Возможность и перспективы применения препарата колхицин у пациентов с COVID-19

Введение

Лекарственный препарат колхицин (код АТХ: М04АС01) зарегистрирован в Российской Федерации (П N014955/01) для лечения острых подагрических приступов, для профилактики рецидива острых подагрических атак, с аналогичными показаниями препарат зарегистрирован в ряде европейских стран и США. Противоподагрическое действие колхицина связано со снижением миграции лейкоцитов в очаг воспаления и угнетением фагоцитоза микрокристаллов солей мочевой кислоты. Обладает также антимитотическим действием, полностью или частично подавляет клеточное деление в стадии анафазы и метафазы, предотвращает дегрануляцию нейтрофилов [1].

Согласно утверждённой инструкции по медицинскому применению, при остром приступе подагры в первые сутки пациент может принять до 8 мг, а повторно — не ранее, чем через 3 дня. Для профилактики острых приступов подагры разрешается приём по 0,5—1,5 мг ежедневно или через день в течение 3 месяцев [1]. В Великобритании применяется несколько иная схема с более жёсткими ограничениями дозы при остром приступе подагры: не более 1,5 мг в первые 12 ч, затем 12 ч перерыв, затем по 0,5 мг 3 р/д до улучшения или достижения предельной курсовой дозы 6 мг [2].

Колхицин быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ, период полувыведения составляет 9,3 ч, объём распределения — 473 л. Колхицин метаболизируется в печени и выводится главным образом с желчью, около 23 % — почками [1].

В последние годы, колхицин, продемонстрировавший противовоспалительный эффект [3, 6], активно исследуется в отношении вторичной профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, т. к. воспаление рассматривается как один из важных элементов их патогенеза. Кокрейновский обзор 2016 года заключил, что колхицин, возможно, снижает частоту инфаркта миокарда у пациентов высокого риска, но отметил необходимость дальнейших исследований [4]. В 2019 году опубликовано клиническое исследование по длительному применению колхицина в дозе 0,5 мг в сутки у 4 757 пациентов, перенёсших инфаркт миокарда в течение 30 суток, предшествующих включению. В ходе наблюдения (22 месяца) было обнаружено снижение риска смерти, повторного инфаркта, острого нарушения мозгового кровообращения и госпитализации по поводу острого коронарного синдрома. Было выявлено повышение риска пневмонии в группе колхицина (0,9 %) в сравнении с плацебо (0,4 %) [5].

В 2018 году была продемонстрирована роль микротрубочек, полимеризацию которых нарушает колхицин, в проникновении коронавируса NL63 в клетки хозяина [7]. В 2014 году опубликовано единичное сообщение о возможном терапевтическом эффекте колхицина при тяжёлом вирусном миокардите [8]. При этом Cumhur Cure M и соавт. отмечают, что колхицин не способен достичь достаточного повышения внутриклеточного pH для существенного противовирусного эффекта [18].

В связи с упомянутыми выше данными, возникли предложения использовать колхицин в лечении пациентов с COVID-19 [9][10].

Возможность применения при COVID-19

На 6 июня 2020 года колхицин отсутствует в российских [13], американских [12], канадских [14], австралийских [11], итальянских [15] рекомендациях по лечению COVID-19.

В базе ClinicalTrials.gov обнаружено 13 клинических исследований (КИ) по применению колхицина в лечении или профилактике COVID-19, завершённых исследований нет. В исследовании NCT04350320 изучается эффект колхицина в дополнение к стандартной терапии у госпитализированных пациентов, режим дозирования составляет 1,5 мг в первые сутки, затем 1 мг ежедневно в течение недели и 0,5 мг ежедневно до окончания 28-дневного периода терапии [21]. У госпитализированных пациентов с гипоксемией в КИ NCT04375202 изучается эффект применения 0,5 мг препарата 3 р/д в течение 30 дней или до выписки [21]. В исследовании NCT04363437 колхицин применяется для предотвращения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у госпитализированных пациентов с выраженной клиникой COVID-19 в дозе 1,2 мг в первые сутки (с дополнительным болюсом 0,6 мг спустя 2 ч при отсутствии желудочно-кишечной симптоматики), а затем по 0,6 мг 2 р/д в течение 14 дней или до выписки [21]. В исследовании NCT04355143 оценивается эффект колхицина в дополнение к стандартной терапии у госпитализированных пациентов с COVID-19 и признаками повреждения миокарда, режим дозирования составляет 0,6 мг 2 р/д в течение 30 суток [21].

Обращает на себя внимание крупное канадское рандомизированное многоцентровое исследование NCT04322682, в которое предполагается включить 6 000 пациентов в возрасте 40 лет или старше с диагнозом COVID-19, установленным в течение 24 часов перед включением, находящихся на амбулаторном лечении и обладающих как минимум одним из следующих факторов риска: возраст от 70 лет и старше, сахарный диабет, неконтролируемая гипертензия, обструктивное заболевание лёгких, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, лихорадка выше 38,3 °C, одышка при осмотре, панцитопения или лимфопения с нейтрофильным лейкоцитозом. Режим дозирования: 0,5 мг 2 р/д в первые трое суток, и 0,5 мг однократно в течение последующих 27 суток. Первичная конечная точка — смерть или госпитализация [21].

В реестре клинических исследований МЗ РФ информации о КИ с использованием колхицина не обнаружено. В режиме off label препарат применяется в Медицинском центре Московского государственного университета в составе комплексной базовой терапии пациентов с COVID-19 средней и тяжёлой степени: 1 мг в первый день, далее 0,5 мг 1 р/д, либо 1 мг 1 р/д в течение 3 дней, далее 0,5 мг 1 р/д [16]. На момент подготовки настоящего обзора научных публикаций по результатам применения этой схемы не обнаружено.

В публикации Della-Torre E и соавт. описываются 9 клинических случаев пациентов с COVID-19, получивших колхицин в дозе 1 г с интервалом в 12 часов, затем по 1 г в сутки до 3-го дня стабильной нормотермии. У всех пациентов температура нормализовалась в течение 72 часов [17].

Ретроспективный анализ когорты из 14 520 человек, протестированных на SARS-CoV-2 в Израиле, не обнаружил разницы в частоте использования колхицина среди инфицированных и неинфицированных лиц, что ставит под сомнение профилактическую эффективность этого препарата [19].

Безопасность колхицина

Из нежелательных эффектов колхицина отмечаются диарея, тошнота, рвота и боли в желудке, реже лейкопения и агранулоцитоз. Частота прочих нежелательных эффектов (поражение почек, печени, нейропатия, миопатия и др.) точно не установлена [1][2]. Колхицин противопоказан к применению при беременности и в период лактации, при печёночной или почечной недостаточности (в особенности у пациентов, находящихся на диализе), а также при выраженном угнетении кроветворения. С осторожностью следует назначать больным пожилого возраста; с кахексией; имеющим тяжёлые нарушения функции ЖКТ; имеющим тяжёлые нарушения функции сердечно-сосудистой системы [1]. Женщины детородного возраста могут получать колхицин только при условии применения эффективного метода контрацепции [2].

Лечение необходимо проводить под тщательным гематологическим и клиническим контролем. При появлении выраженных побочных эффектов со стороны ЖКТ следует уменьшить дозу или отменить препарат. При снижении количества лейкоцитов ниже 3000/мкл (3×109 /л) и тромбоцитов ниже 100000/мкл (100×109/л) приём прекращают до нормализации картины крови [1].

Лекарственные взаимодействия: колхицин усиливает эффект депримирующих и симпатомиметических средств, нарушает всасывание цианокобаламина, НПВС и других препаратов, вызывающих миелодепрессию, повышает риск развития лейкопении и тромбоцитопении [1].

Американское управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) опубликовало в 2015 году предупреждение с новыми данными о рисках применения колхицина. Были выявлены случаи фатальной токсичности колхицина при использовании его в терапевтических дозах в сочетании с другими лекарственными средствами, в частности кларитромицином. Это подчёркивает ведущую роль препаратов, влияющих на кишечную абсорбцию и/или печёночный метаболизм колхицина, в развитии токсичности. Кроме того, было отмечено, что дозы ниже традиционно используемых оказывали достаточный эффект при подагре, при этом сопровождались менее выраженными нежелательными эффектами. Агентство рекомендует не использовать ингибиторы P-гликопротеина или сильные ингибиторы CYP3A4 у пациентов с нарушением функции печени или почек, получающих колхицин. Если же такие препараты жизненно необходимы, то дозу колхицина следует снизить или прекратить его применение [20]. Британское агентство по лекарственным средствам рекомендует, в частности, следующие корректировки дозы: снизить дозу колхицина в 4 раза при совместном применении с ритонавиром, кетоконазолом, кларитромицином, циклоспорином; в 2 раза — при применении с дилтиаземом и верапамилом [2]. Указанные рекомендации представляются особо актуальными для пациентов с COVID-19.

Заключение

1. Существуют теоретические предпосылки к применению колхицина в лечении пациентов с COVID-19. Эти предпосылки были сочтены достаточно значимыми для инициации ряда клинических исследований в нескольких странах мира и для применения колхицина в отдельных клиниках России и Италии.
2. На сегодняшний день отсутствуют данные клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность применения колхицина при COVID-19 и позволяющих рекомендовать его для широкой практики. Колхицин не упоминается в клинических рекомендациях РФ, США, Канады, Италии и Австралии.
3. Решение о применении колхицина вне показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению, следует принимать коллегиально на врачебной комиссии с учётом всех аспектов безопасности его применения (клинический и гематологический контроль, контроль потенциальных взаимодействий с другими лекарственными препаратами).

Материал подготовлен: 06.06.2020 г.