Возможно ли применение канакинумаба при терапии COVID-19?

Введение

Канакинумаб — иммунодепрессивное средство — антитела моноклональные к интерлейкину-1β (код АТХ: L04AC08), зарегистрированное на территории РФ под торговым наименованием Иларис [1]. Выпускается в лекарственной форме в виде раствора для подкожного введения в дозировке 150 мг/1 мл.

Канакинумаб — человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к интерлейкину-1β (ИЛ-1β). Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, нейтрализуя, таким образом, его биологическое действие, блокируя взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2. Таким образом, канакинумаб подходит для коррекции заболеваний и состояний, характеризующихся гиперпродукцией ИЛ-1β на местном или системном уровне [1].

Показания к медицинскому применению в соответствии с инструкцией по медицинскому применению [1]:

• аутовоспалительные синдромы периодической лихорадки;
• активная фаза болезни Стилла, в том числе болезни Стилла взрослых (БСВ) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА);
• острый подагрический артрит.

Известно, что у пациентов с тяжёлым течением коронавирусных инфекций SARS-CoV, MERS-CoV наблюдались более высокие концентрации провоспалительных цитокинов (интерферон-гамма, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12 и трансформирующий ростовой фактор бета) по сравнению с пациентами с лёгким течением коронавирусных инфекций [2][3]. Ряд авторов отмечают отсутствие корреляционной связи между уровнем IL-1β и тяжестью течения COVID-19 [4].

С учётом нейтрализации канакинумабом одного из провоспалительных цитокинов ИЛ-1β рассматривается потенциальная возможность его применения в качестве патогенетического лечения «цитокинового шторма», наблюдаемого у пациентов с тяжёлым течением COVID-19.

Канакинумаб в качестве патогенетической терапии в национальных и международных клинических руководствах, руководствах экспертных сообществ

Во «Временных методических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6 (28.04.2020)» в качестве упреждающей патогенетической терапии рассматриваются блокаторы ИЛ-6 тоцилизумаб и сарилумаб, при их отсутствии по жизненным показаниям может рассматриваться применение глюкокортикостероидов. При среднетяжёлых формах пневмоний в качестве дополнительной терапии может рассматриваться ингибитор янус-киназ барицитиниб [5]. Применение блокатора ИЛ-1β канакинумаба не рассматривается в актуальных на момент написания настоящей статьи временных рекомендациях Минздрава.

Канакинумаб не включён в руководство по лечению COVID-19 Национального института здоровья США [6].

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19, представленных Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтонского университета [7] канакинумаб также не представлен.

Согласно протоколам лечения пациентов с COVID-19 Brigham and Women’s Hospital [8], не рекомендуется рутинное применение блокаторов ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб, рилонацепт) вне клинических исследований. У пациентов с тяжёлым течением COVID-19 с подозрением на начинающийся цитокиновый шторм или цитокиновый шторм в активной фазе рекомендуется, по согласованию с ревматологами и специалистами по лечению инфекционных заболеваний, рассмотреть возможность использования блокаторов ИЛ-1. При этом более предпочтительны блокаторы ИЛ-1 с коротким периодом полувыведения (анакинра).

Клинические исследования канакинумаба при COVID-19

По данным clinicaltrials.gov в настоящее время запланировано 3 клинических исследования канакинумаба у пациентов с COVID-19 [9] — 2 исследования в стадии набора участников, в одно — набор пока не проводится.

Исследование «Canakinumab to Reduce Deterioration of Cardiac and Respiratory Function in SARS-CoV2 Associated Acute Myocardial Injury and Hyperinfl ammation» NCT04365153 [10] — проспективное одноцентровое ослеплённое рандомизированное исследование 2-й фазы, запланированное с целью проверки гипотезы эффективности раннего лечения канакинумабом для профилактики прогрессирующей сердечной и дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19, повреждением миокарда и синдромом избыточной воспалительной реакции. Планируется исследовать высокую и низкую дозу канакинумаба:

• канакинумаб 600 мг (8 мг/кг для пациентов массой ≤40 кг) на 250 мл 5 % декстрозы в/в в течение 2 ч однократно;
• канакинумаб 300 мг (4 мг/кг для пациентов массой ≤40 кг) на 250 мл 5 % декстрозы в/в в течение 2 ч однократно.

Исследование CAN-COVID NCT04362813 [11] — многоцентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности канакинумаба в дополнение к стандартной терапии у пациентов с пневмонией, обусловленной COVID-19, и синдромом высвобождения цитокинов. В исследование планируется включение 450 пациентов. Режим дозирования канакинумаба, согласно протоколу исследования: для пациентов 40—59 кг — 450 мг, 60—80 кг — 600 мг, более 80 кг — 750 мг. Канакинумаб разводится в 250 мл 5 % раствора декстрозы и вводится в/в капельно в течение 2 ч однократно.

В мультицентровое обсервационное исследование NCT04348448 [12] планируется включить 100 пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, которым назначался канакинумаб подкожно. Эффективность канакинумаба планируется оценить по доле пациентов, которым назначался канакинумаб, которые не потребовали интенсивной терапии во время госпитализации по причине COVID-19.

Безопасность применения канакинумаба

Следует отметить, что при применении канакинумаба повышается риск развития серьёзных инфекций. Следует проявлять осторожность при назначении канакинумаба пациентам с инфекциями, рецидивирующими инфекциями в анамнезе или сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к инфекциям. Не следует назначать канакинумаб пациентам во время активной инфекции, требующей медицинского вмешательства [13].

Наиболее часто при применении канакинумаба отмечаются инфекции дыхательных путей (в том числе пневмония), инфекции уха, инфекции мочевыводящих путей, головокружение, боль в верхней части живота, реакции в месте введения, артралгия, преходящее снижение клиренса креатинина, протеинурия, лейкопения [1].

Заключение

1. В настоящее время применение канакинумаба у пациентов с COVID-19 не имеет достаточного научного обоснования и не может быть рекомендовано для применения у пациентов с COVID-19 вне клинических исследований.
2. В запланированных сравнительных клинических исследованиях канакинумаба изучается эффективность и безопасность применения канакинумаба в лекарственной форме для внутривенного введения, которая не зарегистрирована на территории РФ.

Материал подготовлен: 22.05.2020 г.