Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Возможность и перспективы применения препарата дипиридамол у пациентов с COVID-19

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-92-95

Полный текст:

Аннотация

В настоящее время применение дипиридамола при COVID-19 основывается преимущественно на его антитромботической активности в отсутствие достоверных клинических данных о его эффективности. Решение о применении дипиридамола при COVID-19 должно приниматься индивидуально, с учётом «экспериментального» характера подобного рода терапии.

Для цитирования:


Бурашникова И.С., Цветов В.М., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность и перспективы применения препарата дипиридамол у пациентов с COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):92-95. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-92-95

For citation:


Burashnikova I.S., Tsvetov V.M., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Current and future use of dipyridamole in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):92-95. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-92-95

Введение

Дипиридамол (код АТХ: B01AC07) — вазодилатирующее средство. Является антагонистом эндогенного агреганта аденозиндифосфата (АДФ), ингибирует фосфодиэстеразу, при этом снижается освобождение из тромбоцитов активаторов агрегации — тромбоксана, АДФ, серотонина и др., увеличивает синтез простациклина PgI2 эндотелием сосудистой ткани, что препятствует агрегации тромбоцитов. Зарегистрирован в Российской Федерации для лечения и профилактики нарушений мозгового кровообращения (по ишемическому типу), дисциркуляторной энцефалопатии, профилактики артериальных и венозных тромбозов и их осложнений; профилактики плацентарной недостаточности; тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца, в комплексной терапии нарушений микроциркуляции любого генеза [1], а также для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ. В других странах, например, Беларуси [2], США [3], показание для лечения и профилактики вирусных инфекций не зарегистрировано.

Возможность применения у пациентов с COVID-19

Предпосылками к применению дипиридамола при COVID-19, в патогенезе которого большую роль играют повреждения эндотелия и гиперкоагуляция [4], а также так называемое «тромбовоспаление» [5], являются его антитромботическая, противовоспалительная, антиоксидантная и сосудорасширяющая активность [6][7][8][9][10], иммуномодулирующее [1][11], антифибротическое [12], кардиопротективное действие [13], способность улучшать почечную функцию [14][15], а также противовирусная активность в отношение вируса гриппа A [16][17], менговируса [18], вируса простого герпеса [19], ВИЧ [20], ОРВИ [21][23], продемонстрированная как в лабораторных условиях, так и в клинике, в том числе у детей [24].

Возможный механизм противовирусного действия в отношение SARS-CoV-2 — неспецифический иммунитет (индукция ИФН-α и -γ) [1], связывание протеазы Mpro SARS-CoV-2 с последующим подавлением репликации вируса, стимуляция ответа на ИФН I типа in vitro [25].

Нами обнаружено одно клиническое исследование (КИ) эффективности дипиридамола при леченииCOVID-19. В многоцентровом параллельном рандомизированном контролируемом КИ с участием 31 пациента с COVID-19 [26] применялся дипиридамол в сравнении с контролем. Добавление дипиридамола в дозе 150 мг/сут в течение 14 дней к стандартной терапии (рибавирин 500 мг каждые 12 ч, метилпреднизолона натрия сукцинат по 40 мг 4 р/д) статистически значимо не влияло на частоту клинического излечения и ремиссии у пациентов с лёгким и тяжёлым течением заболевания (отношение шансов 23,75; p=0,06). 7 из 8 (87,5 %) пациентов с тяжёлым течением, получавших дипиридамол, вылечились и были выписаны, 1 пациент (12,5 %) находился в клинической ремиссии. В группе контроля 4 из 12 (33,3 %) тяжёлобольных пациента были выписаны, 2 (16,7 %) пациента в стадии ремиссии, 2 (16,7 %) пациента скончались. Среднее время выявления вирусной РНК (качественным методом) сократилось на 1,6 дня по сравнению с контролем. Уровень D-димера исходно был повышен у 50 % тяжелобольных пациентов в группе дипиридамола и у 42 % в группе контроля. В динамике уровень D димера снизился в группе дипиридамола, при росте в группе контроля (p<0,05), увеличился уровень лимфоцитов и тромбоцитов (ns). У всех пациентов в группе лечения наблюдалось улучшение картины на компьютерной томограмме, в группе контроля у 1 пациента из 12 наблюдалось прогрессирование. Из двух критически больных пациентов, получавших дипиридамол, один мужчина 70 лет, с гипоксией и полиорганной дисфункцией при поступлении, высоким уровнем D-димера 16,2 мг/л, лимфопенией 0,37 × 109/л, стабильно низкой сатурацией кислорода скончался через 5 дней после начала приёма. Второй пациент, также с низкой сатурацией кислорода и высоким уровнем D-димера (8,83 мг/л) на момент подачи рукописи находился в стационаре в ремиссии. Авторы считают, что дипиридамол должен быть назначен до перехода в критическое состояние.

Дипиридамол включён в Протокол лечения COVID-19 Медицинского центра МГУ в базовую схему лечения госпитализированных пациентов средней и тяжёлой степени, а также амбулаторных пациентов лёгкой и средней тяжести в комплексной терапии. Режим назначения дипиридамола — по 75 мг 2 р/д в 1й день, далее по 150 мг 2 р/д [27].

Безопасность дипиридамола

Согласно инструкции по медицинскому применению, при использовании терапевтических доз побочные эффекты обычно не выражены и носят преходящий характер, исчезают при длительном применении препарата [1]. Возможны тахикардия, брадикардия, «приливы» крови к лицу, гипотензия; синдром коронарного обкрадывания (при дозе более 225 мг/сут), диспепсия; тромбоцитопения, кровоточивость, слабость, головокружение, шум в голове, головная боль, мигрень, ощущение заложенности уха, артрит, миалгия, ринит, аллергические реакции. Дипиридамол противопоказан при тяжёлой сердечно сосудистой патологии, тяжёлых нарушениях сердечного ритма; тяжёлой артериальной гипертензии; артериальной гипотензии, коллапсе; ХОБЛ; склонности к кровотечениям; печёночной и/или почечной недостаточности; гиперчувствительности к компонентам препарата; непереносимости фруктозы, лактозы, дефиците сахаразы/изомальтазы, лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции; у детей до 12 лет. Применение препарата при беременности и лактации возможно, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка.

Заключение

  1. Существуют теоретические предпосылки к применению дипиридамола в лечении пациентов с COVID-19 в качестве патогенетического средства в связи с широким спектром фармакологической активности (антитромботической, противовоспалительной, антифибротической). Имеются данные об активности дипиридамола против SARS-CoV-2 in vitro.
  2. На сегодня опубликованы результаты одного рандомизированного контролируемого КИ дипиридамола с небольшим числом пациентов, показавшего его положительное влияние при COVID-19 на снижение уровня уровень D-димера, а также запланировано проведение ещё 4 КИ.
  3. Дипиридамол имеет противопоказания к применению и побочные эффекты, связанные преимущественно с риском кровоточивости и вазодилатирующими эффектами, а также множественные лекарственные взаимодействия.

Материал подготовлен: 27.06.2020 г.

Список литературы

1. Дипиридамол. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/ П N013897/01-280312

2. https://www.rceth.by/NDfiles/instr/3733_99_04_09_14_15_20_s.pdf

3. https://www.drugs.com/ppa/dipyridamole.html

4. Fauci AS, Lane HC, Redfield RR. COVID-19 — navigating the uncharted. N Engl J Med. 2020 Mar 26;382(13):1268-1269. DOI: 10.1056/NEJMe2002387

5. Connors JM, Levy JH. Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 Jul;18(7):1559-1561. DOI: 10.1111/jth.14849

6. Balakumar P, Nyo YH, Renushia R et al. Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: not enough light to illuminate the dark tunnel? Pharmacol Res. 2014 Sep;87:144-50. DOI: 10.1016/j.phrs.2014.05.008

7. Kim HH, Liao JK. Translational therapeutics of dipyridamole. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Mar;28(3):s39-42. DOI: 10.1161/ATVBAHA.107.160226

8. Guo S, Stins M, Ning M, Lo EH. Amelioration of inflammation and cytotoxicity by dipyridamole in brain endothelial cells. Cerebrovasc Dis. 2010 Aug;30(3):290-296. DOI: 10.1159/000319072

9. Renvert S, Lindahl C, Roos-Jansåker AM, Lessem J. Short-term effects of an anti-inflammatory treatment on clinical parameters and serum levels of C-reactive protein and proinflammatory cytokines in subjects with periodontitis. J Periodontol. 2009 Jun;80(6):892-900. DOI: 10.1902/jop.2009.080552

10. Macatangay B, Jackson E, Abebe K et al. A randomized, placebocontrolled, pilot clinical trial of dipyridamole to decrease human immunodeficiency virus-associated chronic inflammation. J Infect Dis. 2020 Apr 27;221(10):1598-1606. DOI: 10.1093/infdis/jiz344

11. Galabov AS, and Mastikova M. Dipyridamole induces interferon in man. Biomed Pharmacother. 1984;38(8):412-3.

12. Insel PA, Murray F, Yokoyama U et al. cAMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis. Br J Pharmacol. 2012 May;166(2):447-56. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.01847.x

13. Sanada S, Asanuma H, Koretsune Y et al. Long-term oral administration of dipyridamole improves both cardiac and physical status in patients with mild to moderate chronic heart failure: a prospective open-randomized study. Hypertens Res. 2007 Oct;30(10):913-919. DOI: 10.1291/hypres.30.913

14. Kuo K, Hung S, Tseng W et al. Dipyridamole decreases dialysis risk and improves survival in patients with pre-dialysis advanced chronic kidney disease. Oncotarget. 2017 Aug 3;9(4):5368-5377. doi: 10.18632/oncotarget.19850

15. Lee G, Choong H, Chiang G, Woo K. Three-year randomized controlled trial of dipyridamole and low-dose warfarin in patients with IgA nephropathy and renal impairment. Nephrology. 1997;3(1):117-121. DOI:10.1111/j.1440-1797.1997.tb00201.x

16. Tonew E, Indulen MK, Dzeguze DR. Antiviral action of dipyridamole and its derivatives against influenza virus A. Acta Virol. 1982 May;26(3):125-9.

17. Kuzmov K, Galabov AS, Radeva K et al. Epidemiological trial of the prophylactic effectiveness of the interferon inducer dipyridamole with respect to influenza and acute respiratory diseases. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 1985 Jun;(6):26-30.

18. Fata-Hartley CL, Palmenberg AC. Dipyridamole reversibly inhibits mengovirus RNA replication. J Virol. 2005 Sep;79(17):11062-70. DOI: 10.1128/JVI.79.17.11062-11070.2005

19. Tenser RB, Gaydos A, Hay KA. Inhibition of herpes simplex virus reactivation by dipyridamole. Antimicrob Agents Chemother. 2001 Dec;45(12):3657-9. DOI: 10.1128/AAC.45.12.3657-3659.2001

20. Szebeni J, Wahl SM, Popovic M et al. Dipyridamole potentiates the inhibition by 3’-azido-3’-deoxythymidine and other dideoxynucleosides of human immunodeficiency virus replication in monocyte-macrophages. Proc Natl Acad Sci USA. 1989 May;86(10):3842-6. DOI: 10.1073/pnas.86.10.3842

21. Kozhukharova MS, Slepushkin AN, Radeva KhT et al. Evaluation of dipyridamole efficacy as an agent for preventing acute respiratory viral diseases. Vopr Virusol. May-Jun 1987;32(3):294-7

22. Hu X, Wang X. Treatment of viral upper respiratory tract infection in children with dipyridamole. Chin J Hosp Pharm, 15 (1995), p. 401

23. Sui Y. Clinical observation of 45 cases of upper respiratory tract infection treated with dipyridamole. Publ Med Forum Mag, 18 (2014), pp. 4360-4361

24. Xie H. Efficacy of dipyridamole in the treatment of 116 children with acute upper respiratory tract infections. Chin J Sch Doct. 24 (2010), p. 921.

25. Liu X, Li Z, Liu S et al. Therapeutic effects of dipyridamole on COVID-19 patients with coagulation dysfunction. Medrxiv. Posted February 29, 2020. DOI:10.1101/2020.02.27.20027557

26. Liu X, Li Z, Liu S et al. Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19. Acta Pharm Sin B. 2020 Jul;10(7):12051215. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.04.008

27. Протокол лечения COVID-19 медицинского центра МГУ. Доступно по: http://mc.msu.ru/protokol-COVID-MNOC.pdf


Об авторах

И. С. Бурашникова
Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Бурашникова Ирина Сергеевна – к. м. н., ассистент кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии. SPIN-код: 4185-1810

Казань



В. М. Цветов
ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России
Россия

Цветов Виталий Михайлович – к. м. н., врач — клинический фармаколог. SPIN-код: 3202-7659

Челябинск



К. Б. Мирзаев
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Мирзаев Карин Бадавиевич – к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8308-7599

Москва



Д. А. Сычёв
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Сычёв Дмитрий Алексеевич – д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва



Для цитирования:


Бурашникова И.С., Цветов В.М., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А. Возможность и перспективы применения препарата дипиридамол у пациентов с COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):92-95. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-92-95

For citation:


Burashnikova I.S., Tsvetov V.M., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Current and future use of dipyridamole in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):92-95. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-92-95

Просмотров: 265


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)