Возможность и перспективы применения препарата умифеновир у пациентов с COVID-19

Введение

Лекарственный препарат умифеновир (арбидол) (код АТХ: J05AX13) зарегистрирован в Российской Федерации (ЛСР-003900_07) для профилактики и лечения гриппа А и В, других ОРВИ у взрослых и детей; комплексной терапии острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 3 лет; комплексной терапии хронического бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпетической инфекции; профилактики послеоперационных инфекционных осложнений [1]. Умифеновир также зарегистрирован в Китае, Грузии и Белоруссии.

По механизму противовирусного действия умифеновир относится к ингибиторам слияния, взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран. Обладает интерферон-индуцирующей активностью, повышает число лимфоцитов в крови, в особенности Т-клеток (CD3), повышает число Т-хелперов (CD4), не влияя на уровень Т-супрессоров (CD8), нормализует иммунорегуляторный индекс, стимулирует фагоцитарную функцию макрофагов и повышает число естественных киллеров (NK-клеток) [1].

Быстро абсорбируется и распределяется по органам и тканям. Метаболизируется в печени. Период полувыведения равен 17—21 ч. Около 40 % выводится в неизменённом виде, в основном с желчью и в незначительном количестве почками [1].

Помимо вируса гриппа, в лабораторных условиях препарат демонстрирует активность против вируса Зика [2], возбудителей лихорадок Ласса и Эбола [3], вируса простого герпеса [4], а также вирусов гепатитов В и С, Чикунгуньи, хантавирусов и вируса Коксаки B5 [5][6]. В инструкции к лекарственному средству указывается также на активность умифеновира против вируса парагриппа и коронавируса SARS-CoV-1 [1][7]. Опубликованы экспериментальные данные, свидетельствующие о наличии взаимодействия умифеновира с гемагглютинином вируса гриппа [8]. Существуют сведения о наличии у умифеновира активности против SARS-CoV-2 in vitro [9]. По результатам анализа опубликованных на сегодня данных, выполненного Лабораторией структурно-функционального конструирования лекарств НИИ биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича (ИБМХ), выявлен ряд расчётных работ, согласно которым умифеновир может связываться с различными мишенями, связанными с инфекцией SARS-CoV-2: spike glycoprotein [10], ACE2 [11], RNA dependent RNA polymerase [11][12], 3CLpro [12] и др. Эти расчётные результаты, однако не согласуются друг с другом и не подтверждены экспериментальными данными.

Учитывая данные о широком спектре противовирусной активности препарата, он был включён в ряд клинических исследований, локальных и национальных рекомендаций.

Возможность применения при COVID-19

На 14 июня 2020 года умифеновир рекомендован в РФ для лечения лёгкой формы COVID-19 по следующей схеме: 200 мг 4 р/д в течение 5—7 дней [7]. В 7-м издании Китайских национальных рекомендаций разрешается использование умифеновира в стационарах в дозе 200 мг 3 р/д до 10 суток включительно [13]. Умифеновир не упоминается в рекомендациях США [14], Италии [15], Канады [16] и Австралии [17]. Во временных клинических рекомендациях ВОЗ указано, что использование противовирусных средств в лечении COVID-19, включая умифеновир, не рекомендуется, за исключением применения в клинических исследованиях (КИ) [18].

Нами обнаружено несколько публикаций, содержащих оценку эффективности умифеновира в лечении COVID-19. Zhu Z и соавт. сравнили  эффективность лопинавира/ритонавира и умифеновира (0,2 г 3 р/д) у госпитализированных пациентов с лёгким и среднетяжёлым течением заболевания [19]. Число пациентов в группах составило, соответственно, 34 и 16. Не было выявлено разницы в длительности лихорадки, однако на 14-й день после госпитализации ни у кого из пациентов в группе умифеновира не было выявлено РНК вируса, в сравнении с 44 % в группе лопинавира/ритонавира.

В нерандомизированном исследовании Chen W и соавт. умифеновир 0,2 г 3 р/д в сравнении со стандартной терапией не ускорил вирусный клиренс, а незначительное уменьшение длительности  госпитализации (16,5±7,14 и 18,55±7,52 дней) не было статистически достоверным [20]. Обращает на себя внимание более высокая частота брадикардии и тошноты в группе умифеновира с сравнении с контролем.

Deng L и соавт. ретроспективно проанализировали вирусный клиренс и клиническую динамику у 16 пациентов, получавших умифеновир (0,2 г 3 р/д) с лопинавиром/ритонавиром в течение 5—21 дней, и 17 пациентов, получавших монотерапию лопинавиром/ритонавиром [21]. В группе комбинированной терапии отмечался ускоренный вирусный клиренс и более быстрое улучшение рентгенологической картины.

В ретроспективном исследовании Lian N и соавт. [22], умифеновир (45 пациентов) сравнивался со стандартной терапией (36 пациентов). Пациенты получали стационарное лечение, доза умифеновира составляла 0,2 г 3 р/д. Не было выявлено разницы в клиренсе вируса, а длительность госпитализации была несколько выше в группе умифеновира (11 дней против 13).

Препринт Liu Q и соавт., не прошедшей рецензирование на момент подготовки обзора, описывает результаты ретроспективного анализа когорты из 504 госпитализированных пациентов [23]. При оценке смертности, в сравнении с пациентами, не получавшими ни умифеновира, ни осельтамивира, отношение шансов составило 0,253 (95 % ДИ — 0,064—1,001; p=0,050) для осельтамивира; и 0,190 (95 % ДИ — 0,076—0,473; p>0,001) для умифеновира, а при сочетанном применении обоих препаратов отношение шансов составило до 0,03 (95 % ДИ — 0,003—0,310; p=0,003).

В исследовании Zhang JN и соавт. ретроспективно оценивалась эффективность постконтактной профилактики COVID-19 с помощью умифеновира среди двух категорий лиц: членов семьи заболевших и медицинских работников, контактировавших с подтверждёнными случаями заболевания [24]. Из 52 семейных контактов, 45 человек принимали умифеновир, а среди медицинских работников показатели составили 124 и 55, соответственно. Для семейных контактов отношение шансов составило 0,025 (95 % ДИ — 0,003—0,209; p=0,0006), а для медицинских работников — 0,056 (95 % ДИ — 0,005—0,662; p=0,0221).

В российском реестре разрешений на проведение клинических испытаний, а также в реестре КИ Европейского Союза не обнаружено исследований умифеновира при COVID-19 [25][26]. В реестре ClinicalTrials.gov выявлено 8 КИ, из которых завершено одно, а включение пациентов происходит только в двух КИ. В завершённом КИ NCT04306497 умифеновир использовался в группе сравнения, режим дозирования не приводится, результаты не опубликованы. В исследовании NCT04350684 (Иран) оценивается эффективность умифеновира в сочетании с комбинированной терапией, включающей однократную дозу гидроксихлорохина, лопинавир/ритонавир и интерферон бета-1а, а также поддерживающее лечение. Режим дозирования умифеновира не указан. Критерии включения: ПЦРили КТ-подтверждение диагноза, наличие симптомов при поступлении, время от дебюта не более 9 дней, SpO₂ ≤93 %, частота дыхания ≥22. Клиническое исследование NCT04260594 (Китай) оценивает эффективность умифеновира в лечении лёгкой и среднетяжёлой форм COVID-19 с подтверждением диагноза по данным КТ или ПЦР, режим дозирования указан следующим образом: «2 таблетки 3 р/д в течение 14—20 дней».

Безопасность умифеновира

Согласно инструкции по медицинскому применению, из нежелательных эффектов отмечаются только редкие аллергические реакции. Применение противопоказано в первом триместре беременности, в период лактации, а также у детей до 3 лет [1].

Умифеновир является ингибитором фермента глюкуронирования UGT1A9 и UGT2B7 [27]. Результаты анализа in silico с применением разработанных ИБМХ методов [28] указывают на низкую вероятность лекарственного взаимодействия с парацетамолом и дабигатраном. Однако для антикоагулянтов аценокумарола и варфарина предсказывается максимальная тяжесть возможного взаимодействия с умифеновиром (класс 1 по ORCA классификации), которые могут быть обусловлены ингибированием CYP2C9.

Заключение

1. Существуют теоретические предпосылки к применению умифеновира как противовирусного средства с широким спектром активности in vitro в лечении пациентов с COVID-19. Имеются данные об активности умифеновира против SARSCoV-2 in vitro.
2. На сегодня отсутствуют данные рандомизированных клинических исследований, позволивших бы надёжно подтвердить эффективность и безопасность применения умифеновира при COVID-19, а данные опубликованных исследований противоречивы как в отношении клиренса вируса, так и в отношении клинического улучшения.
3. По данным компьютерного прогнозирования биологической активности (исследование in silico) существует вероятность лекарственного взаимодействия между умифеновиром и отдельными антикоагулянтами (варфарин, аценокумарол).

Материал подготовлен: 15.06.2020 г.