Возможность и перспективы применения препарата дипиридамол у пациентов с COVID-19

Введение

Дипиридамол (код АТХ: B01AC07) — вазодилатирующее средство. Является антагонистом эндогенного агреганта аденозиндифосфата (АДФ), ингибирует фосфодиэстеразу, при этом снижается освобождение из тромбоцитов активаторов агрегации — тромбоксана, АДФ, серотонина и др., увеличивает синтез простациклина PgI2 эндотелием сосудистой ткани, что препятствует агрегации тромбоцитов. Зарегистрирован в Российской Федерации для лечения и профилактики нарушений мозгового кровообращения (по ишемическому типу), дисциркуляторной энцефалопатии, профилактики артериальных и венозных тромбозов и их осложнений; профилактики плацентарной недостаточности; тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца, в комплексной терапии нарушений микроциркуляции любого генеза [1], а также для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ. В других странах, например, Беларуси [2], США [3], показание для лечения и профилактики вирусных инфекций не зарегистрировано.

Возможность применения у пациентов с COVID-19

Предпосылками к применению дипиридамола при COVID-19, в патогенезе которого большую роль играют повреждения эндотелия и гиперкоагуляция [4], а также так называемое «тромбовоспаление» [5], являются его антитромботическая, противовоспалительная, антиоксидантная и сосудорасширяющая активность [6][7][8][9][10], иммуномодулирующее [1][11], антифибротическое [12], кардиопротективное действие [13], способность улучшать почечную функцию [14][15], а также противовирусная активность в отношение вируса гриппа A [16][17], менговируса [18], вируса простого герпеса [19], ВИЧ [20], ОРВИ [21][23], продемонстрированная как в лабораторных условиях, так и в клинике, в том числе у детей [24].

Возможный механизм противовирусного действия в отношение SARS-CoV-2 — неспецифический иммунитет (индукция ИФН-α и -γ) [1], связывание протеазы Mpro SARS-CoV-2 с последующим подавлением репликации вируса, стимуляция ответа на ИФН I типа in vitro [25].

Нами обнаружено одно клиническое исследование (КИ) эффективности дипиридамола при леченииCOVID-19. В многоцентровом параллельном рандомизированном контролируемом КИ с участием 31 пациента с COVID-19 [26] применялся дипиридамол в сравнении с контролем. Добавление дипиридамола в дозе 150 мг/сут в течение 14 дней к стандартной терапии (рибавирин 500 мг каждые 12 ч, метилпреднизолона натрия сукцинат по 40 мг 4 р/д) статистически значимо не влияло на частоту клинического излечения и ремиссии у пациентов с лёгким и тяжёлым течением заболевания (отношение шансов 23,75; p=0,06). 7 из 8 (87,5 %) пациентов с тяжёлым течением, получавших дипиридамол, вылечились и были выписаны, 1 пациент (12,5 %) находился в клинической ремиссии. В группе контроля 4 из 12 (33,3 %) тяжёлобольных пациента были выписаны, 2 (16,7 %) пациента в стадии ремиссии, 2 (16,7 %) пациента скончались. Среднее время выявления вирусной РНК (качественным методом) сократилось на 1,6 дня по сравнению с контролем. Уровень D-димера исходно был повышен у 50 % тяжелобольных пациентов в группе дипиридамола и у 42 % в группе контроля. В динамике уровень D димера снизился в группе дипиридамола, при росте в группе контроля (p<0,05), увеличился уровень лимфоцитов и тромбоцитов (ns). У всех пациентов в группе лечения наблюдалось улучшение картины на компьютерной томограмме, в группе контроля у 1 пациента из 12 наблюдалось прогрессирование. Из двух критически больных пациентов, получавших дипиридамол, один мужчина 70 лет, с гипоксией и полиорганной дисфункцией при поступлении, высоким уровнем D-димера 16,2 мг/л, лимфопенией 0,37 × 10⁹/л, стабильно низкой сатурацией кислорода скончался через 5 дней после начала приёма. Второй пациент, также с низкой сатурацией кислорода и высоким уровнем D-димера (8,83 мг/л) на момент подачи рукописи находился в стационаре в ремиссии. Авторы считают, что дипиридамол должен быть назначен до перехода в критическое состояние.

Дипиридамол включён в Протокол лечения COVID-19 Медицинского центра МГУ в базовую схему лечения госпитализированных пациентов средней и тяжёлой степени, а также амбулаторных пациентов лёгкой и средней тяжести в комплексной терапии. Режим назначения дипиридамола — по 75 мг 2 р/д в 1й день, далее по 150 мг 2 р/д [27].

Безопасность дипиридамола

Согласно инструкции по медицинскому применению, при использовании терапевтических доз побочные эффекты обычно не выражены и носят преходящий характер, исчезают при длительном применении препарата [1]. Возможны тахикардия, брадикардия, «приливы» крови к лицу, гипотензия; синдром коронарного обкрадывания (при дозе более 225 мг/сут), диспепсия; тромбоцитопения, кровоточивость, слабость, головокружение, шум в голове, головная боль, мигрень, ощущение заложенности уха, артрит, миалгия, ринит, аллергические реакции. Дипиридамол противопоказан при тяжёлой сердечно сосудистой патологии, тяжёлых нарушениях сердечного ритма; тяжёлой артериальной гипертензии; артериальной гипотензии, коллапсе; ХОБЛ; склонности к кровотечениям; печёночной и/или почечной недостаточности; гиперчувствительности к компонентам препарата; непереносимости фруктозы, лактозы, дефиците сахаразы/изомальтазы, лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции; у детей до 12 лет. Применение препарата при беременности и лактации возможно, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка.

Заключение

1. Существуют теоретические предпосылки к применению дипиридамола в лечении пациентов с COVID-19 в качестве патогенетического средства в связи с широким спектром фармакологической активности (антитромботической, противовоспалительной, антифибротической). Имеются данные об активности дипиридамола против SARS-CoV-2 in vitro.
2. На сегодня опубликованы результаты одного рандомизированного контролируемого КИ дипиридамола с небольшим числом пациентов, показавшего его положительное влияние при COVID-19 на снижение уровня уровень D-димера, а также запланировано проведение ещё 4 КИ.
3. Дипиридамол имеет противопоказания к применению и побочные эффекты, связанные преимущественно с риском кровоточивости и вазодилатирующими эффектами, а также множественные лекарственные взаимодействия.

Материал подготовлен: 27.06.2020 г.