Preview

Качественная клиническая практика

Расширенный поиск

Возможность и перспективы применения препарата колхицин у пациентов с COVID-19

https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-71-74

Полный текст:

Аннотация

Существуют теоретические предпосылки к применению колхицина в лечении пациентов с COVID-19, ведутся клинические исследования. На сегодня отсутствуют опубликованные данные, подтверждающих эффективность и безопасность применения колхицина при COVID-19 и позволяющие рекомендовать его для широкой практики. При использовании колхицина важно осуществлять клинический и гематологический контроль и избегать лекарственных взаимодействий.

Ключевые слова


Для цитирования:


Киселёв Ю.Ю., Матвеев А.В., Сычёв Д.А. Возможность и перспективы применения препарата колхицин у пациентов с COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):71-74. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-71-74

For citation:


Kiselev Yu.Yu., Matveev A.V., Sychev D.A. Current and future use of colchicine in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):71-74. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-71-74

Введение

Лекарственный препарат колхицин (код АТХ: М04АС01) зарегистрирован в Российской Федерации (П N014955/01) для лечения острых подагрических приступов, для профилактики рецидива острых подагрических атак, с аналогичными показаниями препарат зарегистрирован в ряде европейских стран и США. Противоподагрическое действие колхицина связано со снижением миграции лейкоцитов в очаг воспаления и угнетением фагоцитоза микрокристаллов солей мочевой кислоты. Обладает также антимитотическим действием, полностью или частично подавляет клеточное деление в стадии анафазы и метафазы, предотвращает дегрануляцию нейтрофилов [1].

Согласно утверждённой инструкции по медицинскому применению, при остром приступе подагры в первые сутки пациент может принять до 8 мг, а повторно — не ранее, чем через 3 дня. Для профилактики острых приступов подагры разрешается приём по 0,5—1,5 мг ежедневно или через день в течение 3 месяцев [1]. В Великобритании применяется несколько иная схема с более жёсткими ограничениями дозы при остром приступе подагры: не более 1,5 мг в первые 12 ч, затем 12 ч перерыв, затем по 0,5 мг 3 р/д до улучшения или достижения предельной курсовой дозы 6 мг [2].

Колхицин быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ, период полувыведения составляет 9,3 ч, объём распределения — 473 л. Колхицин метаболизируется в печени и выводится главным образом с желчью, около 23 % — почками [1].

В последние годы, колхицин, продемонстрировавший противовоспалительный эффект [3, 6], активно исследуется в отношении вторичной профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, т. к. воспаление рассматривается как один из важных элементов их патогенеза. Кокрейновский обзор 2016 года заключил, что колхицин, возможно, снижает частоту инфаркта миокарда у пациентов высокого риска, но отметил необходимость дальнейших исследований [4]. В 2019 году опубликовано клиническое исследование по длительному применению колхицина в дозе 0,5 мг в сутки у 4 757 пациентов, перенёсших инфаркт миокарда в течение 30 суток, предшествующих включению. В ходе наблюдения (22 месяца) было обнаружено снижение риска смерти, повторного инфаркта, острого нарушения мозгового кровообращения и госпитализации по поводу острого коронарного синдрома. Было выявлено повышение риска пневмонии в группе колхицина (0,9 %) в сравнении с плацебо (0,4 %) [5].

В 2018 году была продемонстрирована роль микротрубочек, полимеризацию которых нарушает колхицин, в проникновении коронавируса NL63 в клетки хозяина [7]. В 2014 году опубликовано единичное сообщение о возможном терапевтическом эффекте колхицина при тяжёлом вирусном миокардите [8]. При этом Cumhur Cure M и соавт. отмечают, что колхицин не способен достичь достаточного повышения внутриклеточного pH для существенного противовирусного эффекта [18].

В связи с упомянутыми выше данными, возникли предложения использовать колхицин в лечении пациентов с COVID-19 [9][10].

Возможность применения при COVID-19

На 6 июня 2020 года колхицин отсутствует в российских [13], американских [12], канадских [14], австралийских [11], итальянских [15] рекомендациях по лечению COVID-19.

В базе ClinicalTrials.gov обнаружено 13 клинических исследований (КИ) по применению колхицина в лечении или профилактике COVID-19, завершённых исследований нет. В исследовании NCT04350320 изучается эффект колхицина в дополнение к стандартной терапии у госпитализированных пациентов, режим дозирования составляет 1,5 мг в первые сутки, затем 1 мг ежедневно в течение недели и 0,5 мг ежедневно до окончания 28-дневного периода терапии [21]. У госпитализированных пациентов с гипоксемией в КИ NCT04375202 изучается эффект применения 0,5 мг препарата 3 р/д в течение 30 дней или до выписки [21]. В исследовании NCT04363437 колхицин применяется для предотвращения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у госпитализированных пациентов с выраженной клиникой COVID-19 в дозе 1,2 мг в первые сутки (с дополнительным болюсом 0,6 мг спустя 2 ч при отсутствии желудочно-кишечной симптоматики), а затем по 0,6 мг 2 р/д в течение 14 дней или до выписки [21]. В исследовании NCT04355143 оценивается эффект колхицина в дополнение к стандартной терапии у госпитализированных пациентов с COVID-19 и признаками повреждения миокарда, режим дозирования составляет 0,6 мг 2 р/д в течение 30 суток [21].

Обращает на себя внимание крупное канадское рандомизированное многоцентровое исследование NCT04322682, в которое предполагается включить 6 000 пациентов в возрасте 40 лет или старше с диагнозом COVID-19, установленным в течение 24 часов перед включением, находящихся на амбулаторном лечении и обладающих как минимум одним из следующих факторов риска: возраст от 70 лет и старше, сахарный диабет, неконтролируемая гипертензия, обструктивное заболевание лёгких, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, лихорадка выше 38,3 °C, одышка при осмотре, панцитопения или лимфопения с нейтрофильным лейкоцитозом. Режим дозирования: 0,5 мг 2 р/д в первые трое суток, и 0,5 мг однократно в течение последующих 27 суток. Первичная конечная точка — смерть или госпитализация [21].

В реестре клинических исследований МЗ РФ информации о КИ с использованием колхицина не обнаружено. В режиме off label препарат применяется в Медицинском центре Московского государственного университета в составе комплексной базовой терапии пациентов с COVID-19 средней и тяжёлой степени: 1 мг в первый день, далее 0,5 мг 1 р/д, либо 1 мг 1 р/д в течение 3 дней, далее 0,5 мг 1 р/д [16]. На момент подготовки настоящего обзора научных публикаций по результатам применения этой схемы не обнаружено.

В публикации Della-Torre E и соавт. описываются 9 клинических случаев пациентов с COVID-19, получивших колхицин в дозе 1 г с интервалом в 12 часов, затем по 1 г в сутки до 3-го дня стабильной нормотермии. У всех пациентов температура нормализовалась в течение 72 часов [17].

Ретроспективный анализ когорты из 14 520 человек, протестированных на SARS-CoV-2 в Израиле, не обнаружил разницы в частоте использования колхицина среди инфицированных и неинфицированных лиц, что ставит под сомнение профилактическую эффективность этого препарата [19].

Безопасность колхицина

Из нежелательных эффектов колхицина отмечаются диарея, тошнота, рвота и боли в желудке, реже лейкопения и агранулоцитоз. Частота прочих нежелательных эффектов (поражение почек, печени, нейропатия, миопатия и др.) точно не установлена [1][2]. Колхицин противопоказан к применению при беременности и в период лактации, при печёночной или почечной недостаточности (в особенности у пациентов, находящихся на диализе), а также при выраженном угнетении кроветворения. С осторожностью следует назначать больным пожилого возраста; с кахексией; имеющим тяжёлые нарушения функции ЖКТ; имеющим тяжёлые нарушения функции сердечно-сосудистой системы [1]. Женщины детородного возраста могут получать колхицин только при условии применения эффективного метода контрацепции [2].

Лечение необходимо проводить под тщательным гематологическим и клиническим контролем. При появлении выраженных побочных эффектов со стороны ЖКТ следует уменьшить дозу или отменить препарат. При снижении количества лейкоцитов ниже 3000/мкл (3×109 /л) и тромбоцитов ниже 100000/мкл (100×109/л) приём прекращают до нормализации картины крови [1].

Лекарственные взаимодействия: колхицин усиливает эффект депримирующих и симпатомиметических средств, нарушает всасывание цианокобаламина, НПВС и других препаратов, вызывающих миелодепрессию, повышает риск развития лейкопении и тромбоцитопении [1].

Американское управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) опубликовало в 2015 году предупреждение с новыми данными о рисках применения колхицина. Были выявлены случаи фатальной токсичности колхицина при использовании его в терапевтических дозах в сочетании с другими лекарственными средствами, в частности кларитромицином. Это подчёркивает ведущую роль препаратов, влияющих на кишечную абсорбцию и/или печёночный метаболизм колхицина, в развитии токсичности. Кроме того, было отмечено, что дозы ниже традиционно используемых оказывали достаточный эффект при подагре, при этом сопровождались менее выраженными нежелательными эффектами. Агентство рекомендует не использовать ингибиторы P-гликопротеина или сильные ингибиторы CYP3A4 у пациентов с нарушением функции печени или почек, получающих колхицин. Если же такие препараты жизненно необходимы, то дозу колхицина следует снизить или прекратить его применение [20]. Британское агентство по лекарственным средствам рекомендует, в частности, следующие корректировки дозы: снизить дозу колхицина в 4 раза при совместном применении с ритонавиром, кетоконазолом, кларитромицином, циклоспорином; в 2 раза — при применении с дилтиаземом и верапамилом [2]. Указанные рекомендации представляются особо актуальными для пациентов с COVID-19.

Заключение

  1. Существуют теоретические предпосылки к применению колхицина в лечении пациентов с COVID-19. Эти предпосылки были сочтены достаточно значимыми для инициации ряда клинических исследований в нескольких странах мира и для применения колхицина в отдельных клиниках России и Италии.
  2. На сегодняшний день отсутствуют данные клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность применения колхицина при COVID-19 и позволяющих рекомендовать его для широкой практики. Колхицин не упоминается в клинических рекомендациях РФ, США, Канады, Италии и Австралии.
  3. Решение о применении колхицина вне показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению, следует принимать коллегиально на врачебной комиссии с учётом всех аспектов безопасности его применения (клинический и гематологический контроль, контроль потенциальных взаимодействий с другими лекарственными препаратами).

Материал подготовлен: 06.06.2020 г.

Список литературы

1. https://grls.rosminzdrav.ru/

2. https://www.medicines.org.uk/emc/product/6415/smpc

3. Misawa T, Takahama M, Kozaki T, et al. Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome. Nat Immunol. 2013 May;14(5):454-60. DOI: 10.1038/ni.2550

4. Hemkens LG, Ewald H, Gloy VL et al. Colchicine for prevention of cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jan 27;2016(1):CD011047. DOI: 10.1002/14651858.CD011047.pub2

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD et al. Efficacy and Safety of LowDose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2497-2505. DOI: 10.1056/NEJMoa1912388

6. Leung YY, Hui LLY, Kraus VB. Colchicine-update on mechanism of action and therapeutic uses. Semin Arthritis Rheum. 2015 Dec;45(3):341-50. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2015.06.013

7. Milewska A, Nowak P, Owczarek K et al. Entry of human coronavirus NL63 into the cell. J Virol. 2018;92:e01933-17. DOI: 10.1128/JVI.01933-17

8. Gultekin N, Kucukates E. Microtubule inhibition therapy by colchicine in severe myocarditis especially caused by Epstein-Barr and cytomegalovirus co-infection during a two-year period: a novel therapeutic approach. J Pak Med Assoc. 2014;64(12):1420-3

9. Piantoni S, Patroni A, Toniati P et al. Why not to use colchicine in COVID-19? An old anti-inflammatory drug for a novel auto-inflammatory disease [Access publication 2020 May 30]. Rheumatology (Oxford). 2020;59:1769-1770. DOI: 10.1093/rheumatology/keaa217

10. Nasiripour S, Zamani F, Farasatinasab M. Can Colchicine as an Old Anti-Inflammatory Agent Be Effective in COVID-19? [Access publication 2020 May 23]. J Clin Pharmacol. 2020 Jul;60(7):828-829. DOI: 10.1002/jcph.1645

11. https://covid19evidence.net.au/

12. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/

13. https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf

14. https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novelcoronavirus-infection/clinical-management-covid-19.html

15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7097833/pdf/idr-121-8543.pdf

16. http://mc.msu.ru/protokol-COVID-MNOC.pdf?fbclid=IwAR0pcfEk_LpYL8O6YKNGEbe3b_FuEpYTbiap8JTH6ZhnVjYLzTFtHBKpYNY

17. Della-Torre E, Della-Torre F, Kusanovic Pcp M et al. Treating COVID-19 with colchicine in community healthcare setting [Access publication 2020 May 31]. Clin Immunol. 2020 Aug;217:108490. DOI: 10.1016/j.clim.2020.108490

18. Cumhur Cure M, Kucuk A, Cure E. Colchicine may not be effective in COVID-19 infection; it may even be harmful? [Access publication 2020 May 11]. Clin Rheumatol. 2020 Jul;39(7):2101-2102. DOI:10.1007/s10067-02005144-x

19. Gendelman O, Amital H, Bragazzi NL et al. Continuous hydroxychloroquine or colchicine therapy does not prevent infection with SARS-CoV-2: Insights from a large healthcare database analysis. Autoimmun Rev. 2020 Jul;19(7):102566. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102566

20. https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patientsand-providers/colchicine-marketed-colcrys-information

21. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=colchicine&cntry=&state=&city=&dist=


Об авторах

Ю. Ю. Киселёв
Университет Осло Метрополитен
Норвегия

Киселёв Юрий Юрьевич – PhD, доцент факультета наук о здоровье OsloMet

Осло



А. В. Матвеев
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Матвеев Александр Витальевич – к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8518-1320

Москва



Д. А. Сычёв
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Сычёв Дмитрий Алексеевич – д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва



Для цитирования:


Киселёв Ю.Ю., Матвеев А.В., Сычёв Д.А. Возможность и перспективы применения препарата колхицин у пациентов с COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020;(4S):71-74. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-71-74

For citation:


Kiselev Yu.Yu., Matveev A.V., Sychev D.A. Current and future use of colchicine in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):71-74. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-71-74

Просмотров: 134


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2588-0519 (Print)
ISSN 2618-8473 (Online)