Возможно ли применение ингаляций раствора гиалуронидазы в лечении острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с COVID-19?

Введение

Гиалуронидаза (МНН), код АТХ B06AA03, зарегистрирована в Государственном реестре лекарственных средств РФ ЛСР-007075/08, также зарегистрирована в США, Великобритании и странах ЕС [1][2][3].

Представляет собой ферментный препарат, полученный генно-инженерным способом, либо выделенный из тканей крупного рогатого скота. Расщепляет основной компонент межуточного вещества соединительной ткани — гиалуроновую кислоту (мукополисахарид, в состав которого входят ацетилглюкозамин и глюкуроновая кислота), уменьшает её вязкость, повышает тканевую и сосудистую проницаемость, облегчает движение жидкостей в межтканевых пространствах. Описываются также такие эффекты, как уменьшение отёчности ткани, размягчение рубцов, увеличение объёма движений в суставах, уменьшение контрактур.

В РФ применяется для лечения рубцов различного генеза, контрактур суставов, гематом мягких тканей поверхностной локализации, гемофтальма и ретинопатии, также используется ингаляционно в лечении туберкулёза лёгких [1]. В США, Великобритании, ЕС используется в основном как вспомогательный компонент биологических лекарственных препаратов для подкожного введения, где способствует местному распространению действующего вещества в тканях, а также при лечении гематом [2][3]. Известно использование гиалуронидазы off -lable для экстренного лечения ятрогенной эмболии сосудов сетчатки при введении косметических препаратов гиалуроновой кислоты (филлеров) [4].

В инструкции по медицинскому применению [1] указаны следующие общие противопоказания: гиперчувствительность; острые инфекционно-воспалительные заболевания; недавние кровоизлияния; острые интеркуррентные заболевания; детский возраст до 18 лет. Для ингаляционного введения: туберкулёз лёгких с выраженной дыхательной недостаточностью; лёгочное кровотечение, кровохарканье;
сопутствующий приём эстрогенов и др. С осторожностью следует применять при беременности и в период лактации. Побочные действия: аллергические реакции и местно-раздражающее действие. В российских и зарубежных инструкциях по применению указано, что гиалуронидазу не следует применять в зоне текущего инфекционного процесса [1][2][3].

Возможность применения у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом при COVID-19

Вероятной базой для гипотезы о возможном терапевтическом эффекте гиалуронидазы в лечении острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) при COVID-19 послужила публикация Shi Y и соавт. [9], в которой на основании ранее опубликованных материалов постулировалась ведущая роль альвеолярной гиперпродукции гиалуроновой кислоты в патогенезе ОРДС и дыхательной недостаточности. В частности, Xu Z и соавт. [10] показали наличие значительных количеств гелеобразного прозрачного вещества в альвеолах по материалам аутопсий пациентов, погибших от COVID-19. Hallgren R и соавт. [11] ранее отмечал аккумуляцию гиалуроновой кислоты при ОРДС у взрослых. Bell TJ и соавт. [12] в эксперименте на клетках эндотелия, альвеолярного эпителия и фибробластах продемонстрировал индукцию провоспалительными цитокинами фермента, синтезирующего гиалуроновую кислоту. Таким образом, Shi Y и соавт. [9] представилось целесообразным использование ингаляционного введения гиалуронидазы для расщепления избыточных количеств гиалуроновой кислоты и улучшения дыхательной функции лёгких.

Анализ клинических исследований, клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

Поиск в системе PubMed выявил лишь две публикации о гиалуронидазе в контексте заболеваний лёгких, где Juul SE и соавт. указывали на защитные эффекты гиалуроновой кислоты при бактериальной пневмонии [5], а Uchakina ON и соавт. отмечали повышение продукции цитокинов в ответ на воздействие гиалуроновой кислоты в животной модели ОРДС. Иных актуальных публикаций на эту тему в рецензируемых журналах нам найти не удалось. При поиске в российских и зарубежных клинических рекомендациях по лечению ОРДС, а также в российских рекомендациях по лечению COVID-19, указаний на возможное использование гиалуронидазы не обнаружено [13][16].

В российском реестре разрешений на проведение клинических исследований (КИ) и регистре клинических испытаний США информации по КИ с использованием гиалуронидазы в лечении ОРДС или COVID-19 не выявлено [7][8].

Заключение

1. Не обнаружено убедительных данных о клинической эффективности и/или безопасности гиалуронидазы у пациентов с ОРДС при COVID-19.
2. Использование гиалуронидазы в лечении пациентов с ОРДС при COVID-19 не предусмотрено действующими инструкциями по медицинскому применению, а её применение в условиях активного инфекционно-воспалительного процесса в лёгких представляется противоречащим инструкции.
3. Применение гиалуронидазы в лечении COVID-19 возможно исключительно в рамках клинических исследований в соответствии с действующими нормативными документами и этическими нормами.

Материал подготовлен: 14.05.2020 г.