Место метилпреднизолона в лечении острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с COVID-19: целесообразность применения, оптимальные схемы дозирования, сочетание с введением тоцилизумаба

Введение

Метилпреднизолон (АТХ код: H.02.A.B.04) — синтетический глюкокортикостероид (ГКС), противовоспалительный эффект которого связан с угнетением высвобождения эозинофилами и тучными клетками медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран. Препарат действует на все этапы воспалительного процесса: ингибирует синтез простагландинов на уровне арахидоновой кислоты (липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет либерацию арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др.), синтез «провоспалительных цитокинов» (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли альфа и др.); повышает устойчивость клеточной мембраны к действию различных повреждающих факторов. Иммунодепрессивный эффект обусловлен вызываемой инволюцией лимфоидной ткани, угнетением пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов), подавлением миграции В-клеток и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, 2; гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов и снижением образования антител. Доступен в Российской Федерации в нескольких лекарственных формах, в том числе в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения [1].

С учётом влияния метилпреднизолона на синтез провоспалительных цитокинов и иммунный ответ, обсуждается возможная эффективность препарата при «цитокиновом шторме», наблюдающемся при тяжёлом течении COVID-19

Цитокиновый шторм — каскадное неконтролируемое увеличение уровня цитокинов в крови, которое может привести к избыточному иммунному ответу с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и повреждением других органов и тканей [2][3]. Экспериментальные данные на животных моделях подтверждают целесообразность изучения в клинических исследованиях на людях возможной эффективности системных ГКС при ОРДС с целью предотвращения острого повреждения лёгких и улучшения выживаемости [4].

Возможность применения у пациентов ОРДС при COVID-19

Результаты применения системных ГКС при ранее наблюдавшихся вспышках коронавирусных инфекций, а также при вирусе гриппа — противоречивы. У пациентов с ближневосточным респираторным синдромом (MERS) и тяжёлым острым респираторным синдромом (SARS) применение системных ГКС ассоциировалось с задержкой клиренса вируса [5][6]. Кроме того, при тяжёлой пневмонии, вызванной вирусом гриппа, терапия кортикостероидами может повышать риск развития вторичной бактериальной инфекции и риск смертности [7]. В тоже время, предполагается, что выраженное противовоспалительное действие ГКС может играть потенциально важную терапевтическую роль в подавлении цитокин-зависимого поражения лёгких при ОРДС [8]. Так, в протоколах лечения COVID-19 ряда стран рекомендуется использовать низкие дозы системных ГКС коротким курсом (5—7 дней) у пациентов с прогрессирующим ухудшением оксигенации или повышением уровня маркеров воспаления [9][10] — для ускорения разрешения симптомов и снижения смертности пациентов с ОРДС.

Кортикостероиды применялись для предотвращения развития ОРДС у пациентов с пневмонией COVID-19 в четырёх ретроспективных когортных исследованиях в Китае [11][12][13][14]. Результаты исследований противоречивы и в части из них показано, что применение метилпреднизолона может быть связано с разрешением симптомов и снижением смертности пациентов с COVID-19 и ОРДС. Результаты указанных исследований следует интерпретировать с осторожностью, принимая во внимание ограничения дизайна неконтролируемых исследований, размер выборки, отсутствие подробной информации о дозе и времени приёма метилпреднизолона, неустановленные сроки заболевания и большую вариабельность в лечении [11][12][13][14].

В связи с противоречивыми результатами и ограничениями указанных исследований, Американское общество инфекционных болезней сочло невозможным разумное объединение результатов перечисленных клинических исследований и оценку возможного эффекта ГКС при ОРДС у пациентов с COVID-19.

Таким образом, данные об использовании ГКС у пациентов с COVID-19 ограничены. Рекомендации по применению ГКС у пациентов с ранними признаками «цитокинового шторма» должны рассматриваться на врачебной комиссии отдельно в каждом конкретном случае с учётом возможных известных неблагоприятных побочных эффектов ГКС [15].

Анализ клинических исследований, клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

1. На 11 мая 2020 года, на ресурсе https://dinicaltrials.gov зарегистрировано 19 исследований по изучению метилпреднизолона у больных с COVID-19, в том числе у пациентов с ОРДС при COVID-19. Результаты 3 исследований по изучению эффективности и безопасности метилпреднизолона у больных с COVID-19, в которых завершён набор пациентов, на момент формирования ответа не опубликованы. Режимы дозирования метилпреднизолона в РКИ, зарегистрированных на ресурсе https://clinicaltrials.gov, показаны в табл. 1.
2. Согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6 (28.04.2020), при ОРДС у больных с COVID-19 допустимо назначение ГКС (метилпреднизолон 0,5 мг/кг 2 раза в сутки, дексаметазон 12 мг 1 раз в сутки ИЛИ 4 мг * 3 раза в сутки в/в) по жизненным показаниям при отсутствии блокаторов IL-6 (тоцилизумаб, сарилумаб).
3. Позиция дручих профессиональных сообществ и экспертных объединений:

• Национальный институт здоровья США: не рекомендуется рутинное применение системных ГКС у пациентов на механической вентиляции без ОРДС. У пациентов на механической вентиляции с ОРДС недостаточно данных для позиции «за» или «против» применение системных ГКС. У взрослых пациентов с COVID-19 и рефрактерным шоком рекомендуется применение низких доз системных ГКС [16].
• Центр по контролю и профилактике заболеваний США: следует избегать назначение ГКС у пациентов с тяжёлым течением COVID-19, если они не были назначены по другим причинам, таким как лечение обострения хронической обструктивной болезни лёгких или септический шок [17].
• Американское общество по инфекционным болезням: применение системных ГКС у пациентов с ОРДС при COVID-19 рекомендовано исключительно в рамках клинических исследований [8].
• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ): не рекомендуется рутинное применение системных ГКС для лечения вирусной пневмонии при COVID-19 вне клинических исследований [19].
• Итальянское общество по инфекционным и тропическим болезням: пациенту с тяжёлой пневмонией при COVID-19 в течение 24 ч после постановки диагноза ОРДС рекомендовано: дексаметазон 20 мг/день в течение 5 дней, затем 10 мг/день в течение 5 дней и/или тоцилизумаб в соответствующей дозе [20].
• Алгоритмы лечения пациентов с COVID-19 Michigan Critical Care Collaborative Network: у пациентов с ОРДС следует рассмотреть назначение метилпреднизолона [21].
• Консенсус экспертов Китайского торакального общества по использованию ГКС при COVID-19 пневмонии: 1) кортикостероиды следует применять с осторожностью у тяжелобольных пациентов с 2019-nCoV пневмонией; 2) дозировка должна быть от низкой до умеренной (≤1—5—0 мг/кг в день метилпреднизолона или его эквивалента); 3) длительность должна быть короткой (≤7 дней) [22].
• Алгоритмы лечения пациентов с COVID-19 Yale New Haven Health System: при прогрессировании заболевания через 48 ч после назначения тоцилизумаба (8 мг/кг в/в * 1 доза, макс. 800 мг) в виде ухудшения дыхательного/клинического статуса или нарастания маркеров воспаления следует рассмотреть назначение метилпреднизолона 40 мг каждые 8 ч в течение 72 ч. Повторная оценка через 3 дня для решения вопроса о продлении курса метилпреднизолона до 5—7 дней [23].
• Международный консенсус экспертов, опубликованный в журнале Канадской медицинской ассоциации: у пациентов с тяжёлой COVID-19 и ОРДС поддерживается использование метилпреднизолона 40 мг внутривенно в течение 10 дней [24].

Таблица 1

Режимы дозирования метилпреднизолона в рандомизированных контролируемых исследование

Анализ других значимых публикаций

Результаты недавнего метаанализа 10 когортных исследований и 1 РКИ на 5249 пациентах показали, что применение ГКС у пациентов с атипичной пневмонией SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV инфекциями задерживало клиренс вируса и не приводило к убедительному улучшению выживаемости, сокращению продолжительности госпитализации или частоты госпитализации в отделение интенсивной терапии и/или применения механической вентиляции [25].

Заключение

1. Не обнаружено убедительных данных касательно клинической эффективности метилпреднизолона у пациентов с ОРДС при COVID-19, а также данных в пользу сочетанного применения метилпреднизолона и тоцилизумаба.
2. При ОРДС у больных с COVID-19 допустимо назначение ГКС по жизненным показаниям при отсутствии блокаторов IL-6 (тоцилизумаб, сарилумаб). Возможные условия применения: назначение метилпреднизолона (дозировки значительно варьируют — см. выше) в течение 3 дней (с возможностью продления курса до 5—7 дней) следует рассмотреть по решению врачебной комиссии при прогрессировании заболевания и отрицательной динамике в виде ухудшения дыхательного/клинического статуса или нарастания маркеров воспаления через 48 ч после назначения тоцилизумаба.
3. Применение метилпреднизолона у пациентов с ОРДС может быть ассоциировано с повышенным риском развития вторичной бактериальной инфекции и увеличением смертности, а также развитием других известных неблагоприятных побочных эффектов терапии ГКС.

Материал подготовлен: 11.05.2020 г.