Возможность применения анакинры при COVID-19

Введение

Анакинра — антагонист рецепторов к интерлейкину-1 (код АТХ: L04AC03), показанный для лечения ревматоидного артрита и криопирин-ассоциированных периодических синдромов (в частности, мультисистемой аутовоспалительной болезни с началом в неонатальном периоде) [1]. Выпускается в виде заполненных градуированных шприцов с раствором для подкожного введения (100 мг/0,67 мл) с возможностью дозирования от 20 мг до 100 мг. По данным Государственного реестра лекарственных средств, не зарегистрирован на территории РФ.

Механизм действия анакинры связан с блокированием биологической активности ИЛ-1α и ИЛ-1β путём конкурентного ингибирования связывания ИЛ-1 с рецептором ИЛ-1 типа I, который экспрессируется в разных тканях и органах. Продукция IL-1 индуцируется в ответ на воспалительные стимулы и опосредует различные физиологические реакции, включая воспалительные и иммунологические реакции. IL-1 обладает широким спектром действия, включая деградацию хряща путём индукции быстрой потери протеогликанов, а также стимуляцию резорбции костной ткани.

Известно, что у пациентов с тяжёлым течением коронавирусных инфекций SARS-CoV и MERS-CoV наблюдались более высокие концентрации провоспалительных цитокинов (интерферон-гамма, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12 и трансформирующий ростовой фактор бета) по сравнению с пациентами с лёгким течением коронавирусных инфекций [2][3]. Ряд авторов отмечают отсутствие корреляционной связи между уровнем IL-1β и тяжестью течения COVID- 19 [4].

С учётом нейтрализации блокирования анакинрой рецептора для одного из провоспалительных цитокинов ИЛ-1 рассматривается потенциальная возможность его применения в качестве патогенетического лечения «цитокинового шторма», наблюдаемого у пациентов с тяжёлым течением COVID-19.

Анакинра в качестве патогенетической терапии в национальных и международных клинических руководствах, руководствах экспертных сообществ

В шестой версии Временных методических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) от 28.04.2020 г. [5] упоминаний анакинры не найдено.

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19, представленных Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтонского университета [6], австралийском руководстве по ведению пациентов с COVID-19 анакинра также не представлена [7].

В связи с отсутствием результатов клинических исследований, Национальный институт здоровья США не может дать рекомендаций за или против применения ингибиторов ИЛ-1, таких как анакинра, для лечения пациентов с COVID-19 (сила рекомендаций — A (сильная), уровень научной обоснованности — III (экспертное мнение)) [8].

Согласно протоколам лечения пациентов с COVID-19 Brigham and Women’s Hospital [9], не рекомендуется рутинное применение блокаторов ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб, рилонацепт) вне клинических исследований. У пациентов с тяжёлым течением COVID-19 с подозрением на начинающийся цитокиновый шторм или цитокиновый шторм в активной фазе рекомендуется рассмотреть возможность использования блокаторов ИЛ-1 по согласованию с ревматологами и специалистами по лечению инфекционных заболеваний. При этом более предпочтительны блокаторы ИЛ-1 с коротким периодом полувыведения (анакинра).

Клинические исследования анакинры при COVID-19

По данным clinicaltrials.gov в настоящее время запланировано 11 клинических исследований анакинры у пациентов с COVID-19 — 8 исследований в стадии набора участников, в три — набор пока не проводится.

В запланированных исследованиях изучаются следующие режимы дозирования анакинры:

• 300 мг 1 раз в день в/в в течение 5 дней с последующим постепенным снижением доз при стадии воспаления 2b и 3 (гипоксическая пневмония, ОРДС без полиорганной недостаточности) или анакинра 300 мг 1 раз в день в/в в сочетании с руксолитинибом 5 мг 2 раза в день перорально (при ОРДС с полиорганной недостаточностью) [NCT04366232];
• 400 мг (2 инъекции по 100 мг каждые 12 ч) в/в с 1-го по 3-й день и по 200 мг/сут в последующие 7 дней [исследование ANACONDA, NCT04364009, n = 240];
• 100 мг подкожно 1 раз в день в течение 10 дней [исследование SAVE, NCT04357366];
• 100 мг в/в каждые 6 ч (400 мг/сут) в течение 15 дней [NCT04324021];
• 200 мг в/в 3 раза в день в течение 7 дней [исследование ESCAPE, NCT04339712];
• 100 мг подкожно каждые 6 ч в течение 5 дней [NCT04362111];
• 100 мг подкожно 1 раз в день в течение 28 дней [исследование COV-AID, NCT04330638];
• 200 мг в/в 2 раза в день — с 1-го по 3-й день, 100 мг в/в 2раза в день — в 4-й день и 100 мг в/в 1 раз в день — на 5-й день [исследование CORIMUNO-ANA, NCT04341584];
• 300 мг в/в болюсно, затем по 100 мг в/в каждые 6 ч [REMAP-CAP, NCT02735707];
• 200 мг каждые 12 ч подкожно в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 2 дней [исследование REP-COVID, NCT04374539].

Сообщается о клиническом случае успешного применения анакинры у пациента 50 лет с тяжёлым течением COVID-19. Препарат назначался в следующем режиме дозирования: 200 мг в/в, затем по 100 мг каждые 6 ч подкожно. При этом были отменены лопинавир/ритонавир и гидроксихлорохин и не назначались другие иммуносупрессивные препараты, включая глюкокортикоиды. Через 72 ч после начала применения анакинры отмечено значительное снижение маркеров воспаления, ферритина, повышение уровня лимфоцитов, снижение печёночных трансаминаз, Показатели дыхания улучшились к 13-му дню с последующим улучшением рентгенологической картины. Однако на 21-й день (через 4 дня после перевода пациента из отделения интенсивной терапии) у пациента отмечено появление лихорадки, повышение уровня C-реактивного белка без изменения уровня ферритина. В связи с подозрением на развитие катетер-ассоциированной инфекции кровотока анакинра отменена и назначена антибактериальная терапия. Пациент выписан на 29-й день с нормальным уровнем сатурации без дополнительной кислородотерапии [10].

Также сообщается о случае успешного совместного применения анакинры и ремдесивира у пациента 57 лет с прогрессирующим COVID-19 на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром в сочетании с гидроксихлорохином и эмпирической антибактериальной терапией азитромицином и цефтриаксоном. В связи с неэффективностью терапии, критическим ухудшением клинического состояния на 7-й день лечения и появлением признаков гипервоспалительной реакции было принято решение о назначении иммуносупрессивной терапии. В связи с недоступностью тоцилизумаба была назначена комплексная терапия анакинрой (100 мг подкожно каждые 6 ч в течение 7 дней), а лопинавир/ритонавир заменён на ремдесивир (200 мг в/в, затем по 100 мг каждые 24 ч в/в). На фоне данной терапии отмечена нормализация температуры тела, снижение маркеров воспаления и постепенное восстановление функции дыхания [11].

Безопасность применения анакинры

Безопасность применения анакинры у пациентов с COVID-19 не изучена. Основные побочные эффекты применения анакинры у пациентов с ревматоидным артритом — кожные реакции в месте введения и развитие тяжёлых инфекций [1][12]. Применение анакинры у пациентов с ревматоидным артритом ассоциировано с повышенным риском развития серьёзных инфекций: у 2 % пациентов, принимающих анакинру, по сравнению с <1 % у пациентов, принимавших плацебо. К другим побочным явлениям при применении анакинры относятся ухудшение течения ревматоидного артрита, головная боль, тошнота, диарея, синусит, артралгия, гриппоподобные симптомы и боль в животе.

Заключение

1. В связи с отсутствием результатов клинических исследований у пациентов с COVID-19 в настоящее время применение анакинры в качестве патогенетической терапии «цитокинового шторма», наблюдающегося при тяжёлом течении COVID-19, носит экспериментальный характер и не может быть рекомендовано для рутинного применения вне клинического исследования.
2. При невозможности применения других противовоспалительных препаратов, в том числе блокаторов ИЛ-6, включённых во временные методические рекомендации Минздрава по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции, врачебной комиссией может быть рассмотрен вопрос применения анакинры. Применение незарегистрированных лекарственных препаратов в России регламентировано соответствующими нормативными документами.

Материал подготовлен: 27.05.2020 г.