Возможность использования гидроксихлорохина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2 у контактных лиц и медицинских работников

Введение

Гидроксихлорохин (ГХХ) — противомалярийное средство (код АТХ: P01BA02), зарегистрированное на территории РФ под торговыми наименованиями Плаквенил, Иммард [1]. ГХХ, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, показан для лечения некоторых видов малярии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки [2].

По данным исследований in vitro, ГХХ подавляет активность SARS-CoV-2 в инфицированных клетках [3][4][5]. В соответствии с предполагаемым механизмом действия [6] ГХХ препятствует связыванию вируса с клетками организма и нарушает проникновение вирусных частиц внутрь клетки. ГХХ также обладает иммуномодулирующей активностью и за счёт блокирования продукции провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) теоретически можно предсказать его противовоспалительный эффект у пациентов c COVID-19 [8][9][10][11].

ГХХ обладает кардиотоксичностью и его приём может сопровождаться удлинением интервала QT и развитием серьёзных жизнеугрожающих желудочковых аритмий типа «пируэт» (torsades de pointes), в ряде случаев с развитием летального исхода. В связи с этим следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения ГХХ, в том числе мониторинг ЭКГ перед назначением и во время приёма ГХХ [13].

На основании гипотезы о возможной эффективности ГХХ in vivo, не подтверждённой в настоящее время клиническими исследованиями, рассматривается возможность использования ГХХ и для постконтактной профилактики инфицирования SARS-CoV-2.

Профилактика ГХХ в национальных и международных клинических руководствах

ГХХ включён в рекомендованные схемы медикаментозной профилактики COVID-19 Минздрава [7] в следующих случаях:

• постконтактная профилактика у лиц при единичном контакте с подтверждённым случаем COVID-19:
  гидроксихлорохин 1-й день: 400 мг 2 раза (утро, вечер), далее по 400 мг 1 раз в неделю в течение 3 недель;

• профилактика COVID-19 у лиц, находящихся в очаге заражения:
  гидроксихлорохин 1-й день: 400 мг 2 раза с интервалом 12 ч, далее по 400 мг 1 раз в неделю в течение 8 недель.

Эксперты Национального института здоровья (National Institutes of Health, США) не рекомендуют использование каких-либо препаратов для первичной доконтактной или постконтактной профилактики инфицирования SARS-CoV-2, кроме случаев применения в рамках клинического исследования [12].

Учитывая отсутствие достоверных доказательств эффективности применения ГХХ при COVID-19 эксперты Общества ритма сердца (Heart Rhyhm Society) не рекомендуют амбулаторное использование ГХХ для лечения или профилактики инфекции SARS-CoV-2 [14].

Клинические исследования

По данным ClinicalTrials.gov в настоящее время запланировано 28 клинических исследований [16] ГХХ с целью профилактики инфицирования SARS- CoV-2 у медицинских работников — 11 исследований в стадии набора участников, 13 ещё не начали набор участников, в 3 исследования проводится ограниченный набор по приглашению, 1 исследование продолжается, но набор не проводится.

Исследуются следующие режимы дозирования ГХХ:

доконтактная профилактика:

600 мг в 1-й день, затем по 200 мг 1 раз в день в течение 90 дней (NCT04354870);

400 мг перорально 1 раз в день в течение 60 дней (NCT04352946);

400 мг ежедневно в течение первых 4 дней, затем по 400 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес. (NCT04331834);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем по 200 мг 2 раза в неделю в течение 12 нед (NCT04363450);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем 400 мг 1 раз в неделю в течение 11 недель (NCT04370015);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем 400 мг 1 раз в неделю, или 400 мг 2 раза в день в первый день, затем 400 мг 1 раз в 3 недели, или 200 мг 1 раз в день в первый день, затем 200 мг 1 раз в 3 недели в течение 12 недель (NCT04359537);

400 мг 1 раз в день в течение 3 мес. (NCT04374942);

200 мг 1 раз в день в течение 4 недель (NCT04336748);

200 мг 2 раза в день (с интервалом 6—12 ч) в 1-й день, затем 400 мг 1 раз в неделю в течение 3 недель (NCT04345653);

200 мг 1 раз в день в течение 12 недель (NCT04334928);

постконтактная профилактика:

800 мг в 1-й день, затем по 400 мг/нед в течение 90 дней (NCT04346329);

800 мг в 1-й день, затем по 400 мг/день со 2-го по 5-й день (NCT04372017);

600 мг 1 раз в день в течение 2 мес. (NCT04329923);

600 мг 2 раза в день в 1-й день, затем по 400 мг 1 раз в день со 2-го по 30-й день (NCT04334148);

нагрузочная доза 400 мг 2 раза в день в первый день, затем по 400 мг 1 раз в день со 2-го по 10-й день (NCT04364815);

комбинация ГХХ 400 мг 1 раз в неделю + азитро- мицин 500 мг в течение 3 дней каждую неделю в течение 16 недель (NCT04354597);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем 200 мг 1 раз в неделю в течение 7 недель (NCT04333225);

400 мг 2 раза в день в первый день, затем 400 мг 1 раз в день со 2-го по 5-й день, далее по 400 мг каждые 5 дней в сочетании с 66 мг цинка сульфата в течение 50 дней (NCT04384458);

400 мг/день в 1-й и 2-й день, затем по 400 мг 1 раз в неделю с цинком 15 мг/день в течение 2 мес. (NCT04377646);

400 мг вечером в 1-й день и утром на 2-й день, затем по 200 мг утром ежедневно (NCT04328285);

400 мг/нед в течение 4 недель (NCT04371926);

нагрузочная доза 10 мг основания/кг, затем 155 мг (по основанию) ежедневно (соответствует 200 мг гидроксихлорохина сульфата) в течение 3 мес. (NCT04303507);

200 мг/день в течение 60 дней (NCT04318015);

200 мг каждые 3 недели (NCT04326725);

вид профилактики не указан, либо смешанная профилактика:

800 мг, затем 400 мг 1 раз в неделю в течение 3 мес. (NCT04347889);

600 мг 1 раз в день (3 таб. по 200 мг 1 раз в день) в течение 2 мес. (NCT04353037);

400 мг 1 раз в первый день, затем по 200 мг ежедневно или 6,5 мг/кг (разовая доза не должна превышать 400 мг) 1 раз в неделю (NCT04341441);

200 мг/день в течение 2 мес. или до потенциального инфицирования SARS-CoV-2 (NCT04349228).

Мониторинг безопасности ГХХ

1. Перед назначением ГХХ с профилактической целью:

1.2. Оценить наличие противопоказаний (см. Приложение 1) и клинически значимых взаимодействий с совместно применяемыми лекарствами (см. Приложение 2).

1.3. ЭКГ для оценки интервала QTс расчётом корригированного интервала QT, предпочтительно с использованием формул Fridericiaили Framingham. Алгоритм оценки приведён в Приложении 3.

1.4. Биохимический анализ крови (оценка уровней печёночных трансаминаз, Ca²+, Mg²+, K+).

1.5. Общий (клинический) анализ крови.

1.6. Консультация офтальмолога. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения.

2. Во время применения ГХХ с профилактической целью:

2.1. Контроль ЭКГ 1 раз в 5 дней.

2.2. Еженедельный контроль общего (клинического) анализа крови (при развитии апластической анемии, агранулоцитоза, лейкопении или тромбоцитопении на фоне профилактики ГХХ целесообразно прекратить приём ГХХ).

2.3. Еженедельно биохимический анализ крови (контроль уровня печёночных трансаминаз).

2.4. При появлении жалоб на аритмию, ощущение сердцебиения, боли и дискомфорт в области сердца, эпизоды слабости и головокружения, синкопальные состояния назначается внеочередное ЭКГ.

Заключение

1. В настоящее время научных данных эффективности и безопасности применения ГХХ в качестве первичной доконтактной или постконтактной профилактики инфицирования SARS-CoV-2 не обнаружено — не завершены клинические исследования.
2. С учётом результатов исследований invitro,свидетельствующих о наличии ингибирующей активности ГХХ в отношении SARS-CoV-2, и на основе временных клинических рекомендаций Минздрава применение ГХХ для постконтактной профилактики может быть рассмотрено у медицинских работников, контактировавших с пациентами с лабораторно подтверждённым SARS-CoV-2. Доза ГХХ в 1-й день 400 мг 2 раза (утро, вечер), далее по 400 мг 1 раз в неделю. Длительность профилактического применения при самоизоляции вне очага заражения — в течение 3 недель, при нахождении в очаге заражения — в течение 8 недель.
3. До назначения ГХХ с профилактической целью необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний, оценить корригированный интервал QTна ЭКГ, значение уровней Ca²⁺, Mg²⁺, K⁺, оценить взаимодействия ГХХ с сопутствующей лекарственной терапией, принимаемой медицинским работником.
4. После назначения ГХХ должен быть обеспечен контроль безопасности проводимой терапии — контроль ЭКГ 1 раз в 5 дней с расчётом QTc, еженедельный контроль общего (клинического) анализа крови, уровня печёночных трансаминаз.

Приложения

Приложение 1. Противопоказания в соответствии с инструкцией по медицинскому применению ГХХ:

• Гиперчувствительность к ГХХ, производным 4-аминохинолина и любому другому компоненту препарата.
• Ретинопатия, в том числе макулопатия в анамнезе.
• Детский возраст при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов).
• Детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с «идеальной» массой тела менее 31 кг).
• Беременность (следует избегать применения ГХХ при беременности, за исключением случаев, когда по решению врача в конкретном случае потенциальная польза для матери превышает риск для плода).
• Наследственная непереносимость лактозы (недостаточность лактазы), галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (из-за присутствия в составе препарата лактозы).
• Сопутствующая терапия циталопрамом, эсцита- лопрамом, гидроксизином, домперидоном в связи с повышенным риском развития желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию типа «пируэт».

Приложение 2. Важнейшие взаимодействия ГХХ с лекарственными препаратами

ГХХ противопоказан при сопутствующем применении с циталопрамом, эсциталопрамом, гидрокси- зином, домперидоном в связи с повышенным риском развития желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию типа «пируэт».

Серьёзные потенциальные взаимодействия (не следует применять ГХХ совместно с данными препаратами) [15]:

• амиодарон (удлинение QT, повышение концентрации амиодарона);
• бепридил (удлинение QT, повышение концентрации бепридила);
• декстропропоксифен (удлинение QT);
• зверобой (снижение концентрации ГХХ);
• зипрасидон (удлинение QT);
• карбамазепин (снижение концентрации ГХХ);
• мексилетин (удлинение QT, повышение концентрации мексилетина);
• метамизол натрия (снижение концентрации ГХХ);
• примидон (снижение концентрации ГХХ);
• рифампицин (снижение концентрации ГХХ);
• рифапентин (снижение концентрации ГХХ);
• фенитоин (снижение концентрации ГХХ);
• фенобарбитал (снижение концентрации ГХХ);
• флекаинид (удлинение QT, повышение концентрации флекаинида).

Важные потенциальные взаимодействия (требуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг) [15]

• адалимумаб
• азатиоприн
• азитромицин (удлинение QT)
• амитриптилин (повышение концентрации ами- триптилина, удлинение QT)
• антациды (снижение концентрации ГХХ)
• атазановир (повышение концентрации ГХХ, удлинение QT)
• бедаквилин (удлинение QT)
• бетриксабан (повышение концентрации бетрик- сабана)
• галоперидол (удлинение QT)
• гидроксизин (удлинение QT)
• гранисетрон (удлинение QT)
• гризеофульфин (снижение концентрации ГХХ)
• дабигатран (повышение концентрации дабига- трана)
• дезипрамин (повышение концентрации дезипра- мина, удлинение QT)
• деламанид (удлинение QT)
• дигоксин (повышение концентрации дигоксина)
• дизопирамид (удлинение QT)
• доласетрон (удлинение QT)
• домперидон (удлинение QT)
• дофетилид (удлинение QT)
• зотепин (удлинение QT)
• зуклопентиксол (повышение концентрации зуклопентиксола, удлинение QT)
• ивабрадин (удлинение QT)
• илоперидон (удлинение QT)
• имипрамин (удлинение QT)
• интерферон бета-1а
• кветиапин (удлинение QT)
• кларитромицин (удлинение QT)
• клозапин (удлинение QT)
• кломипрамин (удлинение QT)
• клофазимин (удлинение QT)
• левомепромазин (повышение концентрации ле- вомепромазина, удлинение QT)
• левофлоксацин (удлинение QT)
• лития препараты (удлинение QT)
• лопинавир/ритонавир (повышение концентрации ГХХ, удлинение QT)
• мапротилин (повышение концентрации мапро- тилина, удлинение QT)
• метадон (удлинение QT)
• метопролол (удлинение QT)
• моксифлоксацин (удлинение QT)
• небиволол (удлинение QT)
• нортриптилин (повышение концентрации нор- триптилина, удлинение QT)
• окскарбамазепин (снижение концентрации ГХХ)
• ондасетрон (удлинение QT)
• офлоксацин (удлинение QT)
• перфеназин (повышение концентрации перфена- зина, удлинение QT)
• пимозид (удлинение QT)
• пипотиазин (удлинение QT)
• пропафенон (удлинение QT)
• пропофол (удлинение QT)
• пропранолол (удлинение QT)
• прохлорперазин (повышение концентрации прохлорперазина, удлинение QT)
• ранолазин (удлинение QT)
• рибавирин
• рисперидон (повышение концентрации риспери- дона, удлинение QT)
• рифабутин (снижение концентрации ГХХ)
• руфинамид (снижение концентрации ГХХ)
• салметерол (удлинение QT)
• севофлуран (удлинение QT)
• сиролимус (повышение концентрации сиролимуса)
• сульпирид (удлинение QT)
• такролимус (повышение концентрации такроли- муса)
• телитромицин (удлинение QT)
• тиаприд (удлинение QT)
• тизанидин (удлинение QT)
• тимолол (удлинение QT)
• тиоридазин (повышение концентрации тиорида- зина, удлинение QT)
• тоцилизумаб
• тразодон (удлинение QT)
• флуфеназин (повышение концентрации флуфе- назина, удлинение QT)
• хинидин (удлинение QT)
• хлорпромазин (повышение концентрации хлор- промазина, удлинение QT)
• цизаприд (удлинение QT)
• цикслоспорин (повышение концентрации циклоспорина)
• циталопрам (удлинение QT)
• эдоксабан (повышение концентрации эдоксабана)
• эритромицин (удлинение QT)
• эсликарбазепин (снижение концентрации ГХХ)
• эсциталопрам (удлинение QT)

Приложение 3. Оценка интервала QT, уровня электролитов

Оценка интервала QT, уровня электролитов до начала применения ГХХ [17]

• Исследование ЭКГ в 12 отведениях с расчётом и документированием корригированного интервала QT (предпочтительно с использованием формул Fridericia или Framingham).
• Анализ уровней
  Mg²⁺, K⁺.
  - При уровне Mg²⁺ <0,82 ммоль/л (<2 мг/дл) и (или) K⁺ <4 ммоль/л восполнить недостаток электролитов.
  - Оценить потенциальные межлекарственные взаимодействия ГХХ с принимаемыми пациентом препаратами, особенно удлиняющими интервал QT (см. Приложение 1. Важнейшие взаимодействия ГХХ с лекарственными препаратами).
  - Отменить и избегать любые лекарственные препараты c эффектом удлинения QT, не являющиеся жизненно важными для пациента.

Мониторинг интервала QT, уровня электролитов на фоне приёма ГХХ

• Ежедневный контроль ЭКГ с расчётом и документированием корригированного интервала QT
• При появлении жалоб на аритмию, ощущение сердцебиения, боли и дискомфорт в области сердца, эпизоды слабости и головокружения, синкопальные состояния назначается внеочередное ЭКГ.