-t-01 [42].

Также в литературе описан единичный случай развития острого приступа подагрического артрита у пациента с гиперурикемией и подагрическими атаками в анамнезе [49].

Изменения биохимических показателей функции печени (15,52 %) являлись вторым по частоте побочным эффектом использования фавипиравира и по данным японского наблюдательного исследования, проведённом с участием 2158 пациентов с COVID-19 [31]. Гипертрансаминаземия была наиболее частым осложнением терапии фавипиравиром в российском открытом рандомизированном исследовании №FAV052020 (персональная коммуникация).

Активный метаболит фавипиравира выводится в основном почками [50]. Использование фавипиравира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, ограничивается в настоящий момент единичным сообщением об эффективном двухнедельном применении препарата у пациентки с тяжёлой пневмонией, ассоциированной с COVID-19 [32].

В клиническом исследовании, проведённом Kumagai с соавт., у 56 здоровых добровольцев обоего пола фавипиравир (1200 и 2400 мг однократно) не влиял на продолжительность интервала QT [51]. Аналогичные результаты были получены исследователями в отечественном КИ №FAV052020 (персональная коммуникация). В противоположность этим данным, Chinello P с соавт., продемонстрировали проаритмогенное действие этого препарата при лечении лихорадки Эбола [52]. В опубликованном 6 мая 2020 года обзоре, посвящённом кардиологической безопасности препаратов для лечения COVID-19, фавипиравир обозначен как превосходящий по безопасности хлорохин и гидроксихлорохин, однако всё-таки небезопасный лекарственный препарат с точки зрения пролонгирования интервала QT и риска развития torsade de pointes [53]. Математический анализ, проведённый Michaud V с соавт. подтверждает возможное негативное влияние на интервал QT, однако в условиях отсутствия экспериментальных и клинических данных об этом осложнении, использование фавипиравира, по мнению авторов, требует особого наблюдения [54].

В ретроспективном исследовании группы турецких авторов изучались гематологические эффекты фавипиравира у 62 пациентов с COVID-19. Изменений в динамике показаний МНО, АЧТВ, протромбинового времени, количестве лейкоцитов не обнаружено, в отличии от показателей красной крови. Так, исследователями обнаружено уменьшение уровня эритроцитов с (4,33±0,58)×10¹²/л до (4,16±0,54)×10¹²/л (p=0,003), гемоглобина с 123 г/л до 119 г/л (p=0,041) и показаний гематокрита с 38,1±4,8 % до 36,9±4,2 % (p=0,026). Также отмечалось уменьшение количества нейтрофилов с 4,57×10⁹/л до 3,85×10⁹/л (p=0,001) при одновременном увеличении количества лимфоцитов с (1,22±0,53)×10⁹/л до (1,84±1,19)×10⁹/л(p<0,001) и тромбоцитов с (244,1±85,1)×10⁹/л до (281,9±103,3)×10⁹/л (p=0,005) [55].

Внимания также заслуживает описание двух клинических случаев развития злокачественного нейролептического синдрома при назначении фавипиравира пациентам с острым респираторным дистресс синдромом, обусловленным COVID-19. Один пациент одновременно получал фентанил, пропофол, рокуроний и мидазолам; второй — рисперидон. Механизм лекарственного взаимодействия фавипиравира и нейролептиков требует тщательного изучения [56].

Среди других НР фавипиравира, отмечаемых в КИ: тошнота, рвота, сыпи, боль в груди.

Фармакокинетика препарата нелинейна, дозои времязависима, в значительной степени зависит от массы тела пациента. Биодоступность препарата высока и достигает 100 %, степень связывания с белками — 54 %, а период полувыведения составляет 2—2,5 часа [50]. Накопление подавляющих концентраций активного метаболита наблюдается через 60 часов после начала применения. При этом биодоступность препарата может в значительной степени варьировать, а этнические особенности кинетики требуют более тщательного изучения [22]. Обнаружено, что у критически больных пациентов с COVID-19, получающих препарат эндогастрально через зонд, плазменная концентрация значимо снижается в сравнении со здоровыми добровольцами и данными предыдущих исследований, проведённых в группах пациентов с гриппом [57].

Особенности метаболизма фавипиравира требуют осторожности при одновременном использовании с тамоксифеном, ралоксифеном, эстрадиолом, циметидином, фелодипином, верапамилом, пропафеноном, амитриптилином, циталопрамом, сулиндаком, фамцикловиром. Было показано, что при одновременном назначении с парацетамолом вследствие угнетения последним сульфат-трансфераз показатель AUC фавипиравира увеличивается, однако клиническое значение этого увеличения не ясно [4]. Пиразинамид увеличивает риск гиперурикемии, теофиллин увеличивает концентрацию фавипиравира, в отличие от ацикловира, который уменьшает его эффективность.

Инструкция зарегистрированного в РФ препарата фавипиравира должна дополняться по мере поступления новых данных. Таким образом, с учётом ограниченных в настоящее время данных по безопасности препарата, применение препарата предпочтительно в условиях надлежащего контроля эффективности и безопасности лечащим врачом (контроль течения заболевания, показателей крови, печёночных ферментов, ЭКГ).

Заключение

1. Существуют экспериментальные и клинические данные касательно противовирусной активности фавипиравира в отношении вируса SARS-CoV-2. Данные экспериментальных работ противоречат друг другу по уровню достижения необходимой подавляющей концентрации, которая также, по-видимому, значительным образом зависит от массы тела пациентов, их расы, и значительно варьирует у инфицированных SARS-CoV-2 пациентов с тяжёлой формой заболевания.
2. Эффективность фавипиравира была продемонстрирована в ограниченных открытых рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с асимптоматическим, лёгким и среднетяжёлым течением COVID-19, исследования более высокого качества (двойные/тройные слепые, плацебо-контролируемые) проводятся в настоящий момент, но не завершены. Доказательств эффективности фавипиравира у пациентов с тяжёлым течением COVID-19 недостаточно.
3. Безопасность применения фавипиравира у пациентов с COVID-19 требует дальнейшего изучения. У пациенток фертильного возраста необходимо проведение теста на беременность до/ после курса терапии и строгое соблюдение контрацепции обоими партнёрами на протяжении 1 месяца после завершения лечения. Использование фавипиравира требует контроля уровня мочевой кислоты (особенно у пациентов с подагрой), активности трансаминаз, ЭКГ.
4. Применение препарата в настоящее время может быть рассмотрено у пациентов с лёгкой и среднетяжёлой формами COVID-19 только после оценки соотношения пользы и риска, и преобладании пользы над рисками применения, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению и временными методическими рекомендациями Минздрава России, и при особом внимании к мониторингу безопасности со стороны лечащих врачей (заполнение утверждённых форм извещений о развитии НР и репортирование в сроки согласно Приказа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 15 февраля 2017 г. № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора»).

Материал подготовлен: 24.09.2020 г.