Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Возможность и перспективы применения препарата ремдесивир у пациентов с COVID-19

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-99-102

Полный текст:

Аннотация

Существуют предпосылки к применению препарата ремдесивир против SARS-CoV-2 в стационарных условиях. В настоящее время препарат не зарегистрирован в Российской Федерации. Предварительные результаты рандомизированных клинических исследований эффективности ремдесивира противоречивы.

Для цитирования:


Цветов В.М., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность и перспективы применения препарата ремдесивир у пациентов с COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):99-102. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-99-102

For citation:


Tsvetov V.M., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Current and future use of remdesivir in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):99-102. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-99-102

Введение

Ремдесивир (АТХ — код отсутствует; в клинических исследованиях ещё известен как GS-5734) относится к классу противовирусных препаратов, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу, фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов [1]. Поскольку ингибирование фермента препятствует репликации вируса в инфицированных клетках, он проявляет антивирусную активность против ряда одноцепочечных РНК-содержащих вирусов, таких как вирус Эбола, вирус Марбург, респираторно-синцитиальный вирус человека, вирус лихорадки Ласса, и коронавирусы(включая вирусы MERS и SARS) [1][2][3]. Обосновано его применение для лечения людей, заболевших COVID-19, и, исходя из ранее принятой схемы лечения болезни, вызванной вирусом Эбола, предложен 10-дневный режим лечения ремдесивиром: в 1-й день 200 мг, а затем поддерживающие дозы 100 мг 1 р/д на протяжении 9 дней [4].

Возможность применения у пациентов с COVID-19

Ремдесивир используется при лечении COVID-19 в различных странах, после того как in vitro было продемонстрировано его антивирусное действие против SARS-CoV-2 [5]. Анализ реестра клинических исследований ClinicalTrials.gov (дата проведения — 08.07.2020 г.) обнаружил 27 исследований с применением Remdesivir, из которых 22 направлено на изучение его эффективности при COVID-19 [13]. Одно из них (NCT04257656) проводилось в Китае, было завершено досрочно (набрано 52 % от целевого размера выборки из-за снижения заболеваемости COVID-19 в Ухани). Было включено 237 взрослых с тяжёлым COVID-19, группы сравнения различались по исходным характеристикам: группа ремдесивира имела больше сопутствующих заболеваний, чем группа плацебо. Не выявлено значимых различий по срокам клинического улучшения и 28-дневной смертности. Поскольку исследование не было завершено, его результаты нельзя считать убедительными. Также ремдесивир не приводил к значительному сокращению РНК нагрузки вируса SARS-CoV-2. Частота побочных явлений между группами была сопоставима, что позволило авторам сделать вывод об адекватной переносимости ремдесивира.

1 мая 2020 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало «разрешение для экстренного использования» ремдесивира для лечения COVID-19 в США [6][7]. Предварительные результаты исследования NCT04280705 показали, что пациенты, получавшие ремдесивир, выздоравливали на 31 % быстрее, чем пациенты, получавшие плацебо [10]. В частности, среднее время выздоровления составляло 11 дней у пациентов, получавших ремдесивир (95 % доверительный интервал [ДИ] от 9 до 12), по сравнению с 15 днями (95 % ДИ от 13 до 19) у пациентов, получавших плацебо (р<0,001). Оценки шкал Каплана—Мейера для смертности через 14 дней значимо не различались для ремдесивира по сравнению с плацебо (7,1 против 11,9 %; отношение рисков: 0,70; 95 % ДИ от 0,47 до 1,04). Показатели смертности на 28-й день не представлены, поскольку значительная часть пациентов ещё не завершила исследование. Показатели вирусной нагрузки не измерялись. Серьёзные побочные эффекты были зарегистрированы у 21,1 % в группе ремдесивира и у 27,0 % в группе плацебо [8][9]. Однако некоторые исследователи критикуют предварительные выводы данного КИ, в частности, отсутствие в качестве первичной конечной точки объективных показателей (смертность, выживаемость) пациентов [11].

В рандомизированном открытом исследовании (NCT04292899) III фазы сравнивалось 14-дневное клиническое улучшение у 397 пациентов с тяжёлой формой COVID-19. Первая группа пациентов получала лечение ремдесивиром в течение 5 дней, вторая — 10 дней. Исследование было открытым, рандомизированным, но без контрольной группы, получающей плацебо. Пациенты в группе 10-дневного лечения имели исходно более тяжёлое клиническое состояние, чем пациенты в группе 5-дневного лечения. Через 14 дней в группе, получавшей ремдесивир в течение 10 дней, показано улучшение клинического состояния в 64 % случаев по сравнению с 54 % в группе, получавшей ремдесивир 5 дней. Результаты после корректировки по исходному клиническому статусу не позволяют сделать вывод о наличии различий между двумя группами. Кроме того, в отсутствие группы, получающей плацебо, не ясно, изменил ли ремдесивир естественное развитие болезни и исходы [12]. В РФ в реестре разрешений на проведение клинических исследований на 09.07.2020 года, зарегистрировано 2 исследования ремдесивира [17]. Первое (WA42511) — по оценке эффективности и безопасности комбинированной терапии «ремдесивир плюс тоцилизумаб» в сравнении с комбинацией «ремдесивир плюс плацебо» у госпитализированных пациентов с тяжёлой пневмонией, вызванной коронавирусной инфекцией СOVID-19. Второе (№ REMVR-2020/I) — изучение безопасности и эффективности применения препарата Ремдеформ (МНН — ремдесивир), лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг.

Безопасность ремдесивира

Выводы можно сделать из исследований по эффективности препарата при COVID-19. In vitro ремдесивир является субстратом изоферментов CYP3A4, CYP2C8, что говорит о возможном взаимодействии с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. В ряде протоколов препарат не рекомендован при СКФ <30 мл/мин или АЛТ/АСТ >5 верхних норм. В исследовании Wang M с соавт. доля пациентов, у которых развилось какое-либо неблагоприятное событие, была одинаковой в группах ремдесивира и плацебо, но доля пациентов с серьёзными неблагоприятными событиями была выше в группе плацебо, чем в группе ремдесивира (26 против 18 %, соответственно). Доля пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения, была выше при применении ремдесивира, чем при применении плацебо (12 против 5 %, соответственно). Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении ремдесивира были: запор (14 %), гипоальбуминемия (13 %), анемия (13 %), гипокалиемия (12 %), анемия (12 %), тромбоцитопения (10 %) и гипербилирубинемия (10 %). Наиболее частыми серьёзными побочными явлениями оказались дыхательная недостаточность или острый респираторный дистресс-синдром (10 % — на ремдесивире и 8 % — на плацебо) и сердечно-лёгочная недостаточность (5 % — на ремдесивире и 9 % — на плацебо). Описан как минимум один случай развития печёночной недостаточности у пациента 64 лет через пять дней после начала приёма ремдесивира [16]. После отмены препарата показатели функции печени нормализовались.

Ограничения в применении

ВОЗ не рекомендует применение ремдесивира для лечения или профилактики COVID-19 вне клинических испытаний [14]. Необходимо принимать во внимание ограничения применения ремдесивира, указанные в разъяснении, выпущенном FDA [15], а именно, ремдесивир:

  • не следует использовать профилактически;
  • не следует использовать на амбулаторном этапе;
  • показан только пациентам с сатурацией менее 94 % или имеющим потребность в какой-либо форме респираторной поддержки.

Заключение

  1. Существуют предпосылки к применению препарата ремдесивир против SARS-CoV-2 с в стационарных условиях. В настоящее время препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.
  2. Предварительные результаты нескольких рандомизированных клинических исследований эффективности ремдесивира — противоречивы.

Список литературы

1. Agostini ML, Andres EL, Sims AC et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2):e00221-18. DOI: 10.1128/mBio.00221-18

2. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL et al. Broad-spectrum antiviral GS5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396):eaal3653. DOI: 10.1126/scitranslmed.aal3653

3. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. DOI: 10.1038/s41467-01913940-6

4. «Singapore approves remdesivir drug for emergency COVID-19 treatment». Reuters. Retrieved 10 June 2020.

5. Wang M. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. DOI: 10.1038/s41422-020-0282-0

6. FDA Allows For ‘Emergency Use’ of Remdesivir, Experimental Coronavirus Drug (англ.). TIME. ASSOCIATED PRESS (1 May 2020)

7. Herman Steve. Coronavirus Treatment Breakthrough Announced. Voice of America. [Internet]. [cited 2020 April 29]; Available from: https://www.voanews.com/covid-19-pandemic/coronavirus-treatment-breakthrough-announced

8. NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) [Internet]. [cited 2020 April 29]; Available from: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-acceleratesrecovery-advanced-covid-19

9. Воронин Н. Ученые подтвердили эффективность ремдесивира в лечении коронавируса. Би-би-си BBC News Русская служба. [Электронный ресурс]. Доступно по: https://www.bbc.com/russian/news-52490929 Ссылка активна на 30.04.2020

10. Beigel JH et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 May 22;NEJMoa2007764. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

11. Gøtzsche PC. Remdesivir against coronavirus, hope or hype? / Prof. Peter C. Gøtzsche — Copenhagen: Institute for Scientific Freedom [Internet]. [cited 2020 June 1]; Available from: https://www.scientificfreedom.dk/wpcontent/uploads/2020/06/Gøtzsche-Remdesivir-against-coronavirus-hopeor-hype.pdf

12. Goldman JD et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 27;NEJMoa2015301. DOI: 10.1056/NEJMoa2015301

13. Search of: Favipiravir — List Results — ClinicalTrials.gov [Internet]. [cited 2020 July 09]; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=&type=&rslt=&age_v=&gndr=&intr=Remdesivir

14. World Health Organization (WHO) (2020) Clinical management of COVID-19. Interim Guidance. 27 May. [Internet]. [cited 2020 June 09]; Available from: https://www.who.int/publications/i/item/clinicalmanagement-of-covid-19

15. Frequently Asked Questions on the Emergency Use Authorization for Remdesivir for Certain Hospitalized COVID-19 Patients [Internet]. [cited 2020 June 09]; Available from: https://www.fda.gov/media/137574/download

16. Caroline Cassels. COVID-19 Update: Elusive Complication, Remdesivir Toxicity. Medscape Medical News. gov [Internet]. [cited 2020 July 08]; Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/933623?src=iphone&ref=email#vp_1

17. Государственный реестр лекарственных средств, реестр разрешений на проведение клинических исследований [РКИ]. [Электронный ресурс]. [Электронный ресурс]. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/CiPermitionReg.aspx?Torg=ремдесивир Ссылка активна на 09.07.2020


Об авторах

В. М. Цветов
ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России
Россия

Цветов Виталий Михайлович – к. м. н., врач — клинический фармаколог. SPIN-код: 3202-7659

Челябинск



К. Б. Мирзаев
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Мирзаев Карин Бадавиевич – к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8308-7599

Москва



Д. А. Сычёв
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Сычёв Дмитрий Алексеевич – д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва



Для цитирования:


Цветов В.М., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность и перспективы применения препарата ремдесивир у пациентов с COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):99-102. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-99-102

For citation:


Tsvetov V.M., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Current and future use of remdesivir in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):99-102. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-99-102

Просмотров: 70


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)