Возможность и перспективы применения препарата ремдесивир у пациентов с COVID-19

Введение

Ремдесивир (АТХ — код отсутствует; в клинических исследованиях ещё известен как GS-5734) относится к классу противовирусных препаратов, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу, фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов [1]. Поскольку ингибирование фермента препятствует репликации вируса в инфицированных клетках, он проявляет антивирусную активность против ряда одноцепочечных РНК-содержащих вирусов, таких как вирус Эбола, вирус Марбург, респираторно-синцитиальный вирус человека, вирус лихорадки Ласса, и коронавирусы(включая вирусы MERS и SARS) [1][2][3]. Обосновано его применение для лечения людей, заболевших COVID-19, и, исходя из ранее принятой схемы лечения болезни, вызванной вирусом Эбола, предложен 10-дневный режим лечения ремдесивиром: в 1-й день 200 мг, а затем поддерживающие дозы 100 мг 1 р/д на протяжении 9 дней [4].

Возможность применения у пациентов с COVID-19

Ремдесивир используется при лечении COVID-19 в различных странах, после того как in vitro было продемонстрировано его антивирусное действие против SARS-CoV-2 [5]. Анализ реестра клинических исследований ClinicalTrials.gov (дата проведения — 08.07.2020 г.) обнаружил 27 исследований с применением Remdesivir, из которых 22 направлено на изучение его эффективности при COVID-19 [13]. Одно из них (NCT04257656) проводилось в Китае, было завершено досрочно (набрано 52 % от целевого размера выборки из-за снижения заболеваемости COVID-19 в Ухани). Было включено 237 взрослых с тяжёлым COVID-19, группы сравнения различались по исходным характеристикам: группа ремдесивира имела больше сопутствующих заболеваний, чем группа плацебо. Не выявлено значимых различий по срокам клинического улучшения и 28-дневной смертности. Поскольку исследование не было завершено, его результаты нельзя считать убедительными. Также ремдесивир не приводил к значительному сокращению РНК нагрузки вируса SARS-CoV-2. Частота побочных явлений между группами была сопоставима, что позволило авторам сделать вывод об адекватной переносимости ремдесивира.

1 мая 2020 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало «разрешение для экстренного использования» ремдесивира для лечения COVID-19 в США [6][7]. Предварительные результаты исследования NCT04280705 показали, что пациенты, получавшие ремдесивир, выздоравливали на 31 % быстрее, чем пациенты, получавшие плацебо [10]. В частности, среднее время выздоровления составляло 11 дней у пациентов, получавших ремдесивир (95 % доверительный интервал [ДИ] от 9 до 12), по сравнению с 15 днями (95 % ДИ от 13 до 19) у пациентов, получавших плацебо (р<0,001). Оценки шкал Каплана—Мейера для смертности через 14 дней значимо не различались для ремдесивира по сравнению с плацебо (7,1 против 11,9 %; отношение рисков: 0,70; 95 % ДИ от 0,47 до 1,04). Показатели смертности на 28-й день не представлены, поскольку значительная часть пациентов ещё не завершила исследование. Показатели вирусной нагрузки не измерялись. Серьёзные побочные эффекты были зарегистрированы у 21,1 % в группе ремдесивира и у 27,0 % в группе плацебо [8][9]. Однако некоторые исследователи критикуют предварительные выводы данного КИ, в частности, отсутствие в качестве первичной конечной точки объективных показателей (смертность, выживаемость) пациентов [11].

В рандомизированном открытом исследовании (NCT04292899) III фазы сравнивалось 14-дневное клиническое улучшение у 397 пациентов с тяжёлой формой COVID-19. Первая группа пациентов получала лечение ремдесивиром в течение 5 дней, вторая — 10 дней. Исследование было открытым, рандомизированным, но без контрольной группы, получающей плацебо. Пациенты в группе 10-дневного лечения имели исходно более тяжёлое клиническое состояние, чем пациенты в группе 5-дневного лечения. Через 14 дней в группе, получавшей ремдесивир в течение 10 дней, показано улучшение клинического состояния в 64 % случаев по сравнению с 54 % в группе, получавшей ремдесивир 5 дней. Результаты после корректировки по исходному клиническому статусу не позволяют сделать вывод о наличии различий между двумя группами. Кроме того, в отсутствие группы, получающей плацебо, не ясно, изменил ли ремдесивир естественное развитие болезни и исходы [12]. В РФ в реестре разрешений на проведение клинических исследований на 09.07.2020 года, зарегистрировано 2 исследования ремдесивира [17]. Первое (WA42511) — по оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии «ремдесивир плюс тоцилизумаб» в сравнении с комбинацией «ремдесивир плюс плацебо» у госпитализированных пациентов с тяжёлой пневмонией, вызванной коронавирусной инфекцией СOVID-19. Второе (№ REMVR-2020/I) — изучение безопасности и эффективности применения препарата Ремдеформ (МНН — ремдесивир), лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг.

Безопасность ремдесивира

Выводы можно сделать из исследований по эффективности препарата при COVID-19. In vitro ремдесивир является субстратом изоферментов CYP3A4, CYP2C8, что говорит о возможном взаимодействии с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. В ряде протоколов препарат не рекомендован при СКФ <30 мл/мин или АЛТ/АСТ >5 верхних норм. В исследовании Wang M с соавт. доля пациентов, у которых развилось какое-либо неблагоприятное событие, была одинаковой в группах ремдесивира и плацебо, но доля пациентов с серьёзными неблагоприятными событиями была выше в группе плацебо, чем в группе ремдесивира (26 против 18 %, соответственно). Доля пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения, была выше при применении ремдесивира, чем при применении плацебо (12 против 5 %, соответственно). Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении ремдесивира были: запор (14 %), гипоальбуминемия (13 %), анемия (13 %), гипокалиемия (12 %), анемия (12 %), тромбоцитопения (10 %) и гипербилирубинемия (10 %). Наиболее частыми серьёзными побочными явлениями оказались дыхательная недостаточность или острый респираторный дистресс-синдром (10 % — на ремдесивире и 8 % — на плацебо) и сердечно-лёгочная недостаточность (5 % — на ремдесивире и 9 % — на плацебо). Описан как минимум один случай развития печёночной недостаточности у пациента 64 лет через пять дней после начала приёма ремдесивира [16]. После отмены препарата показатели функции печени нормализовались.

Ограничения в применении

ВОЗ не рекомендует применение ремдесивира для лечения или профилактики COVID-19 вне клинических испытаний [14]. Необходимо принимать во внимание ограничения применения ремдесивира, указанные в разъяснении, выпущенном FDA [15], а именно, ремдесивир:

• не следует использовать профилактически;
• не следует использовать на амбулаторном этапе;
• показан только пациентам с сатурацией менее 94 % или имеющим потребность в какой-либо форме респираторной поддержки.

Заключение

1. Существуют предпосылки к применению препарата ремдесивир против SARS-CoV-2 с в стационарных условиях. В настоящее время препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.
2. Предварительные результаты нескольких рандомизированных клинических исследований эффективности ремдесивира — противоречивы.